Levemir flexpen 100 unités/ml, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le diabète. Insulines et analogues pour injection, d'action lente. Code ATC : A10AE05.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Levemir est un analogue soluble de l'insuline d'action prolongée utilisé comme une insuline basale.
L'effet hypoglycémiant de Levemir est dû à la liaison de l'insuline aux récepteurs des cellules musculaires et adipeuses, facilitant ainsi l'assimilation du glucose, et à l'inhibition simultanée de la production hépatique de glucose.
Le profil d'action de Levemir dans le temps est statistiquement significativement moins variable et par conséquent plus prévisible que celui de l'insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn), comme le montrent les Coefficients de Variation (CV) intra-individuels des effets pharmacodynamiques total et maximal, présentés dans le tableau 1.
Tableau 1. Variabilité intra-individuelle du profil d'action dans le temps de Levemir et de l'insuline NPH

Critères d'évaluation pharmacodynamiques	Levemir CV (%)	Insuline NPH CV (%)
ASCVPG,0-24h*	27	68
VPGmax**	23	46

*ASC = Aire sous la courbe **VPG = Vitesse de perfusion du glucose valeur p < 0,001 pour toutes les comparaisons avec Levemir
L'action prolongée de Levemir résulte d'une forte association des molécules d'insuline détémir entre elles au niveau du site d'injection et de leur liaison à l'albumine par l'intermédiaire de la chaîne latérale de l'acide gras. L'insuline détémir se distribue plus lentement que l'insuline NPH dans les tissus cibles périphériques. Tous ces mécanismes de prolongation confèrent à l'insuline détémir un profil d'absorption et d'action plus reproductible que celui de l'insuline NPH.
Paramètres pharmacodynamiques de Levemir et NPH
Levemir NPH
0,2 U/kg 0,3 U/kg 0,4 U/kg 0,3 UI/kg
Durée d'action (h) 12 17^† 20 13
Vitesse de perfusion
du glucosemax
(_mg/kg/min) 1,1 1,4^† 1,7 1,6
†valeurs estimées
Temps écoulé depuis l'injection d'insuline (heures)
Levemir ….. 0,2 U/kg ^______ 0,3 U/kg . . .0,4 U/kg
Figure 1. Profils d'activité de Levemir chez les diabétiques de type 1.
La durée d'action peut atteindre, selon la dose, 24 heures, laissant la possibilité d'une administration une ou deux fois par jour. Dans le cas d'une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre sera atteint au bout de 2 ou 3 administrations. Pour des doses comprises entre 0,2 et 0,4 unités/kg (U/kg), Levemir exerce plus de 50 % de son effet maximum dès 3-4 heures et jusqu'à 14 heures environ après l'administration de la dose.
La réponse pharmacodynamique observée (effet maximum, durée d'action et effet général) après injection sous-cutanée est proportionnelle à la dose.
Des essais cliniques à long terme ont montré que la variabilité quotidienne de la glycémie à jeun était plus faible au cours du traitement par Levemir qu'avec l'insuline NPH.
Des études chez des patients diabétiques de type 2 traités par une insuline basale en association à des antidiabétiques oraux ont démontré que le contrôle glycémique (HbA_1c) obtenu avec Levemir est comparable à celui obtenu avec l'insuline NPH et l'insuline glargine et associé à une moindre prise de poids, voir tableau 2 ci-dessous. Dans l'étude versus insuline glargine, Levemir pouvait être administré en une ou deux injections par jour alors que l'insuline glargine était administrée en une injection par jour, 55 % des patients traités par Levemir ont terminé l'étude de 52 semaines avec deux injections par jour.
Tableau 2. Modifications du poids après traitement par insuline

Durée de l'étude	Levemir une fois par jour	Levemir deux fois par jour	Insuline NPH	Insuline glargine
20 semaines	+0,7 kg		+1,6 kg
26 semaines		+1,2 kg	+2,8 kg
52 semaines	+2,3 kg	+3,7 kg		+4,0 kg

