Larotrectinib (sulfate) 25 mg gélule

Le traitement par VITRAKVI doit être initié par des médecins expérimentés dans l'administration des traitements anticancéreux.

La présence d'une fusion du gène <i>NTRK </i>doit être confirmée par un test validé sur un échantillon tumoral avant l'initiation du traitement par VITRAKVI.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Posologie</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><i>Adultes</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">La dose recommandée chez l'adulte est de 100 mg de larotrectinib deux fois par jour, le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">inacceptable.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><i>Population pédiatrique</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">recommandée chez les patients pédiatriques est de 100 mg/m²de larotrectinib deux fois par jour, en</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">n'excédant pas 100 mg par prise, le traitement étant poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><i>Oubli d'une dose</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps pour compenser la</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante à l'heure prévue pour la prochaine prise. En cas</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">de vomissement après la prise d'une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">compenser.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><i>Modifications posologiques</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">En cas d'effets indésirables de grade 2, la poursuite du traitement peut être justifiée, toutefois une</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">surveillance étroite est recommandée afin de prévenir toute aggravation de la toxicité.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Pour tous les effets indésirables de grade 3 ou 4 ne constituant pas des anomalies de la fonction</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">hépatique :</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">- Le traitement par VITRAKVI doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'effet indésirable ou</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">jusqu'au retour à l'état initial ou à un grade 1. Le traitement doit être repris au niveau de</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">modification posologique suivant si la résolution se produit dans les 4 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">- Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté si un effet indésirable ne se résout</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">pas dans les 4 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Les modifications posologiques recommandées pour VITRAKVI en cas d'effets indésirables sont</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">présentées dans le Tableau 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Tableau 1 : Modifications posologiques recommandées pour VITRAKVI en cas d'effets</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>indésirables</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification </b><br/><b>posologique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Patients adultes et pédiatriques </b><br/><b>dont la surface corporelle est </b><br/><b>d'au moins 1,0 m²</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Patients pédiatriques dont la </b><br/><b>surface corporelle est inférieure </b><br/><b>à 1,0 m²</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Première</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75 mg deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75 mg/m²deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Deuxième</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 mg deux fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 mg/m²deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Troisième</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 mg/m²deux fois par jour^a</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">^aLes patients pédiatriques qui reçoivent 25 mg/m² deux fois par jour doivent rester à cette dose même si leur surface</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">corporelle augmente à plus de 1,0 m² pendant le traitement. La dose maximale doit être de 25 mg/m² deux fois par jour à la</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">troisième modification posologique.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté chez les patients ne tolérant pas</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">VITRAKVI après trois modifications posologiques.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"></td> </tr> </table>

Les modifications posologiques recommandées en cas d'anomalies de la fonction hépatique pendant le traitement par VITRAKVI sont présentées dans le Tableau 2.

<b>Tableau 2 : Modifications posologiques recommandées pour VITRAKVI et prise en charge des </b><b>anomalies de la fonction hépatique </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Paramètres biologiques</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Mesures recommandées</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ALAT et/ou ASAT de grade 2 <br/>(&gt; 3x LSN et ≤ 5x LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">- Après observation d'une toxicité de grade 2, réaliser <br/>des examens biologiques répétés fréquemment, <br/>jusqu'à sa résolution, afin de déterminer si une <br/>interruption du traitement ou une réduction de la dose <br/>est nécessaire.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ALAT et/ou ASAT de grade 3 <br/>(&gt; 5x LSN et ≤ 20x LSN) <br/>ou <br/>ALAT et/ou ASAT de grade 4 <br/>(&gt; 20x LSN), avec bilirubine <br/>&lt; 2x LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">- Interrompre le traitement jusqu'à la résolution de <br/>l'effet indésirable ou jusqu'au retour à l'état initial. <br/>Surveiller fréquemment la fonction hépatique jusqu'à <br/>la résolution ou jusqu'au retour à l'état initial. Arrêter <br/>définitivement le traitement si un effet indésirable ne <br/>se résout pas. <br/>- Reprendre le traitement au niveau de modification <br/>posologique suivant si les effets indésirables se <br/>résolvent. Le traitement ne doit être repris que si les <br/>bénéfices sont supérieurs aux risques pour le patient. <br/>- Arrêter définitivement le traitement si une <br/>augmentation des ALAT et/ou des ASAT de grade 4 <br/>survient après la reprise du traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ALAT et/ou ASAT ≥ 3x LSN <br/>avec bilirubine ≥ 2x LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">- Interrompre le traitement et surveiller fréquemment la <br/>fonction hépatique jusqu'à la résolution ou jusqu'au <br/>retour à l'état initial. <br/>- Envisager l'arrêt définitif du traitement. <br/>- Le traitement ne doit être repris que si les bénéfices <br/>sont supérieurs aux risques pour le patient. <br/>- Si le traitement est repris, commencer au niveau de <br/>dose inférieur suivant. Surveiller fréquemment la <br/>fonction hépatique lors de la reprise. <br/>- Arrêter définitivement le traitement si l'effet <br/>indésirable réapparaît après la reprise du traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">ALAT alanine aminotransférase</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">ASAT aspartate aminotransférase</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">LSN limite supérieure de la normale</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Populations particulières</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><i>Patients âgés</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><i>Insuffisance hépatique</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">La dose initiale de VITRAKVI doit être réduite de 50 % chez les patients atteints d'insuffisance</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">hépatique modérée (stade Child-Pugh B) à sévère (stade Child-Pugh C). Aucun ajustement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (stade</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Child-Pugh A) (voir rubrique 5.2).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><i>Insuffisance rénale</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">rubrique 5.2).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><i>Co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Si la co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, la dose de VITRAKVI</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">doit être réduite de 50 %. Une fois que l'inhibiteur a été arrêté depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, le</td> </tr> </table>

traitement par VITRAKVI doit être repris à la dose reçue avant l'initiation de l'inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

<u>Mode d'administration </u>

VITRAKVI est administré par voie orale.

VITRAKVI est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable ayant une biodisponibilité orale équivalente et pouvant être utilisées de manière interchangeable.

Il doit être conseillé au patient d'avaler la gélule en entier avec un verre d'eau. En raison de son goût amer, la gélule ne doit pas être ouverte, mâchée ou écrasée.

Les gélules peuvent être prises avec ou sans aliments, mais elles ne doivent pas être prises en même temps que du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.