Libtayo 350 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de PD-1/PD-L1 (protéine de mort cellulaire programmée 1/ligand de mort 1). Code ATC : L01FF06
Mécanisme d'action
Le cémiplimab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type G4 (IgG4) qui se lie au récepteur de mort cellulaire programmé-1 (PD-1) et bloque son interaction avec ses ligands PD-L1 et PD-L2. L'engagement de PD-1 avec ses ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés par des cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par des cellules tumorales et/ou d'autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne une inhibition de la fonction des lymphocytes T, telle que la prolifération, la sécrétion de cytokines et l'activité cytotoxique. Le cémiplimab potentialise les réponses des lymphocytes T, y compris les réponses anti-tumorales, en bloquant la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2.
Efficacité et sécurité cliniques

CEC

L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab chez des patients atteints d'un CECm

(ganglionnaire ou à distance) ou d'un CECla qui n'étaient pas candidats à une chirurgie ou à une

radiothérapie curative ont été étudiées dans le cadre d'un essai clinique, l'essai R2810-ONC-1540

(étude 1540). L'étude 1540 était une étude de phase II, en ouvert, multicentrique, qui a inclus

193 patients atteints d'un CEC métastatique ou localement avancé dans les groupes 1 à 3 avec un suivi

médian combiné de 15,7 mois au total. La durée médiane de suivi était de 18,5 mois pour le groupe

CEC métastatique à 3 mg/kg toutes les deux semaines (Q2S) (Groupe 1), de 15,5 mois pour le groupe

CEC localement avancé à 3 mg/kg Q2S (Groupe 2), de 17,3 mois pour le groupe CEC métastatique à

350 mg Q3S (Groupe 3). Dans une cohorte supplémentaire de 165 patients atteints d'un CEC avancé

(CECm et CECla) recevant une dose de 350 mg Q3S, la durée médiane de suivi était de 8,7 mois

(Groupe 6).

Les patients présentant l'un des symptômes suivants ont été exclus : une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique par des immunosuppresseurs au cours des 5 dernières années ; antécédents de greffe d'organe solide ; antécédents de pneumopathie inflammatoire au cours des 5 dernières années ; traitement antérieur par un anti-PD-1/PD-L1 ou un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire ; infection active nécessitant un traitement incluant une infection par le VIH, ou une infection active par le virus de l'hépatite B ou l'hépatite C ; une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ; des métastases cérébrales ; ou ayant un indice de performance (IP) ECOG ≥ 2.
Dans le cadre de l'étude 1540, les patients ont reçu du cémiplimab par voie intraveineuse (IV) jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou l'achèvement du traitement prévu [3 mg/kg Q2S pendant 96 semaines (Groupes 1 et 2) ou 350 mg Q3S pendant 54 semaines (Groupe 3)]. Si les patients présentant une maladie localement avancée montraient une réponse suffisante au traitement, une chirurgie curative était autorisée. Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 ou 9 semaines (pour les patients recevant 3 mg/kg Q2S ou 350 mg Q3S, respectivement). Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de l'étude 1540 était le taux de réponse objective (TRO) confirmé, tel qu'évalué par un examen centralisé indépendant (independent central review, ICR). Pour les patients atteints d'un CECm sans lésions cibles visibles de l'extérieur, le TRO était déterminé en fonction des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1). Pour les patients présentant des lésions cibles visibles de l'extérieur (CECla et CECm), le TRO était déterminé en fonction d'un critère composite qui intégrait les évaluations des données radiologiques par un ICR (RECIST 1.1) et une photographie numérique médicale (critères de l'OMS). Le critère clé d'évaluation secondaire était la durée de la réponse (DR) évaluée par ICR. Les autres critères d'évaluation secondaires incluaient le TRO et la DR par l'évaluation de l'investigateur (investigator assessment, IA), la survie sans progression (SSP) évaluée par ICR et par IA, la survie globale (SG), le taux de réponse complète (RC) évalué par ICR et l'évolution des scores concernant les résultats rapportés par le patient dans le questionnaire de base sur la qualité de vie (Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer,
EORTC).
Dans l'analyse d'efficacité de 193 patients atteints de CEC avancé ayant participé à l'étude 1540 dans les groupes 1 à 3, 115 étaient atteints d'un CEC métastatique et 78 d'un CEC localement avancé. L'âge médian était de 72 ans (intervalle : de 38 à 96) : soixante-dix-huit (40,4 %) patients étaient âgés de 75 ans ou plus, 66 patients (34,2 %) de 65 ans à 75 ans et 49 patients (25,4 %) de moins de 65 ans. Au total, 161 (83,4 %) patients étaient des hommes et 187 (96,9 %) patients étaient blancs ; l'IP ECOG était de 0 (44,6 %) et 1 (55,4 %). Trente-trois et 7/10 pour cent (33,7 %) des patients avaient reçu au moins un traitement systémique anticancéreux antérieur, 81,3 % des patients avaient déjà fait l'objet d'une intervention chirurgicale liée au cancer et 67,9 % des patients avaient déjà reçu une radiothérapie. Parmi les patients atteints d'un CEC métastatique, 76,5 % présentaient des métastases à distance et 22,6 % des métastases ganglionnaires.
Les résultats d'efficacité basés sur l'analyse finale des groupes 1 à 3 de l'étude 1540 sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité – étude 1540 – CEC métastatique par groupe posologique, CEC localement avancé

