Lamzede 10 mg, poudre pour solution pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'alpha-mannosidose ou l'administration d'autres traitements enzymatiques substitutifs (TES) pour les maladies de surcharge lysosomale. L'administration de Lamzede doit être réalisée par un professionnel de santé en mesure de prendre en charge le TES et les urgences médicales.
Posologie
La posologie recommandée est de 1 mg/kg de masse corporelle, administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse à débit contrôlé.
Les effets du traitement par la velmanase alfa doivent être régulièrement évalués et l'arrêt du traitement doit être envisagé en l'absence de bénéfices visibles.
<i>Populations particulières </i>
<i>Personnes âgées </i>
Aucune donnée n'est disponible et aucune utilisation justifiée n'a été décrite chez les patients âgés.
<i>Insuffisance rénale ou hépatique </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
<i>Population pédiatrique </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la population pédiatrique.
Mode d'administration
Perfusion par voie intraveineuse uniquement.
<i>Instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration. </i>
La solution reconstituée doit être limpide. Ne pas utiliser la solution si des particules opaques sont visibles ou si elle a changé de couleur (voir rubrique 6.6).
Une fois reconstituée, la solution de Lamzede doit être administrée à l'aide d'un système de perfusion équipé d'une pompe et d'un filtre intégré de 0,22 µm à faible liaison aux protéines. La durée de la perfusion doit être calculée au cas par cas, sans dépasser un débit de perfusion maximal de
25 mL/heure afin de contrôler la charge protéique. La durée de la perfusion doit être au minimum de 50 minutes. Un débit de perfusion plus lent pourra être prescrit si le médecin le juge cliniquement approprié, par exemple en début de traitement ou en cas de survenue antérieure de réactions liées à la perfusion (RLP).
Pour le calcul du débit de perfusion et de la durée de perfusion en fonction de la masse corporelle, voir le tableau dans la rubrique 6.6.
Le patient doit être maintenu en observation, afin de surveiller les éventuelles RLP, pendant au moins une heure après la perfusion, selon son état clinique et l'avis du médecin. Pour des instructions supplémentaires, voir la rubrique 4.4.
<i>Administration à domicile </i>
L'administration de Lamzede à domicile peut être envisagée pour les patients qui tolèrent bien les perfusions. La décision de changer pour une administration à domicile doit être prise après évaluation et recommandation du médecin prescripteur. Les patients qui présentent des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions d'hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques, au cours de l'administration à domicile doivent immédiatement <b>réduire le débit de perfusion </b>ou <b>arrêter la de </b><b>perfusion </b>selon la sévérité de la réaction et demander une assistance médicale. Pour une administration à domicile, la dose et le débit de perfusion doivent rester les mêmes que ceux utilisés à l'hôpital ; ils ne peuvent être modifiés que sous la supervision d'un professionnel de santé et du médecin prescripteur.
Avant de débuter les perfusions à domicile, une formation adéquate doit être dispensée, par le médecin prescripteur et/ou l'infirmier(ère), au patient et/ou à l'aidant.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la velmanase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). La velmanase alfa visant à normaliser l'alpha-mannosidase chez les patients atteints d'alpha-mannosidose, Lamzede n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la velmanase alfa.
Allaitement
On ne sait pas si la velmanase alfa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, l'absorption, par l'enfant allaité, de velmanase alfa contenue dans le lait ingéré est considérée comme minime et aucun effet indésirable n'est donc attendu. Lamzede peut être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de donnée clinique concernant les effets de la velmanase alfa sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
La velmanase alfa, la substance active de Lamzede, est une forme recombinante d'alpha-mannosidase humaine. La séquence d'acides aminés de la protéine monomérique est identique à celle de l'enzyme humaine naturellement présente, l'alpha-mannosidase.
La velmanase alfa est destinée à complémenter ou remplacer l'alpha-mannosidase naturelle, une enzyme qui catalyse la dégradation séquentielle des oligosaccharides riches en mannose complexes et hybrides dans le lysosome, ce qui permet de réduire l'accumulation d'oligosaccharides riches en mannose.
