Lenvatinib (mésilate) 4 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EX08
Le lenvatinib est un inhibiteur multikinase ayant présenté des propriétés essentiellement anti-angiogéniques in vitro et in vivo ; une inhibition directe de la croissance tumorale a également été observée dans des modèles in vitro.
Mécanisme d'action
Le lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT
et RET.
En outre, le lenvatinib a eu une activité antiproliférative directe et sélective dans des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du FGFR activé, ce qui est imputé à l'inhibition de la voie de signalisation du FGFR par le lenvatinib.
Dans des modèles murins syngéniques de tumeurs, le lenvatinib a réduit les macrophages associés à la tumeur, a augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés et a présenté une activité antitumorale plus importante en association avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 qu'avec chacun des traitements en monothérapie.
Bien que le mécanisme d'action pour l'hypertension n'ait pas été étudié directement avec le lenvatinib, il est présumé qu'il est dû à l'inhibition du VEGFR2 dans les cellules endothéliales vasculaires. De même, bien qu'il n'ait pas été étudié directement, il est présumé que le mécanisme d'action pour la protéinurie est dû à la régulation négative du VEGFR1 et du VEGFR2 dans les podocytes du glomérule.
Le mécanisme d'action pour l'hypothyroïdie n'est pas totalement élucidé.
Efficacité clinique
Cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif
L'étude SELECT était une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 392 patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif ayant présenté des signes radiologiques de progression de la maladie selon une évaluation centrale indépendante au cours des 12 mois (créneau de +1 mois) précédant l'inclusion. La résistance à l'iode radioactif était définie comme une ou plusieurs lésions mesurables ne fixant pas l'iode radioactif ou progressant malgré le traitement par l'iode radioactif (IRA), ou ayant reçu une activité cumulée d'IRA > 600 mCi ou 22 GBq, la dernière dose ayant été administrée au moins 6 mois avant l'inclusion dans l'étude. La randomisation était stratifiée en fonction de la région géographique (Europe, Amérique du Nord et autre), de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR (les patients pouvaient avoir reçu 0 ou 1 traitement anti-VEGF/VEGFR antérieur) et de l'âge (≤ 65 ans ou > 65 ans). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par une évaluation radiologique en aveugle indépendante selon les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse globale et la survie globale. Les
patients du groupe placebo pouvaient choisir de recevoir le traitement par le lenvatinib au moment de la confirmation d'une progression de la maladie.
Les patients éligibles présentant une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ont été randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir le lenvatinib 24 mg une fois par jour (n = 261) ou le placebo (n = 131). Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Sur les 392 patients randomisés, 76,3 % étaient naïfs de traitements ciblés anti-VEGF/VEGFR, 49,0 % étaient des femmes, 49,7 % étaient européens et l'âge médian était de 63 ans. Sur le plan histologique, 66,1 % des patients avaient un diagnostic confirmé de cancer papillaire de la thyroïde et 33,9 % de cancer folliculaire avec 14,8 % de cellules de Hürthle et 3,8 % de cellules claires. Des métastases étaient présentes chez 99 % des patients : pulmonaires chez 89,3 %, ganglionnaires chez 51,5 %, osseuses chez 38,8 %, hépatiques chez 18,1 %, pleurales chez 16,3 % et cérébrales chez 4,1 %. La majorité des patients avait un score ECOG de 0 ; 42,1 % avaient un score de 1 et 3,9 % un score > 1. L'activité cumulée médiane d'iode radioactif administré avant l'inclusion dans l'étude était de 350 mCi (12,95 GBq).
Il a été démontré un allongement statistiquement significatif de la SSP chez les patients traités par le lenvatinib par rapport à ceux recevant le placebo (P < 0,0001) (voir figure 1). L'effet positif sur la SSP a été observé dans les sous-groupes stratifiés en fonction de l'âge (≥ 65 ans ou < 65 ans), du sexe, de l'origine ethnique, du sous-type histologique, de la région géographique et dans les sous-groupes qui avaient reçu 0 ou 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur. Après la confirmation de la maladie selon une évaluation indépendante, 109 patients (83,2 %) randomisés dans le groupe placebo avaient permuté pour recevoir le lenvatinib en ouvert au moment de l'analyse d'efficacité principale.
