Lacosamide 50 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Posologie
Le médecin doit prescrire la formulation et le dosage les plus appropriés en fonction du poids et de la dose.
Le lacosamide doit être administré en deux prises par jour, à environ 12 heures d'intervalle.
Si une dose est oubliée, il convient d'indiquer au patient de prendre immédiatement la dose oubliée et ensuite de prendre la dose suivante de lacosamide à l'heure habituelle prévue. Si le patient s'aperçoit de l'oubli dans les 6 heures précédant la prochaine prise, il convient de lui indiquer d'attendre pour prendre la prochaine dose de lacosamide à l'heure habituellement prévue. Les patients ne doivent pas prendre une double dose.
<i>Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus, et adultes </i>
<i>Monothérapie (dans le traitement des crises partielles) </i>
La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour) après une semaine. Le traitement peut également être initié à la dose de 100 mg de lacosamide deux fois par jour
(200 mg/jour), en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de réduire le nombre de crises <i>versus </i>les effets indésirables potentiels.
En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour) jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée
de 300 mg deux fois par jour (600 mg/jour).
Chez les patients ayant atteint une dose supérieure à 400 mg/jour et ayant besoin d'un médicament antiépileptique supplémentaire, la posologie recommandée en association ci-dessous doit être suivie.
<i>Traitement en association (dans le traitement des crises partielles ou des crises généralisées tonico-</i><i>cloniques primaires) </i>
La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour) après une semaine. En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée de 200 mg deux fois par jour (400 mg/jour).
La boîte d'instauration du traitement par Vimpat contient quatre conditionnements différents (un pour chaque dosage) comprenant 14 comprimés de chaque, pour les deux à quatre premières semaines de traitement en fonction de la réponse du patient et de sa tolérance. Les conditionnements portent la mention « Semaine 1, (2, 3 ou 4) ».
Le premier jour du traitement, le patient commence par prendre Vimpat comprimés à 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour). Pendant la deuxième semaine, le patient prendra Vimpat comprimés à 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour). En fonction de la réponse individuelle et de la tolérance, le patient pourra prendre Vimpat 150 mg 2 fois par jour (300 mg/jour) pendant la troisième semaine et
Vimpat 200 mg 2 fois par jour (400 mg/jour) pendant la quatrième semaine.
<i>Arrêt du traitement </i>
Si le lacosamide doit être interrompu, il est recommandé de réduire la dose progressivement par le biais de diminutions hebdomadaires de la dose de 4 mg/kg/jour (pour les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg) ou de 200 mg/jour (pour les patients dont le poids corporel est de 50 kg ou plus) pour les patients qui ont atteint une dose de lacosamide ≥ 6 mg/kg/jour ou ≥ 300 mg/jour, respectivement. Une réduction plus lente par diminutions hebdomadaires de la dose de 2 mg/kg/jour ou de 100 mg/jour peut être envisagée, en cas de nécessité médicale.
Chez des patients qui développent une arythmie cardiaque grave, une évaluation clinique du rapport bénéfice/risque doit être réalisée et, si nécessaire, le lacosamide doit être interrompu.
Populations particulières
<i>Sujet âgé (plus de 65 ans) </i>
Aucune réduction posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé. Chez les sujets âgés, une diminution de la clairance rénale liée à l'âge associée à une augmentation des niveaux d'ASC doit être prise en compte (voir le paragraphe « Insuffisance rénale » ci-dessous et rubrique 5.2). Les données cliniques chez le sujet âgé épileptique sont limitées, en particulier à des doses supérieures à 400 mg/jour (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [Cl<sub>CR</sub>] > 30 mL/min). Une posologie maximale de 250 mg par jour est recommandée chez les patients pédiatriques pesant plus de 50 kg et adultes atteints d'insuffisance rénale sévère (Cl<sub>CR </sub>≤ 30 mL/min) ou présentant une insuffisance rénale au stade terminal. Chez les patients pédiatriques pesant moins de 50 kg présentant une insuffisance rénale sévère (Cl<sub>CR </sub>≤ 30 mL/min) et chez ceux présentant une insuffisance rénale au stade terminal, une réduction de 25 % de la dose maximale est recommandée. Chez tous les patients nécessitant une hémodialyse, il est recommandé d'ajouter jusqu'à 50 % de la dose quotidienne divisée après la fin de l'hémodialyse. Le traitement des patients en insuffisance rénale terminale doit être mené avec précaution en raison d'une faible expérience clinique et de l'accumulation d'un métabolite sans activité pharmacologique identifiée. Chez tous les patients atteints d'insuffisance rénale, l'augmentation posologique doit être effectuée avec précaution (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
La dose maximale recommandée est de 300 mg/jour chez les patients pédiatriques pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
L'augmentation posologique dans cette population de patients doit être effectuée avec précaution en prenant en compte une insuffisance rénale coexistante. Compte-tenu des données relatives à l'adulte, il convient d'appliquer une réduction de dose de 25 % par rapport à la dose maximale chez les patients pédiatriques pesant moins de 50 kg atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2). Le lacosamide ne devrait être administré aux patients adultes et pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère que si les bénéfices thérapeutiques attendus prévalent sur les risques potentiels. La dose pourrait nécessiter un ajustement en fonction de l'observation attentive de l'activité de la maladie et des effets secondaires potentiels chez le patient.