Dans les essais en association avec les antidiabétiques oraux, le traitement par Levemir a montré une diminution de 61 à 65 % du risque d'hypoglycémies nocturnes mineures en comparaison à l'insuline
NPH.
Un essai clinique randomisé en ouvert a été réalisé chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés avec des antidiabétiques oraux. L'essai a débuté par une période de pré-inclusion de 12 semaines avec du liraglutide + de la metformine, à l'issue de laquelle 61 % des patients avaient atteint une HbA_1c < 7 %. Les 39 % de patients n'étant pas à l'objectif ont été randomisés pour
recevoir soit Levemir une fois par jour en ajout, soit pour rester sous l'association liraglutide + metformine pendant 52 semaines. L'ajout de Levemir a permis d'obtenir une diminution supplémentaire de l'HbA_1c de 7,6 % à 7,1 % après 52 semaines. Il n'y a pas eu d'épisodes d'hypoglycémie majeure. Un épisode d'hypoglycémie majeure est défini comme un épisode au cours duquel le patient n'a pas été capable de se traiter lui-même et si du glucagon ou du glucose en I.V. ont été nécessaires. Voir Tableau 3.
Tableau 3. Données de l'essai clinique - Levemir en ajout de liraglutide + metformine

	Semaines étudiées	Groupe randomisé : Levemir + liraglutide + metformine n = 160	Groupe randomisé : liraglutide + metformine n = 149	Valeur de p
Variation moyenne de l'HbA1c par rapport à l'inclusion (%)	0–26 semaines	-0,51	+0,02	<0,0001
	0–52 semaines	-0,50	0,01	<0,0001
Pourcentage de patients ayant atteint un taux d'HbA1c < 7 % (%)	0–26 semaines	43,1	16,8	<0,0001
	0–52 semaines	51,9	21,5	<0,0001
Variation du poids par rapport à l'inclusion (kg)	0–26 semaines	-0,16	-0,95	0,0283
	0–52 semaines	-0,05	-1,02	0,0416
Episodes d'hypoglycémie mineure (par patient-année)	0–26 semaines	0,286	0,029	0,0037
	0–52 semaines	0,228	0,034	0,0011