Critères d'évaluation de l'efficacité	CEC métastatique cémiplimab: 3 mg/kg toutes les 2 semaines (Groupe 1) (N = 59) ICR	CEC localement avancé cémiplimab: 3 mg/kg toutes les 2 semaines (Groupe 2) (N = 78) ICR	CEC métastatique cémiplimab: 350 mg toutes les3 semaines (Groupe 3) (N = 56) ICR
Taux de réponse objective (TRO) confirméa
TRO	50,8 %	44,9 %	46,4 %
IC à 95 % pour le TRO	(37,5 ; 64,1)	(33,6 ; 56,6)	(33,0 ; 60,3)
Réponse complète (RC)b	20,3 %	12,8 %	19,6 %
Réponse partielle (RP)	30,5 %	32,1 %	26,8 %
Maladie stable (MS)	15,3 %	34,6 %	14,3 %
Progression (MP)	16,9 %	12,8 %	25,0 %
Durée de réponse (DR)
Médianec (mois) IC à 95 %	NR (20,7 ; NE)	41,9 (20,5 ; 54,6)	41,3 (40,8 ; 46,3)
Extrêmes (mois)	2,8 – 38,9	1,9 – 54,6	4,2 – 46,3
Patients avec une DR ≥ 6 mois, %	93,3 %	88,6 %	96,2%
Délai de réponse (DDR)
Médian (mois) Extrêmes (min:max)	1,9 (1,7 : 21,8)	2,1 (1,8 : 8,8)	2,1 (2,0 : 22,8)
Survie sans progression (SSP)a, c
6 mois (IC à 95 %)	66,4 % (52,5 ; 77,1)	72,4 % (60,1 ; 81,5)	60,7 % (46,7 ; 72,1)
12 mois (IC à 95 %)	53,8 % (40,0 ; 65,8)	60,8 % (47,8 ; 71,5)	53,4 % (39,5 ; 65,4)
Survie globale (SG)a, c
12 mois (IC à 95 %)	81,3 % (68,7 ; 89,2)	91,8 % (82,6 ; 96,2)	72,5 % (58,6 ; 82,5)