Le taux de réponse objective (réponse complète [RC] + réponse partielle [RP]) selon l'évaluation radiologique indépendante a été significativement plus élevé (P < 0,0001) dans le groupe traité par le lenvatinib (64,8 %) que dans le groupe recevant le placebo (1,5 %). Quatre patients (1,5 %) traités par le lenvatinib avaient obtenu une RC et 165 patients (63,2 %) présentaient une RP, tandis qu'aucun patient du groupe placebo n'avait obtenu de RC et que 2 patients (1,5 %) présentaient une RP.
Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose a été de 2,8 mois. Le délai médian jusqu'à la réponse objective a été de 2,0 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 3,5 mois) ; cependant, chez 70,4 % des patients présentant une réponse complète ou partielle au lenvatinib, la réponse a été observée au cours des
30 premiers jours de traitement à la dose de 24 mg.
L'analyse de la survie globale a été biaisée par le fait que les patients du groupe placebo présentant une progression de la maladie confirmée avaient la possibilité de permuter pour recevoir le lenvatinib en ouvert. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative en termes de survie globale entre les groupes de traitement au moment de l'analyse d'efficacité principale (HR = 0,73 ; IC à 95 % : 0,50 ; 1,07, P = 0,1032). La survie globale (SG) médiane n'a pas été atteinte dans le groupe lenvatinib ou dans le groupe de crossover du placebo.

Tableau 7 Résultats d'efficacité chez les patients atteints de CTD
	Lenvatinib N = 261	Placebo N = 131
Survie sans progression (SSP)a
Progression de la maladie ou décès, n (%)	107 (41,0)	113 (86,3)
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	18,3 (15,1 ; NE)	3,6 (2,2, 3,7)
Hazard Ratio (IC à 99 %)b,c	0,21 (0,14 ; 0,31)
Valeur Pb	< 0,0001
Patients n'ayant pas reçu de traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)	195 (74,7)	104 (79,4)
Progression de la maladie ou décès, n (%)	76	88
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	18,7 (16,4 ; NE)	3,6 (2,1 ; 5,3)
Hazard Ratio (IC à 95 %)b,c	0,20 (0,14 ; 0,27)
Tableau 7 Résultats d'efficacité chez les patients atteints de CTD
	Lenvatinib N = 261	Placebo N = 131
Patients ayant reçu 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)	66 (25,3)	27 (20,6)
Progression de la maladie ou décès, n (%)	31	25
SSP médiane en mois (IC à 95 %)	15,1 (8,8 ; NE)	3,6 (1,9 ; 3,7)
Hazard Ratio (IC à 95 %)b,c	0,22 (0,12 ; 0,41)
Taux de réponse objectivea
Patients présentant une réponse objective, n (%)	169 (64,8)	2 (1,5)
(IC à 95 %)	(59,0 ; 70,5)	(0,0, 3,6)
Valeur Pb	< 0,0001
Nombre de réponses complètes	4	0
Nombre de réponses partielles	165	2
Délai médian jusqu'à la réponse objective,d mois, (IC à 95 %)	2,0 (1,9 ; 3,5)	5,6 (1,8 ; 9,4)
Durée de la réponse,d mois, médiane (IC à 95 %)	NE (16,8 ; NE)	NE (NE ; NE)
Survie globale
Décès, n (%)	71 (27,2)	47 (35,9)
SG médiane en mois (IC à 95 %)	NE (22,0 ; NE)	NE (20,3 ; NE)
Hazard Ratio (IC à 95 %)b,e	0,73 (0,50 ; 1,07)
Valeur Pb,e	0,1032
IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable ; SG, survie globale, SSP, survie sans progression, RPSFT, rank preserving structural failure time model (modèle prenant en compte le crossover) ; VEGF/VEGFR, facteur de croissance de l'endothélium vasculaire/récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire. a : Évaluation radiologique indépendante. b : Stratification en fonction de la région (Europe versus Amérique du Nord versus autre), de la tranche d'âge (≤ 65 ans versus > 65 ans) et du traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (0 versus 1). c : Estimé selon le modèle pour risques proportionnels de Cox. d : Estimé selon la méthode de Kaplan-Meier ; l'IC à 95 % a été construit à l'aide d'une méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée pour les patients présentant une meilleure réponse globale de réponse complète ou réponse partielle. e : Sans ajustement pour l'effet du crossover.

