Lapatinib (tosilate) 250 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), code ATC : L01EH01.
Mécanisme d'action
Le lapatinib, une 4-anilino-quinazoline, est un inhibiteur des domaines intracellulaires de la tyrosine kinase des récepteurs EGFR (ErbB1) et HER2 (ErbB2) (valeur estimée du Ki^app respectivement de
3 nM et 13 nM), avec une faible dissociation à partir de ces récepteurs (demi-vie supérieure ou égale à 300 minutes). Le lapatinib inhibe la croissance des cellules tumorales dépendantes des récepteurs ErbB in vitro et chez plusieurs espèces animales.
L'association du lapatinib et du trastuzumab pourrait faire bénéficier de mécanismes d'action complémentaires, potentiellement sans mécanismes de résistance croisés. L'effet inhibiteur de croissance du lapatinib a été testé sur des lignées cellulaires conditionnées avec du trastuzumab. In vitro, le lapatinib maintient une activité significative sur des lignées cellulaires de tumeurs du sein avec surexpression HER2, sélectionnées pour avoir une croissance à long terme sur un milieu contenant du trastuzumab et il est synergique en association avec le trastuzumab sur ces mêmes cellules.
Efficacité et sécurité cliniques
Association Tyverb et capécitabine
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Tyverb utilisé en association à la capécitabine dans le cancer du sein chez des patients ayant un bon indice de performance ont été évaluées au cours d'une étude clinique randomisée de phase III. A l'inclusion, les patientes éligibles avaient un cancer du sein à un stade localement avancé ou métastatique, surexprimant HER2, en progression après un traitement antérieur incluant taxanes, anthracyclines et trastuzumab. Toutes les patientes ont eu une évaluation de la FEVG (échocardiogramme [ECHO] ou scintigraphie cardiaque [MUGA]) avant initiation du traitement par Tyverb afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG était dans les limites normales. Lors de l'étude clinique, la FEVG a été contrôlée environ toutes les 8 semaines pendant la durée du traitement par Tyverb afin de s'assurer de l'absence de diminution de la FEVG en dessous de la valeur limite acceptable. La majorité des diminutions de la FEVG (plus de 60 % des évènements) ont été observées au cours des neuf premières semaines de traitement. Cependant, les données disponibles concernant des durées d'exposition plus longues sont limitées.
Les patientes étaient randomisées afin de recevoir, soit 1 250 mg de Tyverb une fois par jour (sans interruption), en association à la capécitabine (2 000 mg/m²/jour, du jour 1 au jour 14 d'un cycle de traitement de 21 jours), soit un traitement par capécitabine seule (2 500 mg/m²/jour, du jour 1 au
jour 14 d'un cycle de traitement de 21 jours). Le critère principal de l'étude était le délai jusqu'à la progression de la maladie (TTP : "Time To Progression"). L'évaluation a été effectuée par les investigateurs de l'étude et par un comité indépendant de surveillance des données (en aveugle pour ce dernier). L'étude a été arrêtée sur la base des résultats d'une analyse intermédiaire définie a priori montrant une amélioration du TTP chez les patientes traitées par Tyverb associé à la capécitabine. Dans l'intervalle de temps entre l'analyse intermédiaire et la fin des inclusions, 75 patients supplémentaires ont été inclus dans l'étude. Le tableau 1 détaille l'analyse faite par les investigateurs sur la base des données recueillies à l'arrêt des inclusions.
Tableau 1 Délai jusqu'à progression : données issues de l'étude EGF100151 (Tyverb/capécitabine)

	Evaluation des investigateurs
	Tyverb (1 250 mg/jour) + Capécitabine (2 000 mg/m2/jour, J1 à J14, pendant 21 jours)	Capécitabine (2 500 mg/m2/jour, J1 à J14, pendant 21 jours)
	(N = 198)	(N = 201)
Nombre d'évènements pour le TTP	121	126
TTP médian (semaines)	23,9	18,3
Hazard ratio	0,72
(IC 95 %)	(0,56 ; 0,92)
Valeur du p	0,008

L'évaluation des données par un comité indépendant a également démontré que Tyverb, lorsqu'il était administré en association à la capécitabine, retardait significativement la progression de la maladie (Hazard Ratio 0,57 [IC 95 % : 0,43 – 0,77] p = 0,0001), en comparaison à la capécitabine seule.
Les résultats de l'analyse actualisée de la survie globale au 28 septembre 2007 sont présentés dans le tableau 2 :
Tableau 2 Données de survie globale de l'étude EGF100151 (Tyverb/capécitabine)

