Leuproréline (acétate) 5 mg implant

Classe pharmacothérapeutique : Hormones et agents apparentés, analogues de l'hormone de libération de la gonadotropine, code ATC : L02AE02.

L'acétate de leuproréline, la substance active du LEPTOPROL, est un analogue synthétique de la LHRH, une hormone hypothalamique qui est produite naturellement et qui contrôle la libération des hormones gonadotropes, la LH (hormone lutéinisante) et la FSH (hormone folliculo-stimulante) par le lobe antérieur de l'hypophyse. Ces hormones stimulent à leur tour la synthèse des stéroïdes gonadiques.

Contrairement à la LHRH physiologique qui est libérée de manière pulsatile à partir de l'hypothalamus, l'acétate de leuproréline - aussi appelé l'agoniste de la LHRH - bloque les récepteurs de la LHRH au niveau de l'hypophyse de façon continue au cours du traitement à long terme, et après la stimulation initiale à court terme, il les régule négativement. Par conséquent, il y a une suppression hypophysaire réversible de la libération des gonadotropines associée à une diminution des concentrations de testostérone.

La concentration de testostérone est réduite, ce qui influence la croissance du tissu prostatique cancéreux, qui est normalement stimulée par la dihydrotestostérone, produite suite à la réduction de la testostérone dans les cellules de la prostate.

L'administration continue d'acétate de leuproréline entraîne une diminution du nombre et/ou de la sensibilité (appelée "régulation négative") des récepteurs au niveau de l'hypophyse et par conséquent, une diminution des concentrations de LH, de FSH et de DHT. Au cours du processus, le taux de testostérone est réduit au niveau des valeurs obtenues par castration.

Un effet anti-androgénique et une inhibition de la croissance des carcinomes de la prostate ont également été démontrés dans des modèles animaux.

Selon les études précliniques et cliniques, le traitement mensuel par l'acétate de leuproréline inhibe la libération de la gonadotropine après la stimulation initiale.

Chez l'homme, l'administration sous-cutanée d'acétate de leuproréline provoque une augmentation initiale des taux de LH (hormone lutéinisante) et de FSH (hormone folliculo-stimulante), caractérisée par une augmentation transitoire des concentrations de testostérone et de dihydrotestostérone.

Etant donné qu'une aggravation symptomatique de la maladie de courte durée a été observée au cours des 3 premières semaines dans des cas isolés, l'administration adjuvante d'anti-androgènes doit être envisagée chez les patients atteints de cancer de la prostate.

En revanche, le traitement à long terme par l'acétate de leuproréline entraîne une diminution des concentrations de LH et de FSH chez tous les patients ; les concentrations d'androgènes chez les hommes atteignent des valeurs similaires à celles obtenues suite à une orchidectomie bilatérale. Ces variations apparaissent généralement 2 à 3 semaines après le début du traitement et sont maintenues pendant toute la durée du traitement. C'est pourquoi la sensibilité hormonale des carcinomes de la prostate et le bénéfice thérapeutique possible de l'orchidectomie peuvent également être étudiés avec l'acétate de leuproréline. Si nécessaire, l'orchidectomie peut être remplacée par l'administration mensuelle d'acétate de leuproréline. Jusqu'à présent, il a été possible de maintenir des taux de testostérone similaires à ceux obtenus suite à une castration après une administration continue d'acétate de leuproréline sur 5 ans.

Efficacité clinique

Dans une étude de phase III multicentrique et randomisée portant sur l'acétate de leuproréline, 263 patients atteints d'un cancer de la prostate localement avancé aux stades T3-T4 ou pT3, N0, M0 ont été évalués.

133 patients ont reçu un traitement par privation androgénique en association à la radiothérapie et 130 patients ont reçu un traitement par privation androgénique avec de l'acétate de leuproréline seul, pendant 3 ans.

Selon les critères ASTRO (et Phoenix), la survie sans progression à 5 ans était de 60,9 % (64,7 %) dans le groupe traité par l'association, versus 8,5 % (15,4 %) dans le groupe recevant l'hormonothérapie seule (p = 0, 0001 ; [p = 0,0005]).

Selon les critères ASTRO, le risque de progression était 3,8 fois plus élevé dans le groupe recevant un traitement hormonal seul (IC à 95% [2,17 ; 6,49]).

La survie médiane sans progression clinique ou biochimique selon les critères ASTRO était de 641 jours (IC à 95% [626 ; 812]) dans le groupe recevant un traitement hormonal seul par rapport à 2 ,804 jours (IC à 95% [2,090 ; - ] ; p < 0, 0001) dans le groupe traité par l'association.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée concernant la progression locorégionale (HR 3,6 [IC à 95% {1,9 ; 6,8} ; p < 0,0001]), la progression métastatique (p < 0,018) et la survie sans métastases (p = 0,018) dans le groupe de traité par l'association versus le groupe recevant un traitement par privation androgénique seul.