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression — CTD
1,0
Médiane (mois) (IC à 95 %)
Lenvatinib 18,3 (15,1 ; NE)
0,9
Placebo 3,6 (2,2 ; 3,7) HR (IC à 99 %) : 0,21 (0,14 ; 0,31)
0,8
Test du log-rank : P < 0,0001
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Temps (mois)

Nombre de patients à risque :

Lenvatinib Placebo

IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable.
Carcinome hépatocellulaire
L'efficacité clinique et la sécurité du lenvatinib ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III internationale multicentrique, en ouvert et randomisée (REFLECT), menée chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable.
Au total, 954 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lenvatinib (12 mg [poids initial ≥ 60 kg] ou 8 mg [poids initial < 60 kg]) par voie orale une fois par jour ou le sorafénib 400 mg par voie orale deux fois par jour.
Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils présentaient un score de Child-Pugh de classe A pour la fonction hépatique et un score ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1. Ont été exclus les patients ayant subi une thérapie anticancéreuse systémique antérieure pour un CHC avancé/non résécable ou tout traitement anti-VEGF. Les lésions cibles précédemment traitées par radiothérapie ou thérapie locorégionale devaient indiquer une progression de la maladie objectivée à la radiographie. Les patients présentant à l'imagerie une occupation du foie ≥ 50 %, une nette invasion du canal biliaire ou de la branche principale de la veine porte (Vp4) ont également été exclus.
• Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables dans les groupes lenvatinib et sorafénib et sont présentées ci-après pour les 954 patients randomisés :
• Âge médian : 62 ans
• Hommes : 84 %
• Blancs : 29 %, Asiatiques : 69 %, Noirs ou Afro-Américains : 1,4 %
• Poids : < 60 kg – 31 %, 60-80 kg – 50 %, > 80 kg – 19 %
• ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 : 63 %, ECOG PS de 1 : 37 %
• Child-Pugh A : 99 %, Child-Pugh B : 1 %
• Étiologie : hépatite B (50 %), hépatite C (23 %), alcool (6 %)
• Absence d'invasion portale macroscopique : 79 %
• Absence d'invasion portale macroscopique, propagation tumorale extra-hépatique ou les deux :
30 %
• Cirrhose sous-jacente (examen d'imagerie indépendant) : 75 %
• BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) stade B : 20 %, BCLC stade C : 80 %
• Traitements antérieurs : hépatectomie (28 %), radiothérapie (11 %), traitements locorégionaux dont (chimio)embolisation transartérielle (52 %), ablation par radiofréquence (21 %) et injection percutanée d'éthanol (4 %)
Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG). Le lenvatinib a été non inférieur pour la SG au sorafénib, avec un HR = 0,92 [IC à 95 % de (0,79 ;1,06)] et une SG médiane de 13,6 mois vs 12,3 mois (voir tableau 8 et figure 2). Les résultats des critères d'évaluation de substitution (SSP et TRG) sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous.

Tableau 8 Résultats d'efficacité de l'étude REFLECT dans le CHC
Critère d'efficacité	Risque relatifa, b (IC à 95 %)	Valeur Pd	Médiane (IC à 95 %) e
			Lenvatinib (N = 478)	Sorafénib (N = 476)
SG	0,92 (0,79 ; 1,06)	S. o.	13,6 (12,1 ; 14,9)	12,3 (10,4 ; 13,9)
SSPg (mRECIST)	0,64 (0,55 ; 0,75)	< 0,00001	7,3 (5,6 ; 7,5)	3,6 (3,6 ; 3,7)
			Pourcentages (IC à 95 %)
TRGc, f, g (mRECIST)	S. o.	< 0,00001	41 % (36 % ; 45 %)	12 % (9 % ; 15 %)
Date limite pour la collecte des données : 13 novembre 2016. a Le Hazard Ratio (HR) est calculé pour le lenvatinib vs. sorafénib, en fonction d'un modèle de Cox incluant le groupe de traitement comme facteur. b Stratifié par région (région 1 : Asie-Pacifique ; région 2 : Occident), invasion portale macroscopique ou propagation extra-hépatique ou les deux (oui, non), ECOG PS (0, 1) et poids (< 60 kg, ≥ 60 kg). c Les résultats sont basés sur des réponses confirmées et non confirmées. d La valeur P est valide pour le test de supériorité du lenvatinib versus sorafénib. e Les quartiles sont estimés à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et les IC à 95 % à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée. f Taux de réponse (complète ou partielle) g Selon une analyse rétrospective de l'examen radiologique indépendant. La durée médiane de la réponse objective a été de 7,3 mois (IC à 95 % 5,6 ; 7,4) dans le bras lenvatinib et de 6,2 mois (IC à 95 % 3,7, 11,2) dans le bras sorafénib.

