Quels sont les effets indésirables du lacosamide 10 mg/ml solution pour perfusion ?

Les effets indésirables les plus fréquents du lacosamide 10 mg/ml solution pour perfusion sont : céphalée, diplopie, nausée, sensation vertigineuse, somnolence.

Quelles sont les indications du lacosamide 10 mg/ml solution pour perfusion ?

Les indications du lacosamide 10 mg/ml solution pour perfusion sont : crise tonico-clonique généralisée, crise épileptique partielle, crise épileptique partielle.

Quelles sont les contre-indications du lacosamide 10 mg/ml solution pour perfusion ?

Les contre-indications du lacosamide 10 mg/ml solution pour perfusion sont : Bloc auriculoventriculaire de 3ème degré, Bloc auriculoventriculaire de 2ème degré, Grossesse.

Lacosamide 10 mg/ml solution pour perfusion

Informations générales

Substance
lacosamide
Forme galénique
Solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Le médecin doit prescrire la formulation et le dosage les plus appropriés en fonction du poids et de la dose.

Le traitement par lacosamide peut être initié soit par voie orale (comprimés ou sirop), soit par voie intraveineuse (solution pour perfusion). La solution pour perfusion constitue une alternative chez les patients pour lesquels l'administration orale est temporairement impossible. La durée totale du traitement par lacosamide en intraveineuse dépend de l'appréciation du médecin traitant, l'expérience acquise durant les études cliniques avec deux perfusions de lacosamide par jour va jusqu'à cinq jours. Il est possible de passer directement de la voie orale à la voie intraveineuse ou inversement, sans ajustement posologique. La dose quotidienne totale et l'administration deux fois par jour doivent être maintenues. Les patients ayant des troubles connus de la conduction cardiaque, traités en association avec des médicaments allongeant l'espace PR, ou ayant une cardiopathie sévère (ex. antécédents d'infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque) doivent être suivis attentivement lorsque la dose de lacosamide est supérieure à 400 mg /jour. (Voir Méthode d'administration ci-dessous et

section 4.4).

Le lacosamide doit être pris deux fois par jour (à environ 12 heures d'intervalle).

La posologie recommandée pour les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 2 ans est résumée dans le tableau qui suit.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus, et adultes</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Titration (paliers progressifs)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose maximale recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Monothérapie : 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour) ou 100 mg deux fois par jour (200 mg par jour) Traitement en association : 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 mg deux fois par jour (100 mg/jour) à intervalles hebdomadaires</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Monothérapie : jusqu'à 300 mg deux fois par jour (600 mg/jour) Traitement en association : jusqu'à 200 mg deux fois par jour (400 mg/jour)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Dosage initial alternatif* (le cas échéant) : Dose de charge unique de 200 mg suivie de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">* Une dose de charge peut être administrée lorsque le médecin souhaite obtenir rapidement, pour un patient, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre du lacosamide et l'effet thérapeutique. Elle doit être administrée sous surveillance médicale en tenant compte d'une possible augmentation de la survenue d'arythmies cardiaques graves et des effets indésirables affectant le système nerveux central (voir rubrique 4.8). L'administration d'une dose de charge n'a pas été étudiée en situation aiguë comme l'état de mal épileptique.</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Enfants à partir de 2 ans et adolescents pesant moins de 50 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Titration (paliers progressifs)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose maximale recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Monothérapie et traitement en association : 1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour) à intervalles hebdomadaires</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Monothérapie : - jusqu'à 6 mg/kg deux fois par jour (12 mg/kg/jour) pour les patients ≥ 10 kg à < 40 kg - jusqu'à 5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour) pour les patients ≥ 40 kg à < 50 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Traitement en association : - jusqu'à 6 mg/kg deux fois par jour (12 mg/kg/jour) pour les patients ≥ 10 kg à < 20 kg - jusqu'à 5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour) pour les patients ≥ 20 kg à < 30 kg - jusqu'à 4 mg/kg deux fois par jour (8 mg/kg/jour) pour les patients ≥ 30 kg à < 50 kg</td> </tr> </table>

Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus et adultes

Monothérapie (dans le traitement des crises partielles)

La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour) après une semaine. Le traitement peut également être initié à la dose de 100 mg de lacosamide deux fois par jour

(200 mg/jour), en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de réduire le nombre de crises versus les effets indésirables potentiels.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour) jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée

de 300 mg deux fois par jour (600 mg/jour).