<i>Population pédiatrique </i>
<i>Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus </i>
La posologie chez les adolescents et chez les enfants pesant 50 kg ou plus est identique à celle chez l'adulte (voir ci-dessus).
<i>Enfants (à partir de 2 ans) et adolescents pesant moins de 50 kg </i>
Cette présentation n'est pas adaptée à cette catégorie de patients.
<i>Enfants de moins de 2 ans </i>
La tolérance et l'efficacité du lacosamide n'ont pas été établies à ce jour chez l'enfant de moins
de 2 ans. Il n'y a pas de donnée disponible.
Mode d'administration
Le lacosamide sous forme de comprimé pelliculé est à usage oral. Il peut être pris avec ou sans nourriture.
Source : EMA
Contre-indications
Bloc auriculoventriculaire de 2ème degré
Bloc auriculoventriculaire de 3ème degré
Grossesse
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les médecins doivent discuter de l'utilisation de contraceptifs et des projets de grossesse avec les
femmes en âge de procréer et traitées par lacosamide (voir Grossesse).
Si une femme décide de débuter une grossesse, il convient de réévaluer avec précaution l'utilisation du lacosamide.
Grossesse
Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général
Pour tous les médicaments antiépileptiques, il a été montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3 % dans la population générale. Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été notée en cas de polythérapie, cependant, il n'a pas été déterminé quel était le rôle respectif du traitement et/ou de la maladie.
En outre, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu, dans la mesure où l'aggravation de la maladie serait préjudiciable pour la mère comme pour le fœtus.
Risque lié au lacosamide
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Des études chez l'animal n'ont pas indiqué d'effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour la mère (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine est inconnu.
Le lacosamide ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité manifeste (c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le fœtus). Si une femme prévoit une grossesse, l'utilisation de ce produit doit être soigneusement réévaluée.
Allaitement
Le lacosamide est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il est recommandé d'interrompre l'allaitement durant le traitement par lacosamide.
Fertilité
Aucun effet indésirable n'a été observé sur la fertilité ou la reproduction des rats mâles ou femelles aux doses produisant une exposition plasmatique (ASC) jusqu'à environ 2 fois celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
La substance active, le lacosamide (R-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropionamide) est un acide aminé fonctionnalisé.
Le mécanisme d'action précis grâce auquel le lacosamide exerce ses effets antiépileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé.
Des études électrophysiologiques in vitro ont montré que le lacosamide favorise de manière sélective l'inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, entraînant ainsi une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables.
Effets pharmacodynamiques
Le lacosamide a induit dans une large variété de modèles animaux une protection contre les crises partielles et les crises généralisées primaires, et a retardé le développement d'une épilepsie par stimulation électrique (kindling).
Dans les essais non cliniques, le lacosamide associé au lévétiracétam, à la carbamazépine, la phénytoïne, le valproate, la lamotrigine, le topiramate ou la gabapentine présente des effets anticonvulsivants synergiques ou additifs.
Efficacité et sécurité cliniques (crises partielles)
Population adulte
Monothérapie
L'efficacité du lacosamide en monothérapie a été établie dans une étude comparative en double aveugle, groupe parallèle, de non-infériorité à la carbamazépine LP chez 886 patients âgés de 16 ans ou plus, présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient présenter des crises partielles non provoquées, avec ou sans généralisation secondaire. Les patients ont été randomisés dans le groupe carbamazépine LP ou lacosamide, sous forme de comprimé, dans un rapport de 1:1. La dose, basée sur la dose-réponse, a varié de 400 à 1200 mg/jour pour la carbamazépine LP et de 200 à 600 mg/jour pour le lacosamide. La durée du traitement a été
jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse.