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale- CHC
Médiane (mois) (IC à 95 %) Lenvatinib : 13,6 (12,1 ; 14,9) Sorafénib : 12,3 (10,4 ; 13,9)
HR (IC à 95 %) : 0,92 (0,79 ; 1,06)
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Temps (mois)
L

Nombre de patients à risque :

envatinib orafénib

S
1. Date limite pour la collecte des données = 13 novembre 2016.
2. Marge de non-infériorité pour le Hazard Ratio (HR : lenvatinib vs sorafénib = 1,08).
3. La médiane a été estimée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et l'intervalle de confiance à 95 % a été calculé à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée.
4. Le HR a été estimé à partir du modèle de risque proportionnel de Cox, avec le traitement comme variable indépendante, et stratifié par des facteurs de stratification par IxRS. La méthode du bootstrap (Efron) a été utilisée pour les inférences.
5. + = observations censurées.
Dans des analyses en sous-groupes par facteurs de stratification (présence ou absence d'invasion portal macroscopique ou de propagation extra-hépatique ou les deux, ECOG PS de 0 ou 1, poids
< 60 kg ou ≥60 kg et région), le HR a été systématiquement en faveur du lenvatinib par rapport au sorafénib, à l'exception de la région Occident [HR de 1,08 (IC à 95 % 0,82 ; 1,42], des patients sans propagation extra-hépatique [HR de 1,01 (IC à 95 % 0,78 ; 1,30)] et des patients sans invastion portale macroscopique ou propagation extra-hépatique ou les deux [HR de 1,05 (0,79 ; 1,40)]. Les résultats des analyses en sous-groupes doivent être interprétés avec précaution.
La durée médiane du traitement a été de 5,7 mois (Q1 : 2,9, Q3 : 11,1) dans le bras lenvatinib et de 3,7 mois (Q1 : 1,8, Q3 : 7,4) dans le bras sorafénib.
Dans les deux bras de traitement de l'étude REFLECT, la SG médiane a été environ 9 mois plus longue chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement que chez ceux qui n'en ont pas reçu. Dans le bras lenvatinib, la SG médiane a été de 19,5 mois (IC à 95 % : 15,7 ; 23,0) chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement (43 %) et de 10,5 mois (IC à 95 % : 8,6 ; 12,2) chez ceux qui n'en ont pas reçu. Dans le bras sorafénib, la SG médiane a été de 17,0 mois (IC à 95 % : 14,2 ; 18,8) chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement
(51 %) et de 7,9 mois (IC à 95 % : 6,6 ; 9,7) chez ceux qui n'en ont pas reçu. La SG médiane a été plus longue d'environ 2,5 mois dans le bras lenvatinib que dans le bras sorafénib dans les deux sous-groupes de patients (avec ou sans thérapie anticancéreuse post-traitement).
Cancer de l'endomètre
L'efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été étudiée dans l'étude 309, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, conduite chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé traitées par au moins une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant ou adjuvant. Les participantes pouvaient avoir reçu jusqu'à deux thérapies à base de sels platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de l'endomètre (y compris le carcinosarcome) ou les patientes atteintes d'une maladie autoimmune active ou une affection médicale nécessitant une immunosuppression. La randomisation a été stratifiée selon le statut mismatch repair MMR (dMMR ou pMMR [non dMMR]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a été elle-même stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des bras de traitement suivant :
• lenvatinib 20 mg par voie orale une fois par jour en association avec le pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
• Choix de l'investigateur composé soit de 60 mg/m² de doxorubicine toutes les 3 semaines, soit de 80 mg/m² de paclitaxel administré toutes les semaines, 3 semaines sur 4.