IC : intervalle de confiance ; ICR : examen centralisé indépendant (Independent Central Review) ; NA : Non atteint ; NE : Non évaluable.
^a. Dans les groupes 1, 2 et 3, la durée médiane de suivi était respectivement de 18,5, 15,5 et 17,3
mois.
^b. Ne comprend que les patients présentant une guérison complète d'une atteinte cutanée antérieure ; les patients atteints de CECla de l'étude 1540 ont dû subir une biopsie pour confirmer leur RC.
^c. Basé sur les estimations de Kaplan Meier.
Efficacité et statut PD-L1 :
L'activité clinique a été observée quel que soit le statut d'expression de la tumeur PD-L1.
CBC
L'efficacité et la sécurité du cémiplimab chez les patients atteints de CBCla ou de CBCm ayant progressé sous traitement par IHH, qui étaient intolérants à un traitement antérieur par IHH ou qui présentaient au mieux une maladie stable après 9 mois de traitement par IHH (à l'exclusion des pauses thérapeutiques) ont été évaluées dans l'étude 1620, une étude en ouvert, multicentrique, non randomisée. L'étude excluait les patients dans les cas suivants : maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique par immunosuppresseurs dans les 5 ans qui précédaient ; antécédents de greffe d'organe solide ; traitement antérieur par anti-PD-1/PD-L1 ou par un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire ; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ; ou indice fonctionnel (PS) ECOG ≥ 2.
Les patients ont reçu 350 mg de cémiplimab par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines pendant 5 cycles de 9 semaines, suivis par 4 cycles de 12 semaines jusqu'à 93 semaines de traitement. Le traitement s'est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au terme du traitement prévu. Des évaluations des tumeurs étaient réalisées toutes les 9 semaines pendant les cycles 1 à 5, puis toutes les 12 semaines pendant les cycles 6 à 9. Les critères majeurs d'évaluation d'efficacité étaient le TRO et la DR, évalués par ICR. Les critères d'évaluation secondaires d'efficacité incluaient le TRO et la DR évalués par IA, la SSP, la SG, la RC évalués par ICR, et le délai de réponse. Pour les patients atteints de CBCm sans lésions cibles visibles de l'extérieur, le TRO était déterminé en fonction des critères RECIST 1.1. Pour les patients présentant des lésions cibles visibles de l'extérieur (CBCla et CBCm), le TRO était déterminé en fonction d'un critère d'évaluation composite qui intégrait évaluations des données radiologiques par un ICR (RECIST 1.1) et une photographie numérique médicale (critères de l'OMS).
Un total de 138 patients atteints de CBC avancé a été inclus dans l'analyse d'efficacité de l'étude 1620, 84 patients atteints de CBCla et 54 patients atteints de CBCm.
Dans le groupe CBCla, l'âge médian était de 70,0 ans (intervalle : de 42 à 89 ans) : 31 (37 %) patients étaient âgés de moins de 65 ans et 53 (63 %) de 65 ans et plus. Au total, 56 (67 %) patients étaient des hommes et 57 (68 %) étaient blancs ; l'indice fonctionnel ECOG était de 0 (61 %) et 1 (39 %) ; quatre-vingt-trois pour cent (83 %) des patients avaient subi au moins 1 intervention chirurgicale antérieure liée au cancer et 35 % des patients avaient subi plus de 3 interventions chirurgicales antérieures liées au cancer (médiane : 3,0 interventions, de 1 à 43) ; 50 % des patients avaient reçu au moins 1 radiothérapie (RT) anticancéreuse antérieure (médiane : 1,0 RT, de 1 à 6).
Dans le groupe CBCm, l'âge médian était de 63,5 ans (intervalle : de 38 à 90 ans) : 27 (50 %) patients étaient âgés de moins de 65 ans et 27 (50 %) de 65 ans et plus. Au total, 38 (70 %) patients étaient des hommes et 47 (87 %) étaient blancs ; l'indice fonctionnel ECOG était de 0 (67 %) et 1 (33 %) ; quatre-vingts-cinq pour cent (85 %) des patients avaient subi au moins 1 intervention chirurgicale antérieure liée au cancer et 28 % des patients avaient subi plus de 3 interventions chirurgicales antérieures liées au cancer (médiane : 2,0 interventions, de 1 à 8) ; 59 % des patients avaient reçu au moins 1 radiothérapie (RT) anticancéreuse antérieure (médiane : 1,0 RT, de 1 à 4).
L'ensemble des 138 patients avaient précédemment été traités par IHH et 12 % (16/138) à la fois par vismodégib et sonidégib (comme lignes de traitement distinctes). Sur les 84 patients atteints de CBCla, 71 % (60/84) ont arrêté le traitement par IHH en raison d'une progression de la maladie, 38 % (32/84) en raison d'une intolérance et 2 % (2/84) uniquement en raison d'une absence de
réponse. Sur les 54 patients atteints de CBCm, 76 % (41/54) ont arrêté le traitement par IHH en raison d'une progression de la maladie, 33 % (18/54) en raison d'une intolérance et 6 % (3/54) uniquement en raison d'une absence de réponse. Les investigateurs pouvaient sélectionner plus d'une raison d'arrêt du traitement antérieur par IHH pour un même patient.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité pour l'étude 1620 pour le carcinome basocellulaire localement avancé et métastatique

Critères d'évaluation d'efficacité	CBCla cémiplimab 350 mg toutes les 3 semaines	CBCm cémiplimab 350 mg toutes les 3 semaines
	N = 84	N = 54
	ICR	ICR
Meilleure réponse globale (MRG)a, b, c
Taux de réponse objective (TRO : RC + RP) (IC à 95 %)	27 (32,1 %) (22,4 ; 43,2)	13 (24,1 %) (13,5 ; 37,6)
Taux de réponse complète (RC)d (IC à 95 %)	6 (7,1 %) (2,7 ; 14,9)	1 (1,9 %) (0,0 ; 9,9)
Taux de réponse partielle (PR)	21 (25,0 %)	12 (22,2 %)
Taux de progression de la maladie (MP)	9 (10,7 %)	16 (29,6 %)
Durée de réponse (DR)	N = 27 répondeurs	N = 13 répondeurs
Médianee (mois) (IC à 95 %)	NA (15,5, NE)	16,7 (9,8, NE)
Extrêmes (observés) (mois)	2,1 – 36,8+	4,8 – 25,8+
Patients avec une DR ≥ 6 mois, %e (IC à 95 %)	88,5 % (68,4 ; 96,1)	100,0 % (NE ; NE)
Délai de réponse (DDR)	N = 27 répondeurs	N = 13 répondeurs
Médiane (mois) (Intervalle)	4,3 (2,1 – 21,4)	4,0 (2,0 – 10,5)

