Lidocaïne 2,5 % (25 mg/g) + prilocaïne 2,5 % (25 mg/g) gel périodontal

La prilocaïne base et la lidocaïne base sont toutes deux des amino-amides relativement hydrophiles.

Absorption

La lidocaïne et la prilocaïne sont absorbées dans la même proportion par les muqueuses buccales. Après administration de la dose maximale recommandée (8,5 g), la biodisponibilité systémique est estimée être de 20 à 40 % (intervalle de confiance de 95 %) pour les deux substances. En cas d'ingestion, la biodisponibilité est faible, car la lidocaïne et la prilocaïne sont en grande partie éliminées par effet de premier passage hépatique. Pour les deux substances, le tmax moyen est de 30 minutes après application d'une dose unique de produit et de 200 minutes après une dose cumulée de 8,5 g d'Oraqix administré en doses répétées sur 3 heures.

Distribution

La lidocaïne et la prilocaïne présentent un degré de liaison aux protéines plasmatiques moyennes et se lient principalement à l'α1-acide glycoprotéine, avec un taux de liaison de 70 et 40 % respectivement. La concentration plasmatique de la lidocaïne est plus élevée que celle de la prilocaïne, avec un Cmax moyen de 0,17 et 0,08 mg/l respectivement après application d'une dose unique de 0,9 à 3,5 g et de 0,28 et 0,11 mg/l après une dose cumulée de 8,5 g d'Oraqix administré en applications répétées sur 3 heures.

Biotransformation

La lidocaïne est métabolisée essentiellement par le foie; son taux d'extraction hépatique est élevé (0,65). La clairance de la prilocaïne est supérieure au flux sanguin hépatique normal, ce qui suggère un métabolisme extra-hépatique important.

La lidocaïne est métabolisée principalement par N-désalkylation en monoethylglycinexilide (MEGX) et glycinexylidide (GX), dont le principal médiateur est le CYP3A4. Ces substances sont hydrolysées en 2,6-xylidine, qui est convertie en 4-hydroxy-2,6-xylidine, principal métabolite urinaire chez l'homme. Le MEGX a un effet antiarythmisant et convulsivant semblable à celui de la lidocaïne et le GX a un faible effet antiarythmisant mais n'a pas d'effet convulsivant.

La prilocaïne est scindée au niveau de la liaison amide en o-toluidine, qui est ensuite convertie en 4- et en 6-hydroxytoluidine. La formation de méthémoglobine pendant le traitement sous prilocaïne est liée à la concentration plasmatique d'o-toluidine et de ses métabolites. Cependant, même après la dose maximale recommandée de 8,5 g d'Oraqix, les concentrations maximales de méthémoglobine dans le plasma sont restées dans la fourchette normale (< 2 % de méthémoglobine).

Elimination

Le taux de clairance plasmatique moyen de la lidocaïne et de la prilocaïne est respectivement de 0,95 l/min et de 2,37 l/min. Après administration par intraveineuse, la demi-vie terminale des deux substances est de 1,6 h. Après application d'Oraqix, la demi-vie terminale moyenne de la lidocaïne est de 3,6 h et de 2,8 h pour la prilocaïne, ce qui indique que l'élimination est dépendante de l'absorption.

Linéarité

Pour la lidocaïne et la prilocaïne, l'augmentation du Cmax est proportionnelle à la dose; à la dose maximale recommandée, l'augmentation n'est plus proportionnelle à la dose mais reste en deçà.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Pédiatrie

Les propriétés pharmacocinétiques d'Oraqix n'ont pas été étudiées chez l'enfant.

Gériatrie

Il n'existe aucune donnée sur les niveaux plasmatiques de la lidocaïne et de la prilocaïne chez ce type de patient après application d'Oraqix. Cependant, les informations existant sur la crème EMLA (mélange eutectique de lidocaïne et de prilocaïne) utilisée sur une peau intacte indiquent que les niveaux plasmatiques chez les patients gériatriques ne sont pas supérieurs à ceux constatés chez les autres patients.

Populations particulières

On sait que la lidocaïne, la prilocaïne et leurs métabolites sont excrétés par voie rénale et que les métabolites peuvent s'accumuler chez les patients dont la fonction rénale est déficiente. Compte tenu du métabolisme hépatique important, la pharmacocinétique de la lidocaïne et celle de la prilocaïne dépendent de la fonction hépatique. La demi-vie de la lidocaïne peut être multipliée par deux, voire plus, chez des patients présentant une atteinte de la fonction hépatique.

Toxicologie de la reproduction

Lidocaïne

Il n'a été observé aucun effet tératogène lors des études portant sur le développement embryo-fœtal au cours desquelles des rats ou des lapins ont été traités pendant la période de l'organogenèse. Une embryotoxicité a été signalée chez le lapin, aux doses materno-toxiques. Chez le rat, il a été observé une diminution de la survie des ratons pour les mères traitées en fin de grossesse et pendant l'allaitement, à une dose materno-toxique affectant la durée de la gestation.

Prilocaïne

Les études sur la fertilité et le développement embryofœtal sont insuffisantes. Dans une étude péri/post-natale chez le rat, aucun effet sur la survie ou le développement des petits n'a été observé.

Lidocaïne et prilocaïne

Il n'a été observé aucun effet sur le développement embryo-fœtal lors d'une étude au cours de laquelle la lidocaïne et la prilocaïne étaient associées pendant la période de l'organogenèse.

Aucune donnée relative à une exposition systémique chez le rat et le lapin n'étant disponible dans ces études, il n'est pas possible d'effectuer une comparaison avec l'exposition chez l'homme.

Génotoxicité et carcinogénicité

Lidocaïne

Les tests de génotoxicité effectués avec la lidocaïne sont négatifs. Cependant, des tests de génotoxicité avec la 2,6-xylidine, montrent un potentiel génotoxique in vitro de ce métabolite de la lidocaïne. Dans une étude de carcinogenèse menée chez le rat avec une exposition in utero et post-natale au long cours à la 2,6-xylidine, des tumeurs de la cavité nasale, sous-cutanées et du foie ont été observées.

Prilocaïne

Les tests de génotoxicité effectués avec la prilocaïne sont négatifs. Cependant, des tests de génotoxicité avec la o-toluidine montrent un potentiel génotoxique in vitro de ce métabolite de la prilocaïne. Des études au long cours de carcinogenèse menées chez la souris et le rat, ainsi qu'une étude limitée chez le hamster ont montré des tumeurs induites de plusieurs organes.

De fortes doses de 2,6-xylidine ou de o-toluidine ont été requises pour l'induction de tumeurs dans les études chez l'animal. La signification clinique de la tumorigénicité de ces métabolites de la lidocaïne et de la prilocaïne suite à une utilisation intermittente d'anesthésiques locaux n'est pas connue. Une utilisation fréquente de fortes doses de lidocaïne et/ou de prilocaïne n'est pas recommandée.

Il n'existe aucune autre donnée de tolérance préclinique pertinente pour l'évaluation de la tolérance outre celles déjà prises en compte dans le résumé des caractéristiques du produit.