Larotrectinib (sulfate) 20 mg/ml solution buvable

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC : L01EX12.
Mécanisme d’action
Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif de l’adénosine triphosphate (ATP). Il a été conçu de manière rationnelle afin d’éviter une activité sur d’autres kinases. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Dans un large panel d’essais sur enzymes purifiées, le larotrectinib a inhibé les protéines TRKA, TRKB et TRKC avec des valeurs de la CI50 comprises entre 5 et 11 nM. La seule autre activité kinase a été observée à des concentrations 100 fois plus élevées. Dans des modèles tumoraux in vitro et in vivo, le larotrectinib a montré une activité anti-tumorale dans des cellules avec une activation constitutive des protéines TRK résultant de fusions de gènes, d’une délétion d’un domaine de régulation des protéines, ou dans des cellules présentant une surexpression des protéines TRK.
Les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Ces protéines chimériques sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive qui active anormalement les voies de signalisation cellulaires en aval qui sont impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion NTRK.
Des mutations de résistance acquise ont été observées après progression au cours d’un traitement par inhibiteur de TRK. Le larotrectinib présentait une activité minimale sur des lignées cellulaires avec des mutations ponctuelles du domaine kinase TRKA, incluant la mutation de résistance acquise identifiée cliniquement G595R. Les mutations ponctuelles du domaine kinase TRKC associées à une résistance acquise au larotrectinib identifiée cliniquement, incluent G623R, G696A et F617L.
Les causes moléculaires de la résistance primaire au larotrectinib ne sont pas connues. Ainsi, l’éventuel effet de la présence d’une altération oncogénique concomitante en plus d’une fusion du gène NTRK sur l’efficacité de l’inhibition des protéines TRK n’est pas connu. L’impact de toute altération génomique concomitante mesuré sur l’efficacité du larotrectinib est présenté ci-dessous (voir rubrique « Efficacité clinique »).
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque Chez 36 sujets sains adultes recevant des doses uniques comprises entre 100 mg et 900 mg, VITRAKVI n’a pas entraîné d’allongement de l’espace QT cliniquement pertinent. La dose de 200 mg correspond à une exposition maximale (Cmax) similaire à celle observée avec le larotrectinib 100 mg deux fois par jour à l’état d’équilibre. Un raccourcissement du QTcF a été observé lors de l’administration de VITRAKVI, l’effet maximal moyen ayant été observé entre 3 et 24 heures après la Cmax, avec une réduction de la moyenne géométrique du QTcF par rapport à l’inclusion de -13,2 msec (compris entre : -10 et -15,6 msec). La pertinence de cette observation sur le plan clinique n’a pas été établie.
Efficacité clinique
Résumé des études L’efficacité et la tolérance de VITRAKVI ont été évaluées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à simple bras, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’un cancer (voir Tableau 5). Les études sont toujours en cours. Des patients avec ou sans fusion documentée du gène NTRK ont pu participer aux études 1 et 3 (« SCOUT »). Les patients inclus dans l’étude 2 (« NAVIGATE ») devaient être atteints d’un cancer avec fusion NTRK. Les données d’efficacité sont issues de l’analyse principale poolée portant sur les 3 études et incluant 302 patients atteints d’un cancer avec fusion NTRK, qui devaient présenter une tumeur mesurable selon les critères RECIST v1.1, ne pas présenter de tumeur primitive du SNC et avoir reçu au moins une dose de larotrectinib en date de juillet 2023. Ces patients devaient également avoir reçu des thérapies standard antérieures adaptées à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l’avis de l’investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle que l’amputation d’un membre, une résection faciale ou une intervention entraînant la paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standard disponibles dans le cadre d’une maladie avancée. Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse globale (TRG) et la durée de la réponse (DR), tels que déterminés en aveugle par un comité indépendant d’évaluation des données (IRC, pour Independent Review Committee). De plus, 55 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC, mesurable à l’inclusion, ont été traités dans l’étude 2 (« NAVIGATE ») et l’étude 3 (« SCOUT »). Parmi les 55 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC, 40 patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (chirurgie, radiothérapie et/ou thérapie systémique antérieure). Les réponses tumorales ont été évaluées par l’investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1.
La fusion du gène NTRK a été identifiée dans des échantillons de tissu à l’aide des tests moléculaires suivants : le séquençage de nouvelle génération (NGS) chez 320 patients, la réaction en chaîne par polymérase (PCR) chez 14 patients, l’hybridation in situ par fluorescence (FISH) chez 18 patients et d’autres méthodes de test (séquençage, technologie Nanostring, séquençage Sanger ou analyse chromosomique sur puce à ADN) chez 5 patients.