IC : intervalle de confiance ; + : indique un événement toujours en cours lors de la dernière évaluation ; ICR : revue centralisée indépendante (Independent Central Review) ; NA : non atteint ; NE : non évaluable
a. Durée médiane du suivi : CBCla : 15,9 mois, CBCm : 8,4 mois.
b. Inclut 2 patients atteints de CBCla qui ont répondu aux critères d'inclusion sur la seule base de « Pas mieux qu'une maladie stable (MS) après 9 mois d'un traitement par IHH ». Les résultats de la MRG par ICR étaient MS pour 1 patient et NE pour 1 patient.
c. Inclut 3 patients atteints de CBCm qui ont répondu aux critères d'inclusion sur la seule base de « Pas mieux qu'une maladie stable (MS) après 9 mois d'un traitement par IHH ». Les résultats de la MRG par ICR étaient RP pour 1 patient et MS pour 2 patients.
d. Les patients atteints de CBC localement avancé de l'étude 1620 devaient subir une biopsie pour confirmer une réponse complète.
e. D'après les estimations de Kaplan Meier.
Efficacité et statut PD-L1
L'activité clinique était observée indépendamment du statut d'expression PD-L1 des tumeurs
CBNPC
Traitement de première intention du CBNPC par le cémiplimab en monothérapie
L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab par rapport à une double chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients atteints de CBNPC localement avancé qui n'étaient pas candidats à une radiochimiothérapie, ou de CBNPC métastatique avec une expression de PD-L1 des tumeurs ≥ 50 % au moyen du test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ont été évaluées dans l'étude 1624, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert.
Au total, 710 patients ont été inclus.
L'étude a exclu les patients présentant des altérations tumorales du gène EGFR, ALK ou ROS1, un indice de performance ECOG (PS) ≥ 2, des affections qui nécessitaient une immunosuppression systémique, une infection non contrôlée par le virus de l'hépatite B (VHB), de l'hépatite C (VHC) ou de l'immunodéficience humaine (VIH), des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, qui n'avaient jamais fumé ou qui avaient présenté une maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement. Le traitement de métastases cérébrales était autorisé et les patients pouvaient être inclus dans l'étude s'ils avaient été correctement traités et qu'ils étaient revenus à la situation neurologique initiale au moins 2 semaines avant la randomisation. La confirmation radiologique de la stabilité ou de la réponse n'était pas nécessaire.
La randomisation était stratifiée par histologie (non épidermoïde ou épidermoïde) et région géographique (Europe, Asie ou Reste du monde). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 350 mg de cémiplimab par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines pendant 108 semaines maximum ou le choix de l'investigateur parmi les protocoles suivants de double chimiothérapie à base de platine pendant 4 à 6 cycles : paclitaxel + cisplatine ou carboplatine ; gemcitabine + cisplatine ou carboplatine ; ou pémétrexed + cisplatine ou carboplatine suivi par un traitement d'entretien facultatif par pémétrexed (ce protocole n'était pas recommandé pour les patients atteints de CBNPC épidermoïde).
Le traitement par cémiplimab a continué jusqu'à la progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1, une toxicité inacceptable ou au terme des 108 semaines. Les patients ayant connu une progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1 et évaluée par un comité d'examen indépendant (IRC) pendant le traitement par cémiplimab étaient autorisés à poursuivre le traitement par cémiplimab en y ajoutant 4 cycles de chimiothérapie spécifique à l'histologie jusqu'à ce qu'une nouvelle progression soit observée. Les patients ayant connu une progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1 et évaluée par l'IRC pendant le traitement par chimiothérapie étaient autorisés à recevoir le traitement par cémiplimab jusqu'à une nouvelle progression, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au terme des 108 semaines. Parmi les 203 patients randomisés pour recevoir une chimiothérapie qui ont connu une progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1 et évaluée par l'IRC, 150 (73,9 %) sont passés à un traitement par cémiplimab. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les critères d'évaluation principaux d'efficacité étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP), telles qu'évaluées par l'IRC en aveugle à l'aide des critères RECIST 1.1. Un critère d'évaluation secondaire clé était le taux de réponse objective (TRO).
Parmi les 710 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian de 63 ans (45 % étaient âgés de 65 ans et plus), 85 % d'hommes, 86 % de patients blancs, indice de performance ECOG de 0 et 1 chez 27 % et 73 % des patients, respectivement, et 12 % de patients ayant des antécédents de métastases cérébrales. Les caractéristiques de la maladie étaient un cancer localement avancé (16 %), métastatique (84 %), épidermoïde (44 %) et non épidermoïde (56 %).
L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SG pour les patients randomisés pour recevoir le cémiplimab par rapport à la chimiothérapie.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5, à la Figure 1 et à la Figure 2.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude 1624 pour le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