	Tyyerb (1 250 mg/jour) + capécitabine (2 000 mg/m2/jour, J1 à J14, pendant 21 jours)	Capécitabine (2 500 mg/m2/jour, J1 à J14, pendant 21 jours)
	(N = 207)	(N = 201)
Nombre de patientes décédées	148	154
Survie globale médiane (semaines)	74,0	65,9
Hazard Ratio	0,9
(IC 95 %)	(0,71 ; 1,12)
Valeur du p	0,3

Dans le bras associant lapatinib et capécitabine, 4 (2 %) cas de progression de la maladie au niveau du système nerveux central ont été rapportés, par rapport à 13 (6 %) dans le bras capécitabine seule.
Des données relatives à l'efficacité et la sécurité d'emploi de Tyverb administré en association à la capécitabine comparativement à l'association trastuzumab plus capécitabine sont disponibles. Une étude randomisée de Phase III (EGF111438) (N=540) a comparé l'effet de ces deux schémas thérapeutiques sur l'incidence des récidives au niveau du SNC comme premier site de récidive chez les patientes ayant un cancer du sein métastatique avec surexpression des récepteurs HER2. Les patientes ont été randomisées dans les groupes Tyverb (1 250 mg une fois par jour en continu) + capécitabine (2 000 mg/m²/jour les jours J1 à J14, tous les 21 jours) ou trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg suivie de 6 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines) + capécitabine
(2 500 mg/m²/jour les jours J1 à J14, tous les 21 jours). La randomisation a été stratifiée selon un traitement préalable ou non par trastuzumab et selon le nombre de traitements antérieurs pour maladie métastatique.
L'étude a été interrompue au moment de l'analyse intermédiaire (N=475) qui a montré une faible incidence d'évènements au niveau du SNC et une efficacité supérieure en termes de survie sans progression et de survie globale dans le bras trastuzumab + capécitabine (voir les résultats de l'analyse finale dans le Tableau 3).
Dans le bras Tyverb + capécitabine, une récidive au niveau du SNC comme premier site de récidive s'est produite chez 8 patientes (3,2 %) par rapport à 12 patientes (4,8 %) dans le bras trastuzumab + capécitabine.
Effet du lapatinib sur les métastases du système nerveux central (SNC)
En termes de réponse objective, le lapatinib a démontré une activité modeste dans le traitement des métastases établies du SNC. Dans la prévention de métastases du SNC du cancer du sein métastatique ou précoce, l'activité observée a été limitée.
Tableau 3 Analyse de la survie sans progression évaluée par les investigateurs (PFS – Progression Free Survival) et de la survie globale (OS – Overall Survival)

	PFS évaluée par les investigateurs		Survie globale
	Tyverb (1 250 mg/jour) + capécitabine (2 000 mg/m2/jour, J1-J14 tous les 21 jours)	Trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg suivie de 6 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines) + capécitabine (2 500 mg/m2/ jour, J1-J14 tous les 21 jours)	Tyverb (1 250 mg/jour) + capécitabine (2 000 mg/m2/ jour, J1-J14 tous les 21 jours)	Trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg suivie de 6 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines) + capécitabine (2 500 mg/m2/ jour, J1-J14 tous les 21 jours)
Population en ITT
N	271	269	271	269
Nombre d'évènements1 (%)	160 (59)	134 (50)	70 (26)	58 (22)
Estimation de Kaplan-Meier, mois a
Médiane (IC 95 %)	6,6 (5,7 ; 8,1)	8,0 (6,1 ; 8,9)	22,7 (19,5 ; -)	27,3 (23,7 ; -)
Hazard ratio b stratifié
HR (IC 95 %)	1,30 (1,04 ; 1,64)		1,34 (0,95 ; 1,90)
Valeur du p	0,021		0,095
Patientes préalablement traitées par trastuzumab*
N	167	159	167	159
Nombre d'évènements1(%)	103 (62)	86 (54)	43 (26)	38 (24)
Médiane (IC 95 %)	6,6 (5,7 ; 8,3)	6,1 (5,7 ; 8,0)	22,7 (20,1 ; -)	27,3 (22,5 ; 33,6)
HR (IC 95 %)	1,13 (0,85 ; 1,50)		1,18 (0,76 ; 1,83)
Patientes non préalablement traitées par trastuzumab*
N	104	110	104	110
Nombre d'évènements1(%)	57 (55)	48 (44)	27 (26)	20 (18)
Médiane (IC 95 %)	6,3 (5,6 ; 8,1)	10,9 (8,3 ; 15,0)	NE2 (14,6 ; -)	NE2 (21,6 ; -)
HR (IC 95 %)	1,70 (1,15 ; 2,50)		1,67 (0,94 ; 2,96)
IC = intervalle de confiance a. La PFS a été définie par l'intervalle de temps entre la randomisation et la date de première progression de la maladie ou la date de décès quelle qu'en soit la cause, ou bien la date de censure. b. Estimateur de Pike du « hazard ratio » des traitements, < 1 indique un plus faible risque pour Tyverb plus capécitabine par rapport à Trastuzumab plus capécitabine. 1. L'évènement PFS est défini par la progression ou le décès et l'évènement « OS » par le décès, quelle qu'en soit la cause. 2. NE=médiane non atteinte. * Analyse post hoc