Tableau 5 : Études cliniques incluses dans les analyses de l’efficacité dans les tumeurs solides et les tumeurs primitives du SNC Nom de l’étude, plan de l’étude, et Dose et formulation Types de tumeurs incluses n population de patients dans l’analyse d’efficacité Étude 1 Doses allant jusqu’à Thyroïde (n = 4) 13 NCT02122913 200 mg une ou deux Glandes salivaires (n = 3) fois par jour (gélules à GIST (n = 2)a • Étude de phase 1, ouverte, d’escalade 25 mg ou 100 mg, ou Sarcomes des tissus mous de dose et étude d’expansion ; tumeurs solution buvable à (n = 2) avec fusion du gène NTRK requises 20 mg/mL) CPNPC (n = 1)b, c pour la phase d’expansion Cancer primitif inconnu • Patients adultes (≥ 18 ans) atteints (n = 1) d’une tumeur solide avancée avec fusion du gène NTRK Étude 2 « NAVIGATE » 100 mg deux fois par CPNPC (n = 29)b, c 208 NCT02576431 jour (gélules à 25 mg Sarcomes des tissus mous ou 100 mg, ou (n = 28) • Étude de phase 2 internationale, solution buvable à Thyroïde (n = 26)b ouverte, de type « basket » 20 mg/mL) Glandes salivaires (n = 24) • Patients adultes et pédiatriques ≥ 12 ans Côlon (n = 24) atteints d’une tumeur solide avancée Primitive du SNC (n = 19) avec fusion du gène NTRK Mélanome (n = 10)b Sein, non sécrétoire (n = 9)b Pancréas (n = 7) Sein, sécrétoire (n = 5) Cholangiocarcinome (n = 4) GIST (n = 3)a Gastrique (n = 3) Prostate (n = 2) Appendice, cancer du poumon carcinoïde atypique, ostéosarcome, col utérin, hépatiquee, duodénal, conduit auditif externeb, œsophagien, CPPCb, d, rectal, testiculeb, thymus, cancer primitif inconnu, urothélial, utérin (n = 1 chacun) Étude 3 « SCOUT » Doses allant jusqu’à Fibrosarcome infantile 136 NCT02637687 100 mg/m2 deux fois (n = 49) par jour (gélules à Sarcomes des tissus mous • Étude de phase 1/2 internationale, 25 mg ou 100 mg, ou (n = 42)b ouverte, d’escalade de dose et étude solution buvable à Primitive du SNC (n = 36) d’expansion ; tumeurs solides avancées 20 mg/mL) Néphrome mésoblastique avec fusion du gène NTRK, y compris congénital (n = 2) fibrosarcome infantile localement Ostéosarcome (n = 2) avancé, requises pour la cohorte Sein sécrétoire, col utérin, d’expansion de la phase 2 lipofibromatose, • Patients pédiatriques de la naissance à mélanome, thyroïde (n = 1 21 ans atteints d’un cancer avancé ou chacun) d’une tumeur primitive du SNC Nombre total de patients (n)* 357 * Comprend 302 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d’évaluation des données et 55 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC (notamment astrocytome, gangliogliome, glioblastome, gliome,
tumeurs glioneuronales, tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales et tumeur neuro-ectodermique primitive, non précisée) pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l’investigateur. a GIST : tumeur stromale gastro-intestinale b Des métastases cérébrales ont été observées chez certains patients présentant les types de tumeurs suivants : poumon
(CPNPC, CPPC), thyroïde, mélanome, sein (non sécrétoire), conduit auditif externe, sarcome des tissus mous et testicule. c CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules d CPPC : cancer du poumon à petites cellules e Carcinome hépatocellulaire
Les caractéristiques à l’inclusion pour l’ensemble des 302 patients atteints d’une tumeur solide avec fusion du gène NTRK étaient les suivantes : âge médian de 44 ans (compris entre : 0 et 90 ans) ; 33 % de < 18 ans et 67 % de ≥ 18 ans ; 55 % de caucasiens et 47 % de sexe masculin ; score ECOG-PS 0-1 (88 %), 2 (10 %) ou 3 (2 %). Quatre-vingt-onze pour cent des patients avaient reçu un traitement antérieur pour leur cancer, défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou une thérapie systémique. Parmi eux, 71 % avaient reçu une thérapie systémique antérieure, avec une médiane de 1 schéma de thérapie systémique antérieure reçu. Vingt-six pour cent de tous les patients n’avaient reçu aucune thérapie systémique antérieure. Parmi ces 302 patients, les types de tumeurs les plus fréquents étaient les sarcomes des tissus mous (24 %), le fibrosarcome infantile (16 %), le cancer du poumon (11 %), le cancer de la thyroïde (10 %), les tumeurs des glandes salivaires (9 %) et le cancer du côlon (8 %). Les caractéristiques à l’inclusion pour les 55 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC avec fusion du gène NTRK et évalués par l’investigateur étaient les suivantes : âge médian de 11 ans (compris entre : 0 et 79 ans) ; 38 patients de < 18 ans et 17 patients de ≥ 18 ans ; 36 patients caucasiens et 27 patients de sexe masculin ; score ECOG-PS 0-1 (47 patients) ou 2 (5 patients). Cinquante-deux patients (95 %) avaient reçu un traitement antérieur pour leur cancer, défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou une thérapie systémique. La médiane était de 1 schéma de thérapie systémique antérieure reçu.