Critères d'évaluation de l'efficacitéa	Cémiplimab 350 mg toutes les 3 semaines N = 356	Chimiothérapie N = 354
Survie globale (SG)
Décès n (%)	108 (30,3)	141 (39,8)
Médiane en mois (IC à 95 %)b	22,1 (17,7 ; NE)	14,3 (11,7 ; 19,2)
Hazard Ratio ou HR (IC à 95 %)c	0,68 (0,53 ; 0,87)
Valeur pd	0,0022
Taux de SG à 12 mois (IC à 95 %)b	70 % (64 ; 75)	56 % (49 ; 62)
Survie sans progression (SSP)
Événements n (%)	201 (56,5)	262 (74,0)
Médiane en mois (IC à 95 %)b	6,2 (4,5 ; 8,3)	5,6 (4,5 ; 6,1)
HR (IC à 95 %)c	0,59 (0,49 ; 0,72)
Taux de SSP à 12 mois (IC à 95 %)b	38 % (32 ; 44)	7 % (4 ; 11)
Taux de réponse objective (%)e
TRO (IC à 95 %)	36,5 (31,5 ; 41,8)	20,6 (16,5 ; 25,2)
Taux de réponse complète (RC)	3,1	0,8
Taux de réponse partielle (RP)	33,4	19,8
Durée de réponse	N = 130 répondeurs	N = 73 répondeurs
Médiane (mois)b	21,0	6,0
Extrêmes (mois)	(1,9+ ; 23,3+)	(1,3+ ; 16,5+)
Patients avec DR observée ≥ 6 mois, %	69 %	41 %

IC : Intervalle de confiance ; NE : Non évaluable ; + : Réponse en cours
^a. Durée médiane du suivi : cémiplimab : 13,1 mois ; chimiothérapie : 13,1 mois
^b. D'après les estimations de Kaplan-Meier
^c. D'après un modèle à risques proportionnels stratifiés
^d. D'après une valeur p bilatérale
^e. D'après l'intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson
Figure 1 : SG dans l'étude 1624 pour le CBNPC
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
Cémiplimab
0.4
0.3
Chimiothérapie
0.2
0.1
0.0
Mois
Nombre de patients à risque
Cémiplimab
Chimiothérapie
Figure 2 : SSP dans l'étude 1624 pour le CBNPC
Traitement de première intention du CBNPC par le cémiplimab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine
L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées dans l'étude 16113, un essai randomisé, multicentrique, en double aveugle et contrôlé par traitement actif mené auprès de 466 patients atteints d'un CBNPC localement avancé qui n'étaient pas candidats à une radiochimiothérapie ou d'un CBNPC métastatique, indépendamment du statut d'expression de PD-L1 tumoral, et n'ayant pas reçu auparavant de traitement systémique pour le CBNPC métastatique. Le dépistage d'aberrations tumorales génomiques autres que EGFR, ALK ou ROS1 n'était pas obligatoire pour l'inclusion dans l'étude 16113.
Les patients présentant des altérations tumorales du gène EGFR, ALK ou ROS1, des affections qui nécessitaient une immunosuppression systémique, une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB), de l'hépatite C (VHC) ou de l'immunodéficience humaine (VIH), ou une maladie auto-immune récente nécessitant ou ayant nécessité un traitement systémique, étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des antécédents de métastases cérébrales pouvaient être inclus s'ils avaient été correctement traités et qu'ils étaient revenus à la situation neurologique initiale au moins 2 semaines avant la randomisation. La confirmation radiologique de la stabilité ou de la réponse n'était pas nécessaire.
La randomisation était stratifiée par histologie (non épidermoïde ou épidermoïde) et expression du PD-L1 (<1 % versus 1 % à 49 % versus ≥ 50 %) selon le test VENTANA PD-L1 (SP263). Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir 350 mg de cémiplimab par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines pendant 108 semaines au maximum plus une chimiothérapie à base de sels de platine
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Mois
Nombre de patients à risque
Cémiplimab
Chimiothérapie
Chimiothérapie Cémiplimab
_P^r
_ob
_ab
_ili^t
é d
e s
u^r
_vi^e
sa
n^s
p^r
og
re
sⁱ
on
toutes les 3 semaines pendant 4 cycles ou un placebo par voie intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines pendant 108 semaines plus une chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Le traitement par cémiplimab ou placebo a continué jusqu'à la progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1, une toxicité inacceptable ou jusqu'au terme des 108 semaines. La chimiothérapie a été administrée pendant 4 cycles, puis suivie d'un traitement d'entretien par pémétrexed si cliniquement indiqué ou jusqu'à la progression de la maladie définie selon les critères RECIST 1.1 ou une toxicité inacceptable. La chimiothérapie employée dans l'étude 16113 était constituée de carboplatine ou de cisplatine combinée au paclitaxel ou au pémétrexed, les schémas au pémétrexed étant soumis à un traitement d'entretien obligatoire. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines au cours de l'année 1 à partir de la semaine 9, puis toutes les 12 semaines au cours de l'année 2 à partir de la semaine 55. Le critère d'évaluation principal d'efficacité était la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires clés d'efficacité étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (TRO), tels qu'évalués par l'IRC en aveugle à l'aide des critères RECIST 1.1.
Parmi les 466 patients, 327 (70 %) présentaient des tumeurs exprimant PD-L1 (sur ≥ 1 % des cellules tumorales). Parmi ces patients, 217 étaient dans le groupe cémiplimab et chimiothérapie et 110 dans le groupe placebo et chimiothérapie. Les caractéristiques à l'inclusion des 327 patients présentant des tumeurs exprimant PD-L1 dans ≥ 1 % des cellules tumorales étaient : âge médian de 62 ans (38 % de 65 ans ou plus), 83 % de sexe masculin, 87 % de patients blancs, un score de performance ECOG de 0 et 1 de 16 % et 83 % respectivement, et 6 % présentaient des antécédents de métastases cérébrales ; 51 % des patients étaient des fumeurs, 34 % étaient d'anciens fumeurs et 15 % n'avaient jamais fumé (moins de 100 cigarettes au cours de la vie). Les caractéristiques de la maladie étaient localement avancées (14 %), métastatiques (86 %), histologiques épidermoïdes (45 %) et histologiques non épidermoïdes (55 %).
Lors de l'analyse principale dans la population globale avec une durée médiane de suivi de 16,4 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés ayant reçu du cémiplimab en association avec une chimiothérapie comparé au placebo en association avec une chimiothérapie.
Les résultats d'efficacité chez les patients dont les tumeurs ont exprimé un taux de PD-L1 ≥ 1 % sont présentés dans le Tableau 6, à la Figure 3 et à la Figure 4.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité de l'étude 16113 pour le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (patients avec une expression du PD-L1 ≥ 1 %)^a