Le traitement par le lenvatinib et pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par les critères RECIST v1.1 telle que determinée par le comité de revue indépendant en aveugle et centralisé (BICR - Blinded Independent Central Review), une toxicité inacceptable, ou pour le pembrolizumab, un maximum de 24 mois. L'administration du traitement de l'étude a été autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST si l'investigateur du traitement considère que la patiente en tire un bénéfice clinique et qu'elle supporte le traitement. Un total de 121/411 (29 %) des patientes traitées par pembrolizumab et lenvatinib ont poursuivi le traitement à
l'étude au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST. La durée médiane de traitement post-progression était de 2,8 mois. L'évaluation du statut tumoral a été effectuée toutes les 8 semaines.
Un total de 827 patientes ont été incluses et randomisées pour recevoir le lenvatinib en association avec le pembrolizumab (n=411) ou selon le choix de l'investigateur avec de la doxorubicine (n=306) ou du paclitaxel (n=110). Les caractéristiques de base de ces patientes étaient : un âge médian de
65 ans (entre 30 et 86 ans) ; 50 % de patientes âgés de 65 ans ou plus, 61 % de Blancs, 21 % d'Asiatiques et 4 % de Noirs ; ECOG PS de 0 (59 %) ou 1 (41 %) et 84 % avec le statut tumoral pMMR et 16% avec le statut tumoral dMMR. Les sous-types histologiques étaient : carcinome endométrioïde (60 %), séreux (26 %), carcinome à cellules claires (6 %), mixte (5 %) et autre (3 %). Chacune des 827 patientes a reçu un traitement systémique antérieur pour le CE : 69 % en ont reçu un, 28 % deux et 3 % ont reçu trois traitements systémiques antérieurs ou plus. 37 % des patientes ont uniquement reçu le traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.
La durée médiane de l'étude était de 7,6 mois (entre 1 jour et 26,8 mois). La durée médiane d'exposition au lenvatinib était de 6,9 mois (entre 1 jour et 26,8 mois).
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la SG et la SSP (telles qu'évaluées par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient le TRO, tel qu'évalué par le BICR à l'aide des critères RECIST 1.1. Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de 11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP dans la population globale.
Les résultats d'efficacité par sous-groupe MMR étaient concordants avec les résultats globaux de l'étude.
L'analyse finale prédéfinie de la SG, avec une durée de suivi supplémentaire d'environ 16 mois à partir de l'analyse intermédiaire (durée médiane globale de suivi de 14,7 mois [entre 0,3 et
43,0 mois]), a été effectuée sans ajustement de la multiplicité. Les résultats d'efficacité dans la population globale sont répertoriés dans le tableau 9. Les courbes de Kaplan-Meier pour les analyses finales de la SG et les analyses intermédiaires de la SSP sont illustrées dans les figures 3 et 4 respectivement.

Tableau 9 Résultats d'efficacité pour le cancer de l'endomètre dans l'étude 309
Critère d'évaluation	LENVIMA avec pembrolizumab N=411	Doxorubicine ou Paclitaxel N=416
SG
Nombre (%) de patientes avec l'événement	276 (67 %)	329 (79 %)
Médiane en mois (IC à 95 %)	18,7 (15,6 ; 21,3)	11,9 (10,7 ; 13,3)
Hazard Ratioa (IC à 95 %)	0,65 (0,55 ; 0,77)
Valeur Pb	< 0,0001
SSPd
Nombre (%) de patientes avec l'événement	281 (68 %)	286 (69 %)
Médiane en mois (IC à 95 %)	7,2 (5,7 ; 7,6)	3,8 (3,6 ; 4,2)
Hazard Ratio (IC à 95 %)	0,56 (0,47 ; 0,66)
Valeur Pc	< 0,0001
TROd
TROe (IC à 95 %)	32 % (27, 37)	15 % (11, 18)
Réponse complète	7 %	3 %
Réponse partielle	25 %	12 %
Valeur Pf	< 0,0001
Tableau 9 Résultats d'efficacité pour le cancer de l'endomètre dans l'étude 309
Critère d'évaluation	LENVIMA avec pembrolizumab N=411	Doxorubicine ou Paclitaxel N=416
Durée de la réponsed
Médiane en moisg (intervalle)	14,4 (1,6+, 23,7)	5,7 (0,0+, 24,2+)