Les taux estimés de patients libres de crises à 6 mois ont été de 89,8 % pour les patients traités par lacosamide et 91,1 % pour les patients traités par carbamazépine LP en utilisant la méthode d'analyse de survie de Kaplan-Meier. La différence absolue ajustée entre les traitements était de -1,3 % (IC 95 % : -5,5, 2,8). Les estimations de Kaplan-Meier du taux de liberté de crises à 12 mois ont été de 77,8 % pour les patients traités par lacosamide et 82,7 % pour les patients traités par carbamazépine LP.
Les taux de patients libres de crises à 6 mois chez les patients âgés de 65 ans et plus (62 patients sous lacosamide, 57 patients sous carbamazépine LP) ont été similaires entre les deux groupes de traitement. Les taux étaient également similaires à ceux observés dans la population générale.
Dans la population âgée, la dose d'entretien de lacosamide a été de 200 mg/jour chez 55 patients (88,7 %), 400 mg/jour chez 6 patients (9,7 %) et la dose avait été augmentée au-delà de 400 mg/jour chez 1 patient (1,6 %).
Conversion à la monothérapie
L'efficacité et la tolérance du lacosamide ont été évaluées dans une étude de conversion à la monothérapie, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée avec un groupe témoin historique. Dans cette étude, 425 patients âgés de 16 à 70 ans, présentant des crises partielles non contrôlées et traitées à doses stables par 1 ou 2 antiépileptiques commercialisés, ont été randomisés pour la conversion au lacosamide en monothérapie (soit 400 mg/jour ou 300 mg/jour dans un rapport de 3:1). Chez les patients traités qui ont terminé la période de titration et débuté la période de sevrage des autres antiépileptiques (284 et 99 respectivement), la monothérapie a été maintenue chez respectivement 71,5 % et 70,7 % des patients, durant 57-105 jours (médiane 71 jours), pour une période d'observation ciblée à 70 jours.
Traitement en association
L'efficacité du lacosamide comme traitement en association aux doses recommandées
(200 mg/jour, 400 mg/jour) a été établie au cours de trois études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées versus placebo sur une période d'entretien de 12 semaines.
Lors des études contrôlées, il a été démontré que la dose de 600 mg/jour de lacosamide était également efficace ; bien que l'efficacité ait été similaire à celle de la dose de 400 mg/jour, les patients étaient moins susceptibles de la tolérer en raison d'effets indésirables au niveau du système nerveux central et gastro-intestinaux. Par conséquent, la dose de 600 mg/jour n'est pas recommandée. La dose maximale recommandée est de 400 mg/jour.
Ces études, ayant porté sur 1 308 patients présentant une épilepsie partielle d'une durée moyenne
de 23 ans, ont été conçues pour évaluer l'efficacité et la tolérance du lacosamide administré en association à 1–3 médicaments antiépileptiques chez des patients présentant des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, non contrôlées.
Dans l'ensemble, la proportion de sujets présentant une réduction de 50 % de la fréquence des crises était de 23 %, 34 % et 40 % pour le placebo et le lacosamide aux doses de 200 mg/jour et 400 mg/jour.
Population pédiatrique
Les crises partielles présentent une expression physiopathologique et clinique similaire chez les enfants à partir de 2 ans et chez les adultes. L'efficacité du lacosamide chez les enfants âgés de 2 ans et plus a été extrapolée à partir des données relatives aux adolescents et aux adultes présentant des crises partielles, chez qui une réponse similaire était attendue à condition que les adaptations de dose à
la population pédiatrique soient établies (voir rubrique 4.2) et que la tolérance ait été démontrée (voir rubrique 4.8).
L'efficacité, étayée par le principe d'extrapolation mentionné ci-dessus, a été confirmée par une étude clinique randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo. L'étude se composait d'une période initiale avant traitement de 8 semaines, suivie d'une période d'ajustement posologique de 6 semaines. Les patients qui ont été randomisés pour recevoir le lacosamide (n=171) ou le placebo (n=172) devaient remplir les critères d'inclusion suivants : être traités à dose stable par un voire
jusqu'à 3 médicaments antiépileptiques au plus, avoir continué à présenter au moins 2 crises partielles au cours des 4 semaines précédant la période initiale avant traitement, avec un intervalle sans crise n'excédant pas plus de 21 jours au cours de la période de 8 semaines précédant l'admission à la période initiale avant traitement.