Chez les patients ayant atteint une dose supérieure à 200 mg deux fois par jour (400 mg/jour) et ayant besoin d'un médicament antiépileptique supplémentaire, la posologie recommandée en association ci-dessous doit être suivie.

Traitement en association (dans le traitement des crises partielles ou des crises généralisées tonico-cloniques primaires)

La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour) après une semaine. En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée de 200 mg deux fois par jour (400 mg/jour).

Enfants à partir de 2 ans et adolescents pesant moins de 50 kg

La dose est déterminée en fonction du poids corporel.

Monothérapie (dans le traitement de crises partielles)

La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour), qui sera augmentée à une dose thérapeutique initiale de 2 mg/kg deux fois par jour (4 mg/kg/jour) après une semaine.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut encore être augmentée par paliers de 1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour) chaque semaine. La dose doit être augmentée graduellement jusqu'à obtention de la réponse optimale. La dose efficace la plus faible doit être utilisée. Chez les enfants pesant 10 kg à moins de 40 kg, une dose maximale de 6 mg/kg deux fois par jour (12 mg/kg/jour) est recommandée. Chez les enfants pesant 40 kg à moins de 50 kg, une dose maximale de 5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour) est recommandée.

Les tableaux ci-dessous donnent des exemples de volume de solution pour perfusion par administration en fonction de la dose prescrite et du poids corporel. Le volume précis de solution pour perfusion doit être calculé d'après le poids corporel exact de l'enfant.

Doses de monothérapie dans le traitement des crises partielles à prendre deux fois par jour pour les

enfants à partir de 2 ans pesant de 10 kg à moins de 40 kg

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 6</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose prescrite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 mL/kg (1 mg/kg) Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 mL/kg (2 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mL/kg (3 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,4 mL/kg (4 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mL/kg (5 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,6 mL/kg (6 mg/kg) Dose maximale recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="6">Volume administré</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mL (10 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mL (20 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mL (30 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mL (40 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mL (50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL (60 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5 mL (15 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mL (30 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,5 mL (45 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL (60 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,5 mL (75 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 mL (90 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mL (20 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mL (40 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL (60 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mL (80 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mL (100 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mL (120 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mL (25 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mL (50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,5 mL (75 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mL (100 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12,5 mL (125 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 mL (150 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mL (30 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL (60 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 mL (90 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mL (120 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 mL (150 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18 mL (180 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,5 mL (35 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7 mL (70 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10,5 mL (105 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mL (140 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">17,5 mL (175 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">21 mL (210 mg)</td> </tr> </table>

Doses de monothérapie dans le traitement des crises partielles à prendre deux fois par jour pour les

enfants et adolescents pesant de 40 kg à moins de 50 kg(1)

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose prescrite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 mL/kg (1 mg/kg) Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 mL/kg (2 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mL/kg (3 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,4 mL/kg (4 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mL/kg (5 mg/kg) Dose maximale recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5">Volume administré</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mL (40 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mL (80 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mL (120 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16 mL (160 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mL (200 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,5 mL (45 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 mL (90 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13,5 mL (135 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18 mL (180 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">22,5 mL (225 mg)</td> </tr> </table>

(1) La posologie des adolescents de plus de 50 kg est la même que pour les adultes.

Traitement en association (dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires à partir de 4 ans ou dans le traitement de crises partielles à partir de 2 ans)

La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour), qui sera augmentée à une dose thérapeutique initiale de 2 mg/kg deux fois par jour (4 mg/kg/jour) après une semaine.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut encore être augmentée par paliers de 1 mg/kg deux fois par jour (2 mg/kg/jour) chaque semaine. La dose doit être ajustée graduellement jusqu'à obtention de la réponse optimale. La dose efficace la plus faible doit être utilisée. En raison d'une clairance accrue par rapport aux adultes, chez les enfants pesant 10 kg à moins de 20 kg, une dose maximale de 6 mg/kg deux fois par jour (12 mg/kg/jour) est recommandée. Chez les enfants pesant 20 kg à moins de 30 kg, une dose maximale de 5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour) est recommandée et chez les enfants pesant 30 kg à moins de 50 kg, une dose maximale de 4 mg/kg deux fois par jour (8 mg/kg/jour) est recommandée, bien que dans les études en ouvert (voir rubriques 4.8 et 5.2), une dose allant jusqu'à 6 mg/kg deux fois par jour (12 mg/kg/jour) ait été utilisée chez un petit nombre d'enfants de ce dernier groupe.