Association Tyverb et trastuzumab
L'efficacité et la sécurité d'utilisation du lapatinib en association avec le trastuzumab dans le cancer du sein métastatique ont été évaluées dans une étude clinique randomisée. Les patientes éligibles étaient des femmes présentant un cancer du sein métastatique de stade IV avec amplification du gène ErbB2 (ou avec surexpression de la protéine) et qui avaient été préalablement exposées à un traitement par des anthracyclines et des taxanes. De plus, selon le protocole, les patientes devaient être en progression selon l'avis de l'investigateur, sous leur traitement le plus récent contenant du trastuzumab administré en situation métastatique. Le nombre médian de traitements antérieurs incluant du trastuzumab était de trois. Les patientes étaient randomisées pour recevoir soit le lapatinib par voie orale, à la dose de 1 000 mg une fois par jour associé au trastuzumab 4 mg/kg administré par voie intraveineuse en dose de charge, suivi de 2 mg/kg par voie intraveineuse une fois par semaine (N=148), soit le lapatinib par voie orale à la dose de 1 500 mg une fois par jour (N=148). Les patientes présentant une progression objective de leur maladie après au moins 4 semaines de traitement avec le lapatinib en monothérapie étaient éligibles pour bénéficier des traitements en association. Parmi les 148 patientes traitées en monothérapie, 77 (52 %) ont été éligibles pour recevoir l'association au moment de la progression de leur maladie.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression de la maladie (Progression-Free Survival : PFS), le taux de réponse et la survie globale (Overall Survival : OS) étant des critères secondaires. L'âge médian des patientes était de 51 ans et 13 % avaient 65 ans et plus. Quatre-vingt-quatorze pour cent (94 %) étaient d'origine caucasienne. La plupart des patientes, dans les deux bras de l'étude, présentaient des atteintes viscérales (215 [73 %] patientes au total). Par ailleurs, 150 (50 %) patientes présentaient des récepteurs hormonaux négatifs. Un résumé des données d'efficacité et de survie globale est présenté dans le Tableau 4. Des résultats d'analyse en sous-groupe, basée sur un facteur de stratification prédéfini (statut des récepteurs hormonaux) est également présenté dans le Tableau 5.
Tableau 4 Données de survie sans progression et de survie globale (Tyverb/trastuzumab)

	Lapatinib et trastuzumab (N = 148)	Lapatinib seul (N = 148)
Survie sans progression (PFS) médiane1, semaines (IC 95 %)	12,0 (8,1 - 16,0)	8,1 (7,6 - 9,0)
Hazard ratio (95 % IC)	0,73 (0,57 - 0,93)
Valeur du p	0,008
Taux de réponse, % (IC 95 %)	10,3 (5,9 - 16,4)	6,9 (3,4 - 12,3)
Décès	105	113
Survie globale médiane1, mois (IC 95 %)	14,0 (11,9 - 17,2)	9,5 (7,6 - 12,0)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,74 (0,57 - 0,97)
Valeur du p	0,026

PFS = Progression-free survival ; IC = Intervalle de confiance.
¹Estimations selon les courbes de Kaplan-Meier
Tableau 5 Résumé des données de survie sans progression et de survie globale dans les études avec récepteurs hormonaux négatifs