a À partir du modèle de régression stratifiée de Cox b Valeur p nominale unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié (analyse finale). Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de 11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), la SG atteinte avec l'association lenvatinib- pembrolizumab a été significativement supérieure d'un point de vue statistique à celle obtenue avec la doxorubicine ou le paclitaxel (HR : 0,62 [IC à 95 % : 0,51 ; 0,75], valeur P < 0,0001). c Valeur P unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié d Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie e Réponse : Meilleure réponse objective en tant que réponse complète ou partielle confirmée f À partir de la méthode de Miettinen-Nurminen stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. g À partir de l'estimation de Kaplan-Meier

Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l'étude 309*
* À partir de l'analyse finale définie par le protocole
Médiane (mois) (IC à 96 %)
LENVIMA + Pembrolizumab 18,7 (15,6 ; 21,3) Doxorubicine ou Paclitaxel 11,9 (10,7 ; 13,3)
HR (IC à 95 %) : 0,65 (0,55 ; 0,77)
Valeur P nominale < 0,0001
Taux de SG
_{à 12 mois} Taux de SG
à 24 mois
LENVIMA + Pembrolizumab 63 % 41 %
Doxorubicine ou Paclitaxel 49 % 23 %
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Temps (mois)
Nombre de sujets à risque :
LENVIMA +
Pembrolizumab
Doxorubicine ou
Paclitaxel
Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l'étude 309
Allongement de l'intervalle QT
L'effet d'une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QT/QTc dans une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains ; cependant un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par lenvatinib que chez les patients recevant le placebo (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le lenvatinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) et du cancer de l'endomètre (CE) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Études pédiatriques
L'efficacité du lenvatinib a été évaluée dans quatre études en ouvert mais n'a pas été établie.
L'étude 207 était une étude de phase I/II, multicentrique, en ouvert, de détermination de dose et d'estimation de l'activité du lenvatinib en monothérapie et en association avec l'ifosfamide et l'étoposide chez des patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans ; de 2 à ≤ 25 ans pour l'ostéosarcome) présentant des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires. Un total de 97 patients ont été inclus. Dans la cohorte de détermination de dose du lenvatinib en monothérapie, 23 patients ont été inclus et ont reçu le lenvatinib par voie orale, une fois par jour, à 3 paliers de dose (11, 14 ou 17 mg/m²). Dans la cohorte de détermination de dose du lenvatinib en association avec l'ifosfamide et l'étoposide, un total de 22 patients ont été inclus et ont reçu le lenvatinib à 2 paliers de dose (11 ou 14 mg/m²). La dose recommandée (DR) du lenvatinib en monothérapie et en association avec l'ifosfamide et l'étoposide a été déterminée à 14 mg/m² par voie orale, une fois par jour.
Dans la cohorte d'expansion avec le lenvatinib en monothérapie dans le CTD récidivant ou réfractaire, le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO ; réponse
Médiane (mois) (IC à 96 %)
LENVIMA + Pembrolizumab 7,2 (5,7 ; 7,6) Doxorubicine ou Paclitaxel 3,8 (3,6 ; 4,2)
HR (IC à 95 %) : 0,56 (0,47 ; 0,66)
Test du log-rank : P < 0,0001
Taux de SSP
_{à 6 mois} Taux de SSP
à 12 mois LENVIMA + Pembrolizumab 54 % 31 % Doxorubicine ou Paclitaxel 34 % 13 %
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Temps (mois)
Nombre de sujets à risque :
LENVIMA +
Pembrolizumab
Doxorubicine ou
Paclitaxel
complète [RC] + réponse partielle [RP]). Un patient a été inclus et a obtenu une RP. Dans la cohorte d'expansion avec le lenvatinib en monothérapie et celle en association avec l'ifosfamide et l'étoposide de l'ostéosarcome récidivant ou réfractaire, le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression à 4 mois (SSP-4) ; la SSP-4 par estimation binomiale incluant la totalité des
31 patients traités par le lenvatinib en monothérapie était de 29 % (IC à 95 % : 14,2 ; 48,0) : la SSP-4 par estimation binomiale incluant la totalité des 20 patients traités dans la cohorte d'expansion avec le lenvatinib en association avec l'ifosfamide et l'étoposide était de 50 % (IC à 95 % : 27,2 ; 72,8).