Dans cet essai clinique, l'association d'un traitement par privation androgénique associé à une radiothérapie pendant 3 ans pourrait clairement démontrer une supériorité par rapport au traitement par privation androgénique seul.

Les essais cliniques suivants montrent une supériorité du traitement en association avec des analogues de la LHRH par rapport à la radiothérapie seule chez des patients atteints d'un cancer de la prostate localement avancé.

Dans l'essai clinique randomisé RTOG 85-31, 977 patients atteints d'un cancer de la prostate localement avancé de stade T1-T3, avec métastases des ganglions lymphatiques, extension extra prostatiques ou infiltration des cellules cancéreuses dans les vésicules séminales ont été inclus.

488 patients ont reçu une association d'une radiothérapie avec un traitement à long terme de privation androgénique avec de la goséréline, tandis que 489 patients ont reçu une radiothérapie seule.

Les résultats montrent clairement une supériorité du traitement en association par rapport à la radiothérapie seule.

La survie sans progression à 10 ans était de 37 % versus 23 % (p < 0,001), la survie sans progression avec une valeur de PSA < 1,5 ng/mL était de 31 % versus 9 %, la récidive locale était de 23 % versus 38 % (p < 0,0001) et la progression avec des métastases de 24 % versus 39 % (p < 0,0001).

La survie globale était de 49 % versus 39 % (p = 0,002) et la mortalité spécifique due à la maladie était de 16 % versus 22 % (p = 0,0052).

La supériorité de l'association de la radiothérapie et du traitement par privation androgénique avec des analogues de la LHRH par rapport à la radiothérapie seule chez des patients atteints d'un cancer de la prostate localisé à risque profil de risque intermédiaire été démontrée lors de l'essai clinique suivant.

L'essai clinique de phase III randomisé RTOG 94-08 a été conduit chez des patients atteints d'un cancer localisé de la prostate au stade T1b, T1c, T2a ou T2b et dont le PSA était inférieur ou égal à 10 ng/mL.

Le sous-groupe de patients présentant un profil de risque intermédiaire défini par un score de Gleason de 6 associé à un PSA compris entre > 10 ng/mL et 20 ng/mL ou au stade clinique T2b incluait 524 patients dans le groupe traité par privation androgénique de courte durée sur 4 mois (2 mois avant et 2 mois en association avec la radiothérapie) et 544 patients dans le groupe traité par radiothérapie seule.

Dans ce sous-groupe de patients à profil de risque intermédiaire, le groupe ayant reçu en association la radiothérapie et le traitement par privation androgénique avec de l'acétate de goséréline ou de l'acétate de leuproréline présentait un bénéfice supérieur au groupe recevant une radiothérapie seule.

La survie globale à 10 ans était de 61 % versus 54 % (hazard ratio : 1,23, IC à 95 % [1,02 - 1,49 ; p = 0,03]). La mortalité spécifique due à la maladie était de 3 % versus 10 % (hazard ratio de 2,49, IC à 95 % [1,50 - 4,11 ; p = 0,004]) et la progression biochimique de 28 % versus 45 % (hazard ratio de 1,79, IC à 95 % [1,45 - 2,21; p < 0,001]).

L'utilisation chez les patients atteints d'un cancer de la prostate localisé à haut risque repose sur des essais cliniques publiés portant sur la radiothérapie en association avec des agonistes de la LHRH, incluant l'acétate de leuproréline.

Les données cliniques publiées dans le cadre de cinq essais cliniques montrent clairement l'intérêt de l'association de la radiothérapie avec des agonistes de la LHRH (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 et D'Amico et al., JAMA 2004). Une différenciation claire de la population étudiée entre les indications cancer de la prostate localement avancé et cancer de la prostate localisé à haut risque n'était pas possible.

Des données cliniques ont montré que la radiothérapie suivie d'un traitement par privation androgénique de 3 ans devrait être privilégiée à la radiothérapie suivie d'un traitement par privation androgénique de 6 mois.

Une durée de traitement par privation androgénique de 2 à 3 ans chez les patients du stade T3 au stade T4 est préconisée par les recommandations cliniques.

Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, le bénéfice de l'ajout aux agonistes de la LHRH comme l'acétate de leuproréline, des médicaments tels que des inhibiteurs de la synthèse d'androgènes (par exemple, l'acétate d'abiratérone), des antiandrogènes (par exemple l'enzalutamide), des taxanes (par exemple le docétaxel ou le paclitaxel) ou des agents de radiothérapie (par exemple le radium 223) a été démontré.