Critères d'évaluationa	cémiplimab et chimiothérapie N=217	placebo et chimiothérapie N=110
Survie globale (SG)
Décès n (%)	78 (35,9)	55 (50,0)
Médiane en mois (IC à 95 %)b	21,9 (17,3 ; NE)	12,6 (10,3 ; 16,4)
Hazard Ratio ou HR (IC à 95 %)c	0,55 (0,39 ; 0,78)
Survie sans progression (SSP)
Événements n (%)	134 (61,8)	86 (78,2)
Médiane en mois (IC à 95 %)b	8,5 (6,7 ; 10,7)	5,5 (4,3 ; 6,2)
HR (IC à 95 %)c	0,48 (0,36 ; 0,63)
Taux de réponse objective (TRO) (%)
TRO (IC à 95 %)d	47,9 (41,1 ; 54,8)	22,7 (15,3 ; 31,7)
Taux de réponse complète (RC)	2,8	0
Taux de réponse partielle (RP)	45,2	22,7
Durée de réponse
Médiane en moisb (intervalle)	15,6 (1,7 ; 18,7+)	4,9 (1,9 ; 18,8+)

IC : Intervalle de confiance ; NE : Non évaluable ; + : Réponse en cours (Date limite de clôture des données : 14 juin 2021)
^a. Durée médiane du suivi : cémiplimab plus chimiothérapie : 15,9 mois ; placebo plus chimiothérapie : 16,1 mois
^b. D'après les estimations de Kaplan-Meier
^c. D'après un modèle à risques proportionnels stratifiés
^d. D'après l'intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson
Au moment de l'analyse finale pré-spécifiée, les patients dont les tumeurs exprimaient un taux de PD-L1 ≥ 1 %, randomisés dans le groupe cémiplimab en association avec une chimiothérapie, avec une durée médiane de suivi de 27,9 mois, ont continué à présenter un bénéfice cliniquement significatif en termes de survie et de survie sans progression par rapport à la chimiothérapie seule.
Figure 3: SG dans l'étude 16113 pour le CBNPC (patients avec une expression de PD-L1 ≥ 1 %) – (analyse finale)^a
Hazard Ratio (IC à 95%) = 0,51 (0,38 ; 0,69)
_vi^e
_u^r
_e s
_é d
_ili^t
_ab
o^b
P^r
Cémiplimab + chimiothérapie
Placebo + chimiothérapie
Mois
Nombre de patients à risque
Cémiplimab +
chimiothérapie
Placebo +