Les tableaux ci-dessous donnent des exemples de volume de solution pour perfusion par administration en fonction de la dose prescrite et du poids corporel. Le volume précis de solution pour perfusion doit être calculé d'après le poids corporel exact de l'enfant.

Doses du traitement en association à prendre deux fois par jour pour les enfants à partir de 2 ans

pesant de 10 kg à moins de 20 kg

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Semaine 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 6</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose prescrite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">0,1 mL/kg (1 mg/kg) Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 mL/kg (2 mg/kg) Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mL/kg (3 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,4 mL/kg (4 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mL/kg (5 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,6 mL/kg (6 mg/kg) Dose maximale recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="8">Volume administré</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">10 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mL (10 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">2 mL (20 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mL (30 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mL (40 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mL (50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL (60 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">15 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5 mL (15 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">3 mL (30 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,5 mL (45 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL (60 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,5 mL (75 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 mL (90 mg)</td> </tr> </table>

Doses du traitement en association à prendre deux fois par jour pour les enfants et adolescents

pesant de 20 kg à moins de 30 kg

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose prescrite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 mL/kg (1 mg/kg) Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 mL/kg (2 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mL/kg (3 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,4 mL/kg (4 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mL/kg (5 mg/kg) Dose maximale recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5">Volume administré</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 mL (20 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mL (40 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL (60 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mL (80 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mL (100 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5 mL (25 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 mL (50 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,5 mL (75 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 mL (100 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12,5 mL (125 mg)</td> </tr> </table>

Doses du traitement en association à prendre deux fois par jour pour les enfants et adolescents

pesant de 30 kg à moins de 50 kg

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 4</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose prescrite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 mL/kg (1 mg/kg) Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,2 mL/kg (2 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mL/kg (3 mg/kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,4 mL/kg (4 mg/kg) Dose maximale recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Volume administré</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mL (30 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mL (60 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 mL (90 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mL (120 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">35 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3.5 mL (35 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7 mL (70 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10,5 mL (105 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14 mL (140 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 mL (40 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8 mL (80 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mL (120 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16 mL (160 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,5 mL (45 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9 mL (90 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13,5 mL (135 mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18 mL (180 mg)</td> </tr> </table>

Instauration du traitement par lacosamide par une dose de charge (monothérapie initiale ou conversion à la monothérapie dans le traitement des crises partielles ou en association dans le traitement des crises partielles ou en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires)

Chez les adolescents et les enfants pesant 50 kg ou plus, et les adultes, le traitement par le lacosamide peut aussi être instauré par une dose de charge unique de 200 mg, suivie environ 12 heures plus tard d'une posologie d'entretien de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour). Les ajustements de dose ultérieurs doivent être effectués en fonction de la réponse et de la tolérance individuelles, comme indiqué ci-dessus. Une dose de charge peut être administrée lorsque le médecin souhaite obtenir rapidement, pour un patient, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre du lacosamide et l'effet thérapeutique. Elle doit être administrée sous surveillance médicale en tenant compte d'une possible augmentation de l'incidence d'arythmies cardiaques graves et des effets indésirables affectant le système nerveux central (voir rubrique 4.8). L'administration d'une dose de charge n'a pas été étudiée en situation aiguë comme l'état de mal épileptique.

Arrêt du traitement

Si le lacosamide doit être interrompu, il est recommandé de réduire la dose progressivement par décréments hebdomadaires de 4 mg/kg/jour (pour les patients dont le poids corporel est inférieur à

50 kg) ou de 200 mg/jour (pour les patients dont le poids corporel est de 50 kg ou plus) pour les patients qui ont atteint une dose de lacosamide ≥ 6 mg/kg/jour ou ≥ 300 mg/jour, respectivement. Une réduction plus lente par décréments hebdomadaires de 2 mg/kg/jour ou de 100 mg/jour peut être envisagée, en cas de nécessité médicale.

