Leuproréline acétate 22,5 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : Traitement endocrinien. Hormones et agents associés. Analogues de la gonadolibérine, code ATC : L02AE02.

Mécanisme d'action

La dénomination chimique de l'acétate de leuproréline est 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-éthylamide.

L'acétate de leuproréline est inactif lorsqu'il est administré par voie orale en raison de sa faible perméabilité membranaire et son inactivation presque complète par les enzymes protéolytiques de l'intestin.

L'acétate de leuproréline possède de puissantes propriétés d'agoniste de la GnRH lorsqu'il est administré sur une courte durée et de manière intermittente ; cependant, lorsqu'il est administré sur une longue durée en continu, les analogues de la GnRH, induisent l'inhibition de la sécrétion de gonadotrophine et la suppression de la stéroïdogenèse testiculaire.

Effets pharmacodynamiques

Lorsqu'il se lie aux récepteurs hypophysaires de la GnRH, l'acétate de leuproréline induit d'abord une augmentation des concentrations sériques de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculostimulante (FSH), puis entraîne une augmentation significative des taux de testostérone et de dihydrotestostérone. Néanmoins, cinq à huit jours après leur administration, les analogues de la GnRH induisent une désensibilisation du complexe GnRH-récepteur et/ou une régulation négative de l'hypophyse antérieure. Étant donné qu'il y a moins de récepteurs sur la surface des cellules, la stimulation cellulaire diminue et une quantité inférieure de gonadotrophine est synthétisée et sécrétée. Après plusieurs semaines de traitement par l'agoniste de la GnRH, la sécrétion de LH et de FSH finit par être supprimée. Ainsi, les cellules de Leydig des testicules cessent de produire de la testostérone, et la concentration sérique de testostérone diminue jusqu'à atteindre un niveau correspondant au taux de castration (moins de 0,5 ng/mL) environ deux à quatre semaines après le début du traitement.

Efficacité et sécurité cliniques

Lors d'une étude clinique ouverte, multicentrique, à dose multiple portant sur ZEULIDE 22,5 mg, 163 patients atteints d'un cancer de la prostate, ont été recrutés. Les objectifs étaient de déterminer l'efficacité et la sécurité de ZEULIDE 22,5 mg lorsqu'il est administré à des patients qui pourraient bénéficier d'un traitement par privation androgénique. ZEULIDE 22,5 mg a été administré par voie intramusculaire à raison de deux doses tous les 3 mois.

Les taux de testostérone étaient surveillés pendant 168 jours à divers points de temps. Le programme d'échantillonnage pour le dosage de la testostérone était le suivant : Jours 0 (1 h et 4 h), 2e, 14e, 28e, 56e, 84e avant administration, 84e (1 h et 4 h), 86e, 112e et 168e. Le critère d'efficacité primaire a été défini comme un taux de testostérone ≤ 50 ng/mL et une absence de données manquantes aux 28e, 84e et 168e jour. Pour chaque patient, si le taux de testostérone était supérieur à 0,5 ng/mL ou si les données de taux de testostérone étaient manquantes pour les points de temps essentiels (28e, 84e et 168e jours), le patient a été classé comme échec de traitement, sauf si les données manquantes étaient dues à un événement non lié au médicament de l'étude (par exemple le décès). Spécifiquement, si des données concernant un point de temps (28e, 84e et 168e jours) étaient manquantes à cause d'un événement indésirable lié au médicament ou au traitement de l'étude, le patient a été classé comme échec de traitement.

Après la première injection, le taux moyen de testostérone avait augmenté rapidement par rapport au taux de ligne de base (4,09 ±1,79 ng/mL), pour atteindre un pic (Cmax) de 6,33 ±3,40 ng/mL le deuxième jour. Après le pic, le taux de testostérone diminuait, et 98,8 % (159/161) des patients évaluables ont obtenu une castration médicamenteuse au Jour 28 (définie par un taux de testostérone inférieur à 0,5 ng/mL). A ce jour, 77,0 % des patients ont atteint le critère plus strict d'un taux de testostérone ≤ 0,2 ng/mL. (Figure 1). Au jour 168, 99,4 % des patients évaluables (150/151) présentaient un taux de testostérone inférieur à 0,5 ng/mL et 90,7 % présentaient un taux ≤ 0,2 ng/mL.

Selon la définition du critère d'évaluation primaire (voir la définition ci-dessus), la proportion des patients maintenant une castration médicamenteuse pendant toute la durée de l'étude était de 98,1 % (158/161).

Figure 1. Taux plasmatique moyen de testostérone (± écart-type) avec 2 administrations IM consécutives de ZEULIDE 22,5 mg à 3 mois d'intervalle

Les résultats d'une analyse de sensibilité effectuée en considérant un unique échappement du taux de testostérone ou les données manquantes comme des échecs ont montré un taux de castration d'environ 92 % ou même supérieur pour chaque point de temps (28e jour, 97,5 % (157/161); 56e jour, 93,2 % (150/161); 84e jour avant administration, 96,9 % (156/161); 84e jour 1 h après administration, 91,9 % (148/161); 84e jour 4 h après administration, 91,9 % (148/161); 86e jour, 93,8 % (151/161); 112e jour, 92,5 % (149/161); 168e jour, 93,2 % (150/161)).

La fréquence des réponses immédiatement après la seconde administration a été de 6,8 % (11/161) et la fréquence des réponses de dépassement du taux de testostérone a été de 6,2 % (10/161). Aucune réponse isolée n'a été associée à une augmentation de LH, à des symptômes cliniques ou à l'augmentation de PSA.

Aucun événement indésirable lié au médicament indiquant une augmentation du taux de testostérone (rétention urinaire, compression de la moelle épinière ou exacerbation de la douleur osseuse) n'a été rapporté chez les patients présentant un échappement de testostérone.

Les critères d'efficacité secondaires incluaient la détermination des concentrations sériques de LH, de FSH et de PSA. Le 14e jour après la première injection de ZEULIDE 22,5 mg, les concentrations sériques moyennes de LH et de FSH avaient atteint un niveau inférieur à celui des concentrations basales. Les concentrations étaient restées largement en dessous des valeurs de départ du 28e jour jusqu'à la fin de l'étude. Pendant le traitement, les taux sériques moyens de PSA ont graduellement diminué (premier mois) puis sont restés constamment en dessous du taux basal jusqu'à la fin de l'étude. Cependant une variation importante entre les individus en termes de concentrations de PSA a été observée tout au long de l'étude.