217 204 196 187 172 158 150 142 127 122 115 92 70 54 27 11 5 2 0

110 100 87 77 68 62 49 42 37 32 27 23 22 14 6 2 0 0 0

chimiothérapie
^a basé sur l'analyse finale de la SG (date limite de clôture des données : 14 juin 2022)
Figure 4 : SSP dans l'étude 16113 dans le CBNPC (patients avec une expression de PD-L1 ≥ 1 %) – (analyse finale)^a
Hazard Ratio (IC à 95%) = 0,48 (0,37 ; 0,62)
on
sⁱ
re
Cémiplimab+chimiothérapie
og
Placebo+chimiothérapie
p^r
n^s
sa
ie
rv
_su
d^e
_té
_ilⁱ
ab
ob
_P^r
Mois

Nombre de patients à risque

Cémiplimab+ chimiothérapie Placebo+ chimiothérapie

^aBasé sur l'analyse finale de la SSP (Date limite de clôture des données : 14 juin 2022)
Cancer du col de l'utérus
L'efficacité et la sécurité d'emploi du cémiplimab ont été évaluées chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récidivant ou métastatique dont les tumeurs ont progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine, avec ou sans bévacizumab dans l'étude 1676, une étude randomisée, en ouvert, multicentrique. Les patientes ont été incluses indépendamment du statut d'expression de la tumeur PD-L1. L'étude a exclu les patientes atteintes de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique par des immunosuppresseurs dans les 5 ans précédant le traitement par anti-PD-1/PD-L1.
Les facteurs de stratification pour l'analyse d'efficacité étaient la région géographique (Amérique du Nord, Asie, reste du monde) et l'histologie [histologie épidermoïde (SCC), histologies d'adénocarcinome/adénosquameuses (AC)]. La randomisation a été stratifiée selon l'administration ou non d'un traitement antérieur par bévacizumab et selon l'indice de performance ECOG des patientes. Les patientes ont été randomisées (1:1) pour recevoir le cémiplimab350 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou la chimiothérapie intraveineuse selon le choix de l'investigateur parmi le pémétrexed, le topotécan, l'irinotécan, la gemcitabine ou la vinorelbine, pendant 96 semaines au maximum.
Le traitement s'est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité inacceptable ou la fin du traitement prévu. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SG pour le SCC suivi de la population totale. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la SSP, le TRO selon le critère RECIST 1.1 et la DR selon l'évaluation de l'investigateur.
L'âge médian était de 51 ans (22 à 87 ans) ; 63 % étaient blanches, 29 % asiatiques, 3,5 % noires ; 49 % ont reçu un traitement antérieur par bévacizumab, 47 % ont présenté un indice de performance ECOG de 0 et 53 % un indice de performance ECOG de 1 ; 78 % étaient atteintes d'un SCC et 22 % d'un AC, 94 % étaient atteintes d'une maladie métastatique ; 57 % avaient reçu 1 ligne antérieure de traitement dans le contexte récidivant ou métastatique et 43 % avaient reçu > 1 ligne antérieure de traitement dans le contexte récidivant ou métastatique. La durée médiane du suivi pour l'analyse principale dans la population totale était de 18,2 mois.
Le cémiplimab a montré une amélioration de la SG statistiquement significative pour le SCC et la population totale par rapport à la chimiothérapie.
Les résultats d'efficacité sont présentés au Tableau 7, Figure 5 et Figure 6.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité pour l'étude 1676 pour le cancer du col de l'utérus

	Histologie épidermoïde (SCC) (N = 477)		Population totale (N = 608)
Critères d'évaluation d'efficacité	cémiplimab 350 mg toutes les 3 semaines (n = 239)	chimiothérapie (n = 238)	cémiplimab 350 mg toutes les 3 semaines (n = 304)	chimiothérapie (n = 304)
Survie globale (SG)a
Décès, n (%)	143 (59,8 %)	161 (67,6 %)	184 (60,5 %)	211 (69,4 %)
Médiane en mois (IC à 95 %) b	11,1 (9,2, 13,4)	8,8 (7,6, 9,8)	12,0 (10,3, 13,5)	8,5 (7,5, 9,6)
Hazard ratio (IC à 95 %) c	0,73 (0,58, 0,91)		0,69 (0,56, 0,84)
Valeur pd	0,00306		0,00011
Survie sans progression (SSP)a
ÉvénementsÉvénements, n (%)	197 (82,4 %)	214 (89,9 %)	253 (83,2 %)	269 (88,5 %)
Médiane en mois (IC à 95 %) b	2,8 (2,6, 4,0)	2,9 (2,7, 3,9)	2,8 (2,6, 3,9)	2,9 (2,7, 3,4)
Hazard ratio (IC à 95 %) c	0,71 (0,58, 0,86)		0,75 (0,62, 0,89)
Valeur pd	0,00026		0,00048
Taux de réponse objective (%)a
TRO (IC à 95 %)e	17,6 (13,0, 23,0)	6,7 (3,9, 10,7)	16,4 (12,5, 21,1)	6,3 (3,8, 9,6)
Durée de la réponse (DR)a	N = 42	N = 16	N = 50	N = 19
Médiane (mois)b (IC à 95 %)	16,4 (12,4, NE)	6,9 (4,2, 7,7)	16,4 (12,4, NE)	6,9 (5,1, 7,7)