Chez des patients qui développent une arythmie cardiaque grave, une évaluation clinique du rapport bénéfice/risque doit être réalisée et, si nécessaire, le lacosamide doit être interrompu.

Populations particulières

Sujet âgé (plus de 65 ans)

Aucune réduction posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé. Chez les sujets âgés, une diminution de la clairance rénale liée à l'âge associée à une augmentation des niveaux d'ASC doit être prise en

compte (voir le paragraphe « Insuffisance rénale » ci-dessous et rubrique 5.2). Les données cliniques chez le sujet âgé épileptique sont limitées, en particulier à des doses supérieures à 400 mg/jour (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCR] > 30 mL/min). Chez les patients pédiatriques pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une dose de charge de 200 mg peut être envisagée, mais la poursuite de l'augmentation posologique (> 200 mg par jour) doit être effectuée avec précaution. Chez les patients pédiatriques pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale sévère

(ClCR ≤ 30 mL/min) ou présentant une insuffisance rénale au stade terminal, une posologie maximale de 250 mg par jour est recommandée et l'augmentation posologique doit être effectuée avec précaution. Si une dose de charge est envisagée, une dose initiale de 100 mg devrait être utilisée, suivie par une posologie de 50 mg 2 fois par jour la première semaine. Chez les patients pédiatriques pesant moins de 50 kg présentant une insuffisance rénale sévère (ClCR ≤ 30 mL/min) et chez ceux présentant une insuffisance rénale au stade terminal, une réduction de 25 % de la dose maximale est recommandée. Chez tous les patients nécessitant une hémodialyse, il est recommandé d'ajouter jusqu'à 50 % de la dose quotidienne divisée après la fin de l'hémodialyse. Le traitement des patients en insuffisance rénale terminale doit être mené avec précaution en raison d'une faible expérience clinique et de l'accumulation d'un métabolite sans activité pharmacologique identifiée.

Insuffisance hépatique

La dose maximale recommandée est de 300 mg/jour chez les patients pédiatriques pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

L'augmentation posologique dans cette population de patients doit être effectuée avec précaution en prenant en compte une insuffisance rénale coexistante. Chez les adolescents et adultes pesant 50 kg ou plus, une dose de charge de 200 mg peut être envisagée, mais la poursuite de l'augmentation posologique (> 200 mg par jour) doit être effectuée avec précaution. Compte-tenu des données relatives à l'adulte, il convient d'appliquer une réduction de dose de 25 % par rapport à la dose maximale chez les patients pédiatriques pesant moins de 50 kg atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2). Le lacosamide ne devrait être administré aux patients adultes et pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère que si les bénéfices thérapeutiques attendus prévalent sur les risques potentiels. La dose pourrait nécessiter un ajustement en fonction de l'observation attentive de l'activité de la maladie et des effets secondaires potentiels chez le patient.

Population pédiatrique

Le lacosamide n'est pas recommandé pour une utilisation chez des enfants de moins de 4 ans dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires et de moins de 2 ans dans le traitement des crises partielles en raison de données de sécurité et d'efficacité limitées pour ces groupes d'âge.

Dose de charge

L'administration d'une dose de charge n'a pas été étudiée chez les enfants. L'utilisation d'une dose de charge n'est pas recommandée chez les adolescents et les enfants pesant moins de 50 kg.

Mode d'administration

La solution pour perfusion doit être administrée sur une période de 15 à 60 minutes deux fois par jour. Une durée de perfusion d'au moins 30 minutes est recommandée pour l'administration d'une dose

> 200 mg par perfusion (c'est-à-dire > 400 mg/jour).

Vimpat solution pour perfusion peut être administrée par voie intraveineuse sans dilution ou peut être diluée avec du chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %), solution pour préparations injectables, du glucose 50 mg/mL (5 %), solution pour préparations injectables, ou du Ringer lactate, solution pour préparations injectables.