Un essai clinique de 26 semaines, randomisé, en double aveugle, a été mené pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ajout du liraglutide (1,8 mg) versus placebo chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par une insuline basale avec ou sans metformine. La dose d'insuline a été diminuée de 20 % chez les patients ayant une HbA_1c ≤ 8,0 % à l'inclusion afin de minimiser le risque d'hypoglycémie. Par la suite, les patients étaient autorisés à augmenter leur dose d'insuline jusqu'à une dose ne dépassant pas celle de pré-randomisation. Levemir était l'insuline basale utilisée par 33 % (n = 147) des patients (97,3 % étaient sous metformine). Chez ces patients, l'ajout du liraglutide a entraîné une diminution plus importante de l'HbA_1c comparativement à ceux sous placebo (jusqu'à 6,93 % versus jusqu'à 8,24 %), une diminution plus importante de la glycémie à jeun (jusqu'à 7,20 mmol/l versus jusqu'à 8,13 mmol/l) et une diminution plus importante du poids (-3,47 kg versus -0,43 kg). Les valeurs de ces paramètres à l'inclusion étaient similaires dans les deux groupes. Les taux observés d'épisodes hypoglycémiques mineurs étaient similaires et aucun épisode hypoglycémique sévère n'a été observé dans les deux groupes.
Des essais à long terme chez des patients diabétiques de type 1 traités par un schéma de type basal-bolus montrent que la glycémie à jeun a été améliorée avec Levemir par rapport à l'insuline NPH. Le contrôle glycémique (HbA_1c) obtenu avec Levemir était comparable à celui obtenu avec l'insuline NPH, avec une diminution du risque d'hypoglycémie nocturne sans prise de poids associée.
Dans les essais cliniques utilisant un schéma de type basal-bolus, le taux global d'hypoglycémie observé avec Levemir était similaire à celui de l'insuline NPH. Les analyses des hypoglycémies nocturnes chez les patients diabétiques de type 1 ont montré un risque significativement inférieur d'hypoglycémie nocturne mineure (le patient étant capable de se traiter lui-même, et confirmée par une glycémie capillaire ne dépassant pas 2,8 mmol/l ou, pour la glycémie plasmatique, 3,1 mmol/l) par rapport à l'insuline NPH, alors qu'aucune différence n'a été observée dans le diabète de type 2.
Le développement d'anticorps a été observé avec l'utilisation de Levemir. Cependant, ceci n'a apparemment pas d'influence sur le contrôle glycémique.
Grossesse
Dans une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle prospective, des femmes enceintes diabétiques de type 1 ou de type 2 exposées à Levemir (n = 727, 680 nourrissons nés vivants) ou à d'autres insulines basales (n = 730, 668 nourrissons nés vivants) ont été suivies à la recherche d'issues de grossesse.
Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative entre Levemir et les autres insulines basales concernant les composantes du critère d'évaluation relatif aux malformations (avortement provoqué en raison de malformations congénitales majeures, malformations congénitales majeures ou malformations congénitales mineures). Les résultats de l'étude indiquent que Levemir n'est pas associé à un risque excessif d'issue défavorable de la grossesse, par rapport aux autres insulines basales, chez les femmes atteintes d'un diabète préexistant.
Levemir a été étudié dans un essai clinique contrôlé, randomisé, en ouvert, dans lequel des femmes enceintes diabétiques de type 1 (n = 310) ont reçu un traitement de type basal-bolus, avec Levemir (n = 152) ou l'insuline NPH (n = 158) comme insuline basale, en association à NovoRapid. La mesure de l'HbA_1c à 36 semaines de grossesse (SG) a montré que Levemir était non-inférieur à l'insuline NPH, et que la diminution de l'HbA_1c moyenne pendant la grossesse était similaire.
Population pédiatrique
L'efficacité et la sécurité de Levemir ont été étudiées pendant une durée allant jusqu'à 12 mois, au cours de trois essais cliniques contrôlés randomisés chez des adolescents et des enfants (n = 1 045 au total) ; ces essais ont inclus un total de 167 enfants âgés de 1 à 5 ans. Ces essais ont démontré que lors d'un traitement basal-bolus, le contrôle glycémique (HbA_1c) obtenu avec Levemir est comparable à celui obtenu avec l'insuline NPH et l'insuline dégludec, avec une marge de non-infériorité de 0,4 %. Dans l'essai comparant Levemir à l'insuline dégludec, le taux des épisodes hyperglycémiques associés à une cétose était significativement plus élevé avec Levemir, avec respectivement 1,09 et 0,68 épisodes par patient-année d'exposition. Une moindre prise de poids a été observée sous Levemir par rapport à l'insuline NPH (score DS, poids ajusté en fonction de l'âge et du sexe).
L'essai incluant des enfants à partir de 2 ans a été prolongé de 12 mois (données des 24 mois de traitement) pour évaluer le développement d'anticorps après un traitement à long terme avec Levemir. Après une augmentation au cours de la première année, les anticorps anti-insuline ont diminué durant la seconde année pour atteindre un niveau légèrement plus élevé que le niveau initial. Les résultats ont montré que le développement des anticorps n'a pas eu d'effet négatif sur le contrôle glycémique et la dose de Levemir.
Les données d'efficacité et de sécurité chez les patients adolescents diabétiques de type 2 ont été extrapolées à partir de données de patients enfants, adolescents et adultes diabétiques de type 1 et de patients adultes diabétiques de type 2. Les résultats confortent l'utilisation de Levemir chez les patients adolescents diabétiques de type 2.