Résultats pour l’efficacité Les résultats d’efficacité (taux de réponse globale, durée de la réponse et délai avant la première réponse) de l’analyse principale poolée (n = 302), et avec l’addition post-hoc des tumeurs primitives du SNC (n = 55) résultant d’une population poolée (n = 357), sont présentés dans le Tableau 6 et le Tableau 7.
Tableau 6 : Résultats d’efficacité poolés pour les tumeurs solides incluant et excluant les tumeurs primitives du SNC Paramètre d’efficacité Analyse pour les Analyse pour les tumeurs tumeurs solides excluant solides incluant les les tumeurs primitives tumeurs primitives du du SNC (n = 302)a SNC (n = 357)a,b Taux de réponse globale (TRG) % (n) 65 % (195) 59 % (210) [IC à 95 %] [59 ; 70] [54 ; 64] Réponse complète (RC) 22 % (65) 19 % (68) c Réponse complète histologique 6 % (17) 5 % (17) Réponse partielle (RP) 37 % (113) 35 % (125) Délai avant la première réponse 1,84 1,84 (médiane, mois) [fourchette] [0,89 ; 22,90] [0,89 ; 22,90] Durée de la réponse (médiane, mois) 43,3 43,3 [fourchette] [0,0+ ; 73,7+] [0,0+ ; 73,7+] % avec une durée ≥ 12 mois 79 % 78 % % avec une durée ≥ 24 mois 67 % 65 % % avec une durée ≥ 36 mois 55 % 54 % % avec une durée ≥ 48 mois 48 % 47 % + signifie « en cours ». a Analyse du comité indépendant d’évaluation des données selon les critères RECIST v1.1 pour les tumeurs solides à
l’exception des tumeurs primitives du SNC (302 patients). b Évaluation de l’investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1 pour les tumeurs primitives du SNC (55 patients). c Une RC histologique était une RC obtenue par les patients qui ont été traités par larotrectinib, et qui ont par la suite fait
l’objet d’une résection chirurgicale sans cellule tumorale viable et avec des marges négatives lors de l’évaluation
anatomopathologique post-chirurgie. La meilleure réponse pré-chirurgie pour ces patients a été reclassée en RC histologique après la chirurgie, selon les critères RECIST v.1.1.
Tableau 7 : Taux de réponse globale et durée de la réponse par type de tumeur* TRGa Durée de la réponse Patients Type de tumeur mois Fourchette (n = 357) % IC à 95 % ≥ 12 ≥ 24 ≥ 36 (mois) Sarcomes des tissus 72 68 % 56 % ; 79 % 80 % 72 % 55 % 0,03+ ; 72,7+ mous SNC, primitive 55 27 % 16 % ; 41 % 63 % 32 % 32 % 5,8 ; Ne Fibrosarcome 49 94 % 83 % ; 99 % 81 % 64 % 55 % 1,6+ ; 73,7+ infantile Poumon 32 66 % 47 % ; 81 % 73 % 59 % 47 % 1,9+ ; 56,2+ Thyroïde 31 65 % 45 % ; 81 % 85 % 63 % 54 % 3,7 ; 72,4+ Glandes salivaires 27 81 % 62 % ; 94 % 90 % 86 % 75 % 5,5 ; 65,3+ Côlon 24 46 % 26 % ; 67 % 81 % 81 % 40 % 3,9 ; 45,2+ Sein 15 Non sécrétoirec 9 33 % 7 % ; 70 % 67 % Na Na 7,4 ; 12,5+ Sécrétoireb 6 83 % 36 % ; 100 % 80 % 80 % 80 % 11,1 ; 58,2+ Mélanome 11 45 % 17 % ; 77 % 50 % Na Na 1,9+ ; 23,2+ Pancréas 7 14 % 0 % ; 58 % 0% 0% 0% 5,8 ; 5,8 Tumeur stromale 5 80 % 28 % ; 99 % 75 % 38 % 38 % 9,5 ; 50,4+ gastro-intestinale Ostéosarcome 3 33 % 1 % ; 91 % 0% 0% 0% 9,5 ; 9,5 Néphrome mésoblastique 2 100 % 16 % ; 100 % 100 % 100 % 50 % 32,9 ; 44,5 congénital Col utérin 2 50 % 1 % ; 99 % Na Na Na 2,1+ ; 2,1+ Cancer primitif 2 100 % 16 % ; 100 % 0 0 0 5,6 ; 7,4 inconnu Conduit auditif 1 100 % 3 % ; 100 % 100 % 100 % Na 33,8+ ; 33,8+ externe DR : durée de la réponse Ne : non évaluable Na : non atteint * Aucune donnée n’est disponible pour les types de tumeurs suivants : cholangiocarcinome (n = 4), gastrique (n = 3), prostate (n = 2), appendice, hépatique, duodénal, lipofibromatose, œsophagien, rectal, testicule, thymus, urothélial, utérin (n = 1 chacun) + signifie réponse « en cours » a Analyse du comité indépendant d’évaluation des données selon les critères RECIST v1.1 pour tous les types de tumeurs, à