^a. Durée médiane du suivi : 18,2 mois. (date limite de clôture des données : 4 janvier 2021) ^b. D'après les estimations de Kaplan-Meier.
^c. D'après un modèle à risques proportionnels stratifiés selon l'histologie et la région géographique.
^d. Valeur p unilatérale basée sur le modèle à risques proportionnels stratifiés (cémiplimab vs. chimiothérapie).
^e. D'après l'intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson.

Dans une analyse actualisée de la SG (date limite de clôture des données : 4 janvier 2022), avec une

durée médiane de suivi de 30,2 mois, le cémiplimab a montré un bénéfice continu en termes de survie

par rapport à la chimiothérapie (Hazard Ratio (HR) : 0,66, IC à 95 % [0,55 ; 0,79]) (voir Figure 5).

Figure 5 : SG dans l'étude 1676 pour le cancer du col de l'utérus – Population totale (Analyse mise à jour)^a
_vi^e
u^r
e s
é d
_ili^t
_ab
_ob
Cémiplimab
_P^r
Chimiothérapie
Mois

Nombre de patients à risque

04 281 236 206 181 158 140 121 10

3 8

97 81 69 55 45 37 33 22 18 11 8 7 3 2 2 0

Cémiplimab

Chimiothérapie

304 264 224 183 140 113 92 79 60 50 40 30 21 17 14 12 10 9 7 5 2 1 0 0 0
a. D'après les résultats d'une analyse actualisée de la SG réalisée 1 an après l'analyse principale
Figure 6 : SSP dans l'étude 1676 pour le cancer du col de l'utérus – Population totale (Analyse principale)
Analyses en sous-groupes :
Dans une analyse en sous-groupes de la SG par histologie basée sur l'analyse exploratoire actualisée de la SG, le HR pour le groupe SCC était de 0,69 (IC à 95 % : 0,56 ; 0,85) et le HR pour le groupe AC était de 0,55 (IC à 95 % : 0,36 ; 0,81).
Une analyse en sous-groupes exploratoire a été menée sur la survie selon le statut d'expression de la cellule tumorale (CT) PD-L1 de la tumeur à l'aide d'un test d'essai clinique (test VENTANA PD-L1 SP263). Sur les 608 patientes incluses, 42 % des patientes ont fourni des échantillons qui ont été analysés pour PD-L1. Parmi ces échantillons, 64 % présentaient un taux d'expression de PD-L1 ≥ 1 % et 36 % PD-L1 < 1 %.
Lors de l'analyse exploratoire actualisée de la SG, avec une durée médiane de suivi de 30,2 mois, le HR pour le groupe PD-L1 ≥ 1 % était de 0,70 (IC à 95 % : 0,48 ; 1,01) et le HR pour le groupe PD-L1 < 1 % était de 0,85 (IC à 95 % : 0,53 ; 1,36).
Chimiothérapie
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
_P^r
ob
ab
_ili^t
é d
e s
u^r
_vi^e
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Mois
Nombre de patients à risque
_Cémiplimab 304 181 129 95 79 55 38 29 27 17 13 11 7 6 6 2 1 1 0
b
_{Chimiothérapie} 304 179 110 58 43 27 16 10 6 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Population âgée
Monothérapie
Parmi les 1 281 patients traités par cémiplimab en monothérapie dans des études cliniques, 52,2 % (669/1 281) des patients étaient âgés de moins de 65 ans, 25,9 % (332/1 281) de 65 ans à moins de 75 ans et 21,9 % (280/1 281) de 75 ans ou plus.
Il n'a pas été observé de différence en termes d'efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes. La fréquence des événements indésirables graves et des arrêts du traitement en raison d'événements indésirables avait tendance à être supérieure chez les patients âgés de 65 ans et plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans traités par cémiplimab en monothérapie.
Traitement d'association
Parmi les 312 patients traités par cémiplimab en association avec une chimiothérapie, 59 % (184/312) des patients étaient âgés de moins de 65 ans, 35,3 % (110/312) avaient entre 65 et 75 ans et 5,8 % (18/312) 75 ans ou plus.
Il n'a pas été observé de différence en termes d'efficacité ou de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes traités par cémiplimab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le cémiplimab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de toutes les affections indiquées dans la catégorie des tumeurs malignes, sauf des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).