	Survie sans progression médiane	Survie globale médiane
Lapatinib+Trastuzumab	15,4 semaines (8,4 - 16,9)	17,2 mois (13,9 - 19,2)
Lapatinib	8,2 semaines (7,4 - 9,3)	8,9 mois (6,7 - 11,8)
HR (IC 95 %)	0,73 (0,52 - 1,03)	0,62 (0,42 - 0,90)

Association Tyverb et létrozole
Tyverb a été étudié en association avec le létrozole pour le traitement des cancers avancés ou métastatiques, chez des femmes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs (récepteurs estrogènes [ER] positifs et/ou récepteurs progestérone [PgR] positifs).
L'étude de phase III (EGF30008) était une étude randomisée, en double aveugle versus placebo. Les patientes incluses dans cette étude n'avaient jamais reçu de traitement pour leur maladie métastatique.
Dans la population surexprimant HER2, seules 2 patientes incluses avaient déjà reçu du trastuzumab, 2 patientes avaient déjà reçu un inhibiteur de l'aromatase et environ la moitié avait reçu du tamoxifène.
Les patientes étaient randomisées pour recevoir du létrozole 2,5 mg une fois par jour en association avec 1500 mg de Tyverb en une prise par jour ou du létrozole avec placebo. La randomisation était stratifiée selon les sites métastatiques de la maladie et selon le délai depuis la fin du traitement adjuvant par anti-œstrogène. Le statut HER2 a été déterminé rétrospectivement par un laboratoire central d'analyse. Parmi tous les patients randomisés pour recevoir le traitement, 219 patients avaient une tumeur surexprimant HER2 ; cette population constituait la population prédéfinie pour l'analyse du critère principal d'efficacité. 952 patientes avaient une tumeur HER2-négative et pour 115 patientes, le statut n'était pas confirmé (pas d'échantillon de tumeur, pas de résultat biologique ou autre raison).
Chez les patientes avec cancer du sein métastatique surexprimant HER2, la survie sans progression évaluée par les investigateurs était significativement supérieure dans le bras létrozole plus Tyverb comparé au bras létrozole plus placebo. Dans la population négative pour HER2, il n'y avait aucun bénéfice en termes de survie sans progression dans le bras létrozole plus Tyverb comparé au bras létrozole plus placebo (voir Tableau 6).
Tableau 6 Données de survie sans progression de l'étude EGF 30008 (Tyverb / létrozole)

	Population surexprimant HER2		Population négative pour HER2
	N = 111	N = 108	N = 478	N = 474
	Tyverb 1 500 mg / jour + Létrozole 2,5 mg/jour	Létrozole 2,5 mg/jour + placebo	Tyverb 1 500 mg / jour + Létrozole 2,5 mg / jour	Létrozole 2,5 mg/jour + placebo
PFS médiane, semaines (IC 95 %)	35,4 (24,1 ; 39,4)	13,0 (12,0 ; 23,7)	59,7 (48,6 ; 69,7)	58,3 (47,9 ; 62,0)
Hazard ratio	0,71 (0,53 ; 0,96)		0,90 (0,77 ; 1,05)
Valeur du p	0,019		0,188
Réponse objective (RO)	27,9 %	14,8 %	32,6 %	31,6 %
Odds ratio	0,4 (0,2 ; 0,9)		0,9 (0,7 ; 1,3)
Valeur du p	0,021		0,26
Bénéfice clinique (BC)	47,7 %	28,7 %	58,2 %	31,6 %
Odds ratio	0,4 (0,2 ; 0,8)		1,0 (0,7 ; 1,2)
Valeur du p	0,003		0,199
IC= intervalle de confiance Surexpression HER2 = IHC 3+ et/ou test FISH positif; HER2 négative = test IHC 0, 1+ ou 2+ et/ou FISH négatif Le bénéfice clinique a été défini comme étant la somme des réponses complètes, partielles et maladies stables depuis plus de 6 mois.