Efficacité et sécurité cliniques
Au total, 33 patients inclus dans les études exploratoires et pivots (20 de sexe masculin et 13 de sexe féminin, ayant un âge compris entre 6 et 35 ans) ont été exposés à la velmanase alfa au cours de cinq études cliniques. Le diagnostic des patients était basé sur une activité de l'alpha-mannosidase < 10 % de l'activité normale dans les leucocytes sanguins. Les patients présentant le phénotype le plus sévère avec progression rapide (détérioration en un an et atteinte du système nerveux central), ont été exclus. À partir de ce critère, des patients atteints d'une forme légère à modérée, présentant une maladie de sévérité hétérogène mais capables de passer les tests d'endurance, avec une grande variabilité des manifestations cliniques et de l'âge à l'apparition de la maladie, ont été recrutés.
Les effets globaux du traitement ont été évalués sur la base d'un effet pharmacodynamique (réduction des oligosaccharides sériques), de l'état fonctionnel (test de montée d'escaliers sur trois minutes [3MSCT], test de marche de six minutes [6MWT] et capacité vitale forcée [CVF] en % de la valeur prédite) et de la qualité de vie (indice de handicap mesuré par le Childhood Health Assessment Questionnaire [CHAQ] et douleur mesurée par le CHAQ-EVA [échelle visuelle analogique]).
Lors de l'étude pivot de phase 3, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, l'étude rhLAMAN-05, l'efficacité et la sécurité d'administrations répétées de la velmanase alfa pendant 52 semaines à la dose de 1 mg/kg une fois par semaine en perfusion intraveineuse ont été évaluées. Au total, 25 patients ont été recrutés, dont 12 sujets pédiatriques (âge compris entre 6 et 17 ans ; moyenne : 10,9 ans) et 13 sujets adultes (âge compris entre 18 et 35 ans ; moyenne : 24,6 ans). Tous les patients sauf un étaient vierges de traitement par la velmanase alfa. Au total, 15 patients (7 sujets pédiatriques et 8 adultes) ont reçu le traitement actif et 10 patients ont reçu le placebo (5 sujets pédiatriques et 5 adultes). Les résultats (concentration sérique en oligosaccharides, 3MSCT, 6MWT et CVF%) sont présentés dans le tableau 2. Un effet pharmacodynamique a été mis en évidence, avec une réduction statistiquement significative des oligosaccharides sériques par comparaison avec le placebo. Les résultats observés ont montré une amélioration chez les patients âgés de moins de 18 ans. Chez les patients de plus de 18 ans, une stabilisation a été mise en évidence. L'amélioration numérique de la plupart des critères d'évaluation cliniques par rapport au placebo (2 % à 8 %) constatée pendant l'année d'observation pourrait suggérer que la velmanase alfa permettrait de ralentir la progression de la maladie existante.
Tableau 2 : résultats de l'étude clinique rhLAMAN-05 contrôlée contre placebo (données source : rhLAMAN-05)
| Traitement par velmanase alfa pendant 12 mois (n = 15) |
Traitement par placebo pendant 12 mois (n = 10) |
Velmanase alfa contre placebo |
|||
| Patients | Début d'étude valeur réelle Moyenne (ET) |
Évolution absolue par rapport au début d'étude Moyenne |
Début d'étude valeur réelle Moyenne (ET) |
Évolution absolue par rapport au début d'étude Moyenne |
Différence moyenne ajustée |
| Concentration sérique en oligosaccharides (μmol/L) | |||||
| Population globale(1) [IC à 95 %] Valeur de p |
6,8 (1,2) | -5,11 [-5,66 ; -4,56] |
6,6 (1,9) | -1,61 [-2,28 ; -0,94] |
-3,50 [-4,37 ; -2,62] p < 0,001 |
| < 18 ans(2) | 7,3 (1,1) | -5,2 (1,5) | 6,0 (2,4) | -0,8 (1,7) | - |