L'étude 216 était une étude de phase I/II, multicentrique, en ouvert, à un seul bras, de détermination de la sécurité, de la tolérance et de l'activité antitumorale du lenvatinib administré en association avec l'évérolimus chez des patients pédiatriques (et de jeunes adultes âgés de ≤ 21 ans) atteints de tumeurs malignes solides récidivantes ou réfractaires, y compris des tumeurs du SNC. Au total, 64 patients ont été recrutés et traités. Dans la phase I (détermination de la dose du lenvatinib en association),
23 patients ont été recrutés et traités : 5 au niveau de dose -1 (lenvatinib 8 mg/m² et évérolimus
3 mg/m²) et 18 au niveau de dose 1 (lenvatinib 11 mg/m² et évérolimus 3 mg/m²). La dose recommandée (DR) de l'association était de 11 mg/m² de lenvatinib et 3 mg/m² d'évérolimus, une fois par jour. Dans la phase II (expansion du lenvatinib en association), 41 patients ont été recrutés et traités à la DR dans les cohortes suivantes : sarcome d'Ewing (SEW, n = 10), rhabdomyosarcome (RMS, n = 20) et gliome de haut grade (GHG, n = 11). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) à la semaine 16 chez les patients évaluables selon l'évaluation de l'investigateur à l'aide de RECIST v1.1 ou de RANO (pour les patients atteints de gliome de haut grade). Aucune réponse objective n'a été observée dans les cohortes SEW et GHG ; 2 réponses partielles (RP) ont été observées dans la cohorte RMS pour un TRO à la semaine 16 de 10 % (IC à
95 % : 1,2 ; 31,7).
L'étude OLIE (étude 230) était un essai contrôlé de phase II, en ouvert, multicentrique et randomisé chez des patients (âgés de 2 à ≤ 25 ans) présentant un ostéosarcome réfractaire ou récidivant. Un total de 81 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 (78 traités ; 39 dans chaque bras) pour recevoir 14 mg/m² de lenvatinib en association avec 3 000 mg/m² d'ifosfamide et 100 mg/m² d'étoposide (bras A), ou recevoir 3 000 mg/m² d'ifosfamide et 100 mg/m² d'étoposide (bras B). L'ifosfamide et l'étoposide ont été administrés par voie intraveineuse les jours 1 à 3 de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 5 cycles. Le traitement par le lenvatinib a été autorisé jusqu'à progression de la maladie définie par les critères RECIST v1.1 telle que determinée par le comité de revue indépendant en aveugle et centralisé (BICR - Blinded Independent Central Review) ou une toxicité inacceptable. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) telle qu'évaluée par le BICR à l'aide des critères RECIST v1.1. L'essai n'a pas montré de différence statistiquement significative de la SSP médiane : 6,5 mois (IC à 95 % : 5,7 ; 8,2) pour le lenvatinib en association avec l'ifosfamide et l'étoposide versus 5,5 mois (IC à 95 % : 2,9 ; 6,5) pour l'ifosfamide et l'étoposide (HR = 0,54 [IC à 95 % : 0,27 ; 1,08]).
L'étude 231 était une étude basket de phase II, multicentrique, en ouvert, d'évaluation de l'activité antitumorale et de la sécurité du lenvatinib chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes âgés de 2 ans à ≤ 21 ans atteints de tumeurs malignes solides récidivantes ou réfractaires, y compris le SEW, le RMS et le GHG. Au total, 127 patients ont été recrutés et traités avec la DR de lenvatinib (14 mg/m²) dans les cohortes suivantes : SEW (n = 9), RMS (n = 17), GHG (n = 8) et autres tumeurs solides (n = 9 pour le gliome médian diffus, le médulloblastome et l'épendymome ; n = 66 pour toutes les autres tumeurs solides). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le TRO à la
semaine 16 chez les patients évaluables selon l'évaluation de l'investigateur à l'aide de RECIST v1.1 ou de RANO (pour les patients atteints de GHG). Aucune réponse objective n'a été observée chez les patients atteints de GHG, de gliome diffus de la ligne médiane, de médulloblastome ou d'épendymome. Deux RP ont été observées dans les cohortes SEW et RMS pour un TRO à la semaine 16 de 22,2 % (IC à 95 % : 2,8 ; 60,0) et 11,8 % (IC à 95 % : 1,5 ; 36,4), respectivement. Cinq RP (chez des patients atteints de sarcome synovial [n = 2], d'hémangio-endothéliome kaposiforme [n = 1], de néphroblastome à tumeur de Wilms [n = 1] et de carcinome à cellules claires [n = 1]) ont été observées parmi toutes les autres tumeurs solides, pour un TRO à la semaine 16 de 7,7 % (IC à
95 % : 2,5 ; 17,0).