Au moment de l'analyse finale de la survie sans progression (sur une durée médiane de suivi de
2,64 ans), les données de survie globale n'étaient pas matures et la différence entre les 2 groupes de traitement au sein de la population HER2 positive n'était pas significative ; aucune évolution n'a été observée sur une durée de suivi supérieure (durée médiane de suivi > 7,5 ans ; tableau 7).
Tableau 7 Résultats de survie globale (OS) issus de l'étude EGF30008 (dans la population HER2-positive uniquement)

	Tyverb 1 500 mg/jour + Létrozole 2,5 mg / jour N = 111	Létrozole 2,5 mg/jour + placebo N = 108
Analyse de survie globale pré-planifiée (réalisée au moment de l'analyse de la survie sans progression (PFS) du 3 Juin 2008)
Durée médiane de suivi (en années)	2,64	2,64
Décès (%)	50 (45)	54 (50)
Hazard ratioa (IC 95 %), valeur du pb	0,77 (0,52 ; 1,14); 0,185
Analyse finale de survie globale (analyse post-hoc du 7 Août 2013)
Durée médiane de suivi (en années)	7,78	7,55
Décès (%)	86 (77)	78 (72)
Hazard ratio (IC 95 %), valeur du p	0,97 (0,07 ; 1,33) ; 0,848
Valeurs médianes selon l'analyse de Kaplan-Meier ; HR et valeur du p calculée selon les modèles de régression de Cox pour ajustement selon les facteurs pronostiques importants. a. Estimation du "hazard ratio" (HR) du traitement, < 1 indiquant un risque plus faible avec l'association 2,5 mg de létrozole + 1 500 mg de lapatinib par rapport à 2,5 mg de Létrozole + placebo. b. Valeur du p calculée selon le modèle de régression de Cox, avec stratification en fonction du site de la maladie et de l'administration préalable d'un traitement adjuvant au moment de la sélection.

Electrophysiologie cardiaque
L'effet du lapatinib sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude croisée en simple aveugle, contrôlée versus placebo, à séquence unique (placebo et traitement actif), chez des patients ayant des tumeurs solides avancées (EGF114271) (n=58). Sur une période de 4 jours de traitement, trois doses de placebo ont été administrées à 12 heures d'intervalle, le matin et le soir du Jour 1 et le matin du Jour 2, puis trois doses de lapatinib 2 000 mg ont été administrées selon le même schéma. Des électrocardiogrammes (ECG) et des prélèvements pour étude pharmacocinétique ont été effectués avant l'administration du traitement, puis à la même heure Jour 2 et Jour 4.
Dans la population évaluable (n=37), la moyenne la plus élevée de ΔΔQTcF (IC à 90 %) : 8,75 ms (4,08 ; 13,42) a été observée 10 heures après l'ingestion de la troisième dose de lapatinib à 2 000 mg. A de multiples points de mesure, le ΔΔQTcF a dépassé le seuil de 5 ms et la borne supérieure de l'IC à 90 % a dépassé le seuil de 10 ms. Les résultats dans la population pharmacodynamique (n=52) étaient cohérents avec ceux de la population évaluable (ΔΔQTcF plus élevé (IC 90 %) : 7,91 ms (4,13 ; 11,68) 10 heures après ingestion de la troisième dose de lapatinib à 2 000 mg).
Il y a une relation positive entre les concentrations plasmatiques du lapatinib et le ΔΔQTcF. La concentration moyenne maximum du lapatinib a atteint 3 920 (3 450-4 460) ng/ml (moyenne géométrique/ IC à 95 %), excédant la moyenne géométrique de la C_max à l'état d'équilibre et les valeurs de l'IC à 95 % observées en suivant les schémas posologiques approuvés. Une augmentation supplémentaire du pic d'exposition au lapatinib peut être attendue lorsque le lapatinib est pris de façon répétée avec de la nourriture (voir rubriques 4.2 et 5.2) ou concomitamment à des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Lorsque le lapatinib est pris en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, l'intervalle QTc peut être prolongé de 16,1 ms (12,6-20,3 ms) comme démontré dans les prévisions basées sur un modèle (voir rubrique 4.4).
Effet de la prise alimentaire sur l'exposition au lapatinib
La biodisponibilité et par conséquent les concentrations plasmatiques de lapatinib sont augmentées par la prise de nourriture, en fonction du type d'aliment et du moment du repas. L'administration de la dose de lapatinib une heure après un repas entraîne une exposition systémique environ 2-3 fois plus élevée que celle obtenue lorsque le lapatinib est administré une heure avant un repas (voir rubriques 4.5 et
5.2).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tyverb dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).