| ≥ 18 ans(2) | 6,3 (1,1) | -5,1 (1,0) | 7,2 (1,0) | -2,4 (1,4) | |
| Traitement par velmanase alfa pendant 12 mois (n = 15) |
Traitement par placebo pendant 12 mois (n = 10) |
Velmanase alfa contre placebo |
|||
| Patients | Début d'étude valeur réelle Moyenne (ET) |
Évolution absolue par rapport au début d'étude Moyenne |
Début d'étude valeur réelle Moyenne (ET) |
Évolution absolue par rapport au début d'étude Moyenne |
Différence moyenne ajustée |
| 3MSCT (marches/min) | |||||
| Population globale(1) [IC à 95 %] Valeur de p |
52,9 (11,2) | 0,46 [-3,58 ; 4,50] |
55,5 (16,0) | -2,16 [-7,12 ; 2,80] |
2,62 [-3,81 ; 9,05] p = 0,406 |
| < 18 ans(2) | 56,2 (12,5) | 3,5 (10,0) | 57,8 (12,6) | -2,3 (5,4) | - |
| ≥ 18 ans(2) | 50,0 (9,8) | -1,9 (6,7) | 53,2 (20,1) | -2,5 (6,2) | |
| 6MWT (mètres) | |||||
| Population globale(1) [IC à 95 %] Valeur de p |
459,6 (72,26) | 3,74 [-20,32 ; 27,80] |
465,7 (140,5) | -3,61 [-33,10 ; 25,87] |
7,35 [-30,76 ; 45,46] p = 0,692 |
| < 18 ans(2) | 452,4 (63,9) | 12,3 (43,2) | 468,8 (79,5) | 3,6 (43,0) | - |
| ≥ 18 ans(2) | 465,9 (82,7) | -2,5 (50,4) | 462,6 (195,1) | -12,8 (41,6) | |
| CVF (% de la valeur prédite) | |||||
| Population globale(1) [IC à 95 %] Valeur de p |
81,67 (20,66) | 8,20 [1,79 ; 14,63] |
90,44 (10,39) | 2,30 [-6,19 ; 10,79] |
5,91 [-4,78 ; 16,60] p = 0,278 |
| < 18 ans(2) | 69,7 (16,8) | 14,2 (8,7) | 88,0 (10,9) | 8,0 (4,2) | - |
| ≥ 18 ans(2) | 93,7 (17,7) | 2,2 (7,2) | 92,4 (10,8) | -2,8 (15,5) | |
(1) Pour la population globale : l'évolution moyenne ajustée et la différence moyenne ajustée estimées à l'aide d'un modèle ANCOVA sont présentées.
(2) Par groupe d'âge : la moyenne non ajustée et l'écart type (ET) sont présentés.
L'efficacité et la sécurité à long terme de la velmanase alfa ont été évaluées dans le cadre de l'étude clinique de phase 3, non contrôlée, en ouvert rhLAMAN-10, menée chez 33 patients (19 sujets pédiatriques et 14 adultes, âgés de 6 à 35 ans lors de l'instauration du traitement) ayant participé aux études sur la velmanase alfa. Une base de données globale a été créée en regroupant les bases de données cumulatives de l'ensemble des études menées avec la velmanase alfa. Des améliorations statistiquement significatives ont été observées sur les taux sériques d'oligosaccharides, les résultats du test 3MSCT, la fonction pulmonaire, le taux sérique d'IgG et du score EQ-5D-5L (Euro Quality of Life – 5 Dimensions) au cours du temps, jusqu'à la dernière observation (tableau 3). Les effets de la velmanase alfa ont été plus manifestes chez les patients âgés de moins de 18 ans.
Tableau 3 : évolution des critères d'évaluation cliniques entre le début d'étude et la dernière observation dans le cadre de l'étude rhLAMAN-10 (données source : rhLAMAN-10)
| Paramètre | Patients n = 33 |
Début d'étude valeur réelle Moyenne (ET) |
Dernière observation % d'évolution par rapport au début d'étude (ET) |
Valeur de p [IC à 95 %] |
| Concentration sérique en oligosaccharides (µmol/L) |
Population globale |
6,90 (2,30) |
-62,8 (33,61) |
< 0,001 [-74,7 ; -50,8] |
| 3MSCT (marches/min) | Population globale |
53,60 (12,53) |
13,77 (25,83) |
0,004 [4,609 ; 22,92] |
| 6MWT (mètres) | Population globale |
466,6 (90,1) |
7,1 (22,0) |
0,071 [-0,7 ; 14,9] |
| CVF (% de la valeur prédite) |
Population globale |
84,9 (18,6) |
10,5 (20,9) |
0,011 [2,6 ; 18,5] |
Les données semblent indiquer que les effets bénéfiques du traitement par la velmanase alfa diminuent avec la gravité de la pathologie et le nombre d'infections respiratoires liées à la maladie.