La posologie a été initiée à une dose de 2 mg/kg/jour en 2 prises chez les sujets pesant moins de 50 kg, ou de 100 mg/jour en 2 prises chez les sujets pesant 50 kg ou plus. Au cours de la période d'ajustement posologique, les doses de lacosamide ont été ajustées par paliers de 1 ou 2 mg/kg/jour chez les sujets pesant moins de 50 kg, ou de 50 ou 100 mg/jour chez les sujets pesant 50 kg ou plus, par intervalles d'une semaine permettant d'atteindre l'intervalle de dose cible pour la période d'entretien.
Les sujets, devaient avoir atteint la dose cible minimale, pour leur catégorie de poids, lors
des 3 derniers jours de la période d'ajustement posologique afin d'être éligibles pour participer à la période d'entretien de 10 semaines. Les sujets devaient rester à une dose stable de lacosamide pendant toute la période d'entretien ou sortaient de l'étude et intégraient la phase de diminution de la posologie en aveugle.
Une diminution de la fréquence des crises partielles statistiquement significative (p=0,0003) et cliniquement significative a été observée sur une période de 28 jours, entre la période initiale avant traitement et la période d'entretien, entre les groupes lacosamide et placebo. Le pourcentage de réduction par rapport au placebo, d'après l'analyse de covariance, était de 31,72 % (IC
à 95 % : 16,342 ; 44,277).
Dans l'ensemble, la proportion de sujets ayant présenté une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises partielles sur 28 jours entre la période initiale avant traitement et la période d'entretien était de 52,9 % dans le groupe lacosamide contre 33,3 % dans le groupe placebo.
Sur l'ensemble de la période de traitement, les sujets avaient une qualité de vie liée à la santé, évaluée par l'Inventaire de la qualité de vie pédiatrique, similaire et stable dans les groupes lacosamide et placebo.
Efficacité et sécurité cliniques (crises généralisées tonico-cloniques primaires)
L'efficacité du lacosamide en association chez les patients de 4 ans et plus atteints d'épilepsie généralisée idiopathique présentant des crises généralisée tonico-cloniques primaires (GTCP) a été établie lors d'une étude clinique multicentrique randomisée en double aveugle sur 24 semaines, contrôlée versus placebo en groupes parallèles. Cette étude comportait une période de référence historique de 12 semaines, une période de référence prospective de 4 semaines et une période de traitement de 24 semaines (qui comprenait une période de titration de 6 semaines et une période de maintien de 18 semaines). Les patients éligibles traités par 1 à 3 médicaments antiépileptiques à dose stable présentant au moins 3 crises GTCP documentées pendant la période de référence combinée de 16 semaines ont été randomisés selon un ratio de 1 contre 1 pour recevoir le lacosamide ou le placebo (population de la cohorte analysée : lacosamide n = 118, placebo n = 121, dont 8 patients dans le groupe d'âges ≥ 4 à < 12 ans et 16 patients dans le groupe d'âge ≥ 12 à < 18 ans ont été traités par le lacosamide et 9 et 16 patients respectivement par le placebo).
La dose administrée aux patients a été augmentée jusqu'à atteindre la dose d'entretien cible de
12 mg/kg/jour chez les patients pesant moins de 30 kg, 8 mg/kg/jour chez les patients pesant de 30 à moins de 50 kg ou 400 mg/jour chez les patients pesant 50 kg ou plus.
| Paramètres d'efficacité | Placebo N = 121 |
Lacosamide N = 118 |
| Délai jusqu'à la 2e crise GTCP | ||
| Médiane (jours) | 77,0 | - |
| IC à 95 % | 49,0 ; 128,0 | - |
| Lacosamide – Placebo | ||
| Risque relatif | 0,540 | |
| IC à 95 % | 0,377 ; 0,774 | |
| Valeur p | <0,001 | |
| Absence de crise | ||
| Estimation selon la méthode de Kaplan- Meier (stratifié) (%) |
17,2 | 31,3 |
| IC à 95 % | 10,4 ; 24,0 | 22,8 ; 39,9 |
| Lacosamide – Placebo | 14,1 | |
| IC à 95 % | 3,2, ;25,1 | |
| Valeur p | 0,011 | |
Remarque : pour le groupe lacosamide, le délai médian jusqu'à la deuxième crise GTCP n'a pas pu être estimé par la méthode de Kaplan-Meier car >50 % des patients n'avaient pas présenté de deuxième crise GTCPau Jour 166.
Les observations dans le sous-groupe pédiatrique étaient cohérentes avec les résultats de la population globale pour les critères d'efficacité principaux, secondaires et autres.
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
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LACOSAMIDE ACCORD 50 mg, comprimé pelliculé
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Source : BDPM
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