l’exception des patients atteints d’une tumeur primitive du SNC qui ont été évalués par l’investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1 b Avec 3 réponses complètes, 2 réponses partielles c Avec 1 réponse complète, 2 réponses partielles
Étant donné la rareté du cancer avec fusion NTRK, des patients atteints de divers types de tumeurs ont été évalués, avec un nombre limité de patients pour certains types de tumeurs, entraînant une incertitude au niveau de l’estimation des TRG par type de tumeur. Le taux de réponse globale (TRG) dans la population globale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique.
Dans la sous-population adulte (n = 220), le TRG était de 50 %. Dans la sous-population pédiatrique (n = 137), le TRG était de 72 %.
Chez 247 patients ayant bénéficié d’une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par larotrectinib, le TRG était de 54 % chez 117 patients qui présentaient d’autres altérations génomiques en plus d’une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 68 % chez 130 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique.
Ensemble de l’analyse principale poolée
L’ensemble de l’analyse principale poolée comportait 302 patients et ne comprenait pas les tumeurs primitives du SNC. La durée médiane de traitement avant progression de la maladie a été de 14,4 mois (compris entre : 0,1 et 87,4 mois) à la date limite de clôture des données en juillet 2023. Cinquante- trois pour cent des patients ont reçu VITRAKVI pendant 12 mois ou plus, 36 % ont reçu VITRAKVI pendant 24 mois ou plus et 24 % ont reçu VITRAKVI pendant 36 mois ou plus ; le suivi était en cours au moment de l’analyse. Au moment de l’analyse, la médiane de la durée de réponse était de 43,3 mois (compris entre : 0,0+ et 73,7+). Il est estimé que 79 % [IC à 95 % : 72–85] des réponses ont duré 12 mois ou plus, que 67 % [IC à 95 % : 60–74] des réponses ont duré 24 mois ou plus et que 55 % [IC à 95 % : 47–64] des réponses ont duré 36 mois ou plus. Quatre-vingt-trois pour cent (83 %) [IC à 95 % : 79–87] des patients traités étaient en vie un an après le début du traitement, 74 % [IC à 95 % : 68–79] deux ans après le début du traitement et 70 % [IC à 95 % : 64–75] au bout de trois ans, la médiane de la survie globale n’ayant pas encore été atteinte. La médiane de la survie sans progression était de 28,1 mois au moment de l’analyse, avec un taux de survie sans progression de 62 % [IC à 95 % : 56–68] au bout de 1 an, de 54 % [IC à 95 % : 48–60] au bout de 2 ans et de 43 % [IC à 95 % : 37–50] au bout de 3 ans. La variation médiane de la taille de la tumeur dans l’ensemble de l’analyse principale poolée correspond à une diminution de 65 %.
Patients atteints de tumeurs primitives du SNC
À la date limite de clôture des données, parmi les 55 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC, une réponse confirmée a été observée chez 15 patients (27 %) : une réponse complète chez 3 des 55 patients (5 %) et une réponse partielle chez 12 patients (22 %). Vingt-quatre autres patients (44 %) avaient une maladie stable. Douze patients (22 %) avaient une progression de la maladie. À la date limite de clôture des données, la durée du traitement était comprise entre 1,2 et 62,9 mois, et le traitement était en cours chez 16 patients sur 55, dont 15 de ces patients recevaient un traitement post- progression.
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.