L'analyse post hoc multiparamétrique des sujets répondant au traitement confirme les bénéfices d'un traitement plus long par la velmanase alfa chez 87,9 % des sujets ayant répondu au traitement dans au moins 2 domaines lors de la dernière évaluation (tableau 4).
Tableau 4 : analyse multiparamétrique des sujets répondant au traitement : taux de sujets exprimant une DMCI(1) par domaine et critère d'évaluation (données source : rhLAMAN-05 ; rhLAMAN-10)
| Domaine | Critère | Taux de sujets répondant au traitement | ||
| Étude rhLAMAN-05 n = 25 |
Étude rhLAMAN-10 n = 33 |
|||
| Placebo 12 mois |
Lamzede 12 mois |
Lamzede Dernière observation |
||
| Pharmacodynamique | Oligosaccharides | 20,0 % | 100 % | 91,0 % |
| Réponse dans le domaine | ||||
| Oligosaccharides | 20,0 % | 100 % | 91,0 % | |
| pharmacodynamique | ||||
| Fonctionnel | 3MSCT | 10,0 % | 20,0 % | 48,5 % |
| 6MWT | 10,0 % | 20,0 % | 48,5 % | |
| CVF (%) | 20,0 % | 33,3 % | 39,4 % | |
| Réponse dans le domaine | ||||
| Combinés | 30,0 % | 60,0 % | 72,7 % | |
| fonctionnel | ||||
| Qualité de vie | CHAQ-II | 20,0 % | 20,0 % | 42,2 % |
| CHAQ-EVA | 33,3 % | 40,0 % | 45,5 % | |
| Domaine de QdV | Combinés | 40,0 % | 40,0 % | 66,7 % |
| Réponse globale | Trois domaines | 0 | 13,3 % | 45,5 % |
| Deux domaines | 30,0 % | 73,3 % | 42,4 % | |
| Un domaine | 30,0 % | 13,3 % | 9,1 % | |
| Aucun domaine | 40,0 % | 0 | 3,0 % | |
(1) DMCI : différence minimale cliniquement importante
Population pédiatrique
Enfants âgés de moins de 6 ans
L'utilisation de la velmanase alfa chez les enfants de moins de 6 ans est étayée par les données issues de l'étude clinique rhLAMAN08.
Globalement, aucun problème de sécurité lié à l'utilisation de la velmanase alfa n'a été identifié chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans atteints d'alpha-mannosidose. Quatre des 5 patients ont développé des anticorps anti-velmanase alfa au cours de l'étude et 3 patients ont développé des anticorps neutralisants/inhibiteurs. Deux patients (tous deux positifs aux anticorps anti-velmanase alfa) ont présenté un total de 12 RLP, qui ont toutes été gérables, aucun événement n'ayant conduit à l'arrêt du traitement de l'étude. Deux RLP ont été considérées comme graves, mais se sont résolues le jour même de leur survenue. Une prémédication a été utilisée au besoin avant la perfusion, comme mesure de réduction supplémentaire des risques liés aux RLP. L'analyse de l'efficacité a montré une diminution des concentrations sériques en oligosaccharides et une augmentation des taux d'IgG, et a suggéré une amélioration de l'endurance et de l'audition. L'absence d'accumulation de la velmanase alfa à l'état d'équilibre et les données de sécurité/d'efficacité obtenues confirment que la dose de
1 mg/kg est appropriée chez les patients pédiatriques (âgés de moins de 6 ans). L'étude suggère qu'un traitement précoce par la velmanase alfa apporte des bénéfices chez les enfants âgés de moins de
6 ans.
Enfants âgés de 6 à 17 ans
L'utilisation de la velmanase alfa dans la classe d'âge de 6 à 17 ans est étayée par les données issues des études cliniques menées chez des patients pédiatriques (19 patients sur 33 inclus dans les études exploratoires et pivots) et adultes.
Autorisation sous circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
LAMZEDE 10 mg, poudre pour solution pour perfusion
Source : BDPM
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