Source : EMA

Contre-indications

Bloc auriculoventriculaire de 2ème degré
Bloc auriculoventriculaire de 3ème degré
Grossesse

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer
Les médecins doivent discuter de l'utilisation de contraceptifs et des projets de grossesse avec les femmes en âge de procréer et traitées par lacosamide (voir Grossesse).
Si une femme décide de débuter une grossesse, il convient de réévaluer avec précaution l'utilisation du lacosamide.
Grossesse
Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général
Pour tous les médicaments antiépileptiques, il a été montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3 % dans la population générale. Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été notée en cas de polythérapie, cependant, il n'a pas été déterminé quel était le rôle respectif du traitement et/ou de la maladie.
En outre, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu, dans la mesure où l'aggravation de la maladie serait préjudiciable pour la mère comme pour le fœtus.
Risque lié au lacosamide
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Des études chez l'animal n'ont pas indiqué d'effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour la mère (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine est inconnu.
Le lacosamide ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité manifeste (c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le fœtus). Si une
femme prévoit une grossesse, l'utilisation de ce produit doit être soigneusement réévaluée.
Allaitement
Le lacosamide est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il est recommandé d'interrompre l'allaitement durant le traitement par lacosamide.
Fertilité
Aucun effet indésirable n'a été observé sur la fertilité ou la reproduction des rats mâles ou femelles aux doses produisant une exposition plasmatique (ASC) jusqu'à environ 2 fois celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX18
Mécanisme d'action
La substance active, le lacosamide (R-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropionamide) est un acide aminé fonctionnalisé.
Le mécanisme d'action précis grâce auquel le lacosamide exerce ses effets antiépileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé.
Des études électrophysiologiques in vitro ont montré que le lacosamide favorise de manière sélective l'inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, entraînant ainsi une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables.
Effets pharmacodynamiques
Le lacosamide a induit dans une large variété de modèles animaux une protection contre les crises partielles et les crises généralisées primaires, et a retardé le développement d'une épilepsie par stimulation électrique (kindling).
Dans les essais non cliniques, le lacosamide associé au lévétiracétam, à la carbamazépine, la phénytoïne, le valproate, la lamotrigine, le topiramate ou la gabapentine présente des effets anticonvulsivants synergiques ou additifs.
Efficacité et sécurité cliniques (crises partielles)
Population adulte
Monothérapie
L'efficacité du lacosamide en monothérapie a été établie dans une étude comparative en double aveugle, groupe parallèle, de non-infériorité à la carbamazépine LP chez 886 patients âgés de 16 ans ou plus, présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient présenter des crises partielles non provoquées, avec ou sans généralisation secondaire. Les patients ont été randomisés dans le groupe carbamazépine LP ou lacosamide, sous forme de comprimé, dans un rapport de 1:1. La dose, basée sur la dose-réponse, a varié de 400 à 1200 mg/jour pour la carbamazépine LP et de 200 à 600 mg/jour pour le lacosamide. La durée du traitement a été
jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse.
Les taux estimés de patients libres de crises à 6 mois ont été de 89,8 % pour les patients traités par lacosamide et 91,1 % pour les patients traités par carbamazépine LP en utilisant la méthode d'analyse de survie de Kaplan-Meier. La différence absolue ajustée entre les traitements était de -1,3 % (IC 95 % : -5,5, 2,8). Les estimations de Kaplan-Meier du taux de liberté de crises à 12 mois ont été de 77,8 % pour les patients traités par lacosamide et 82,7 % pour les patients traités par carbamazépine LP.
Les taux de patients libres de crises à 6 mois chez les patients âgés de 65 ans et plus (62 patients sous lacosamide, 57 patients sous carbamazépine LP) ont été similaires entre les deux groupes de traitement. Les taux étaient également similaires à ceux observés dans la population générale. Dans la population âgée, la dose d'entretien de lacosamide a été de 200 mg/jour chez 55 patients (88,7 %), 400 mg/jour chez 6 patients (9,7 %) et la dose avait été augmentée au-delà de 400 mg/jour chez 1 patient (1,6 %).
Conversion à la monothérapie
L'efficacité et la tolérance du lacosamide ont été évaluées dans une étude de conversion à la monothérapie, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée avec un groupe témoin historique. Dans cette étude, 425 patients âgés de 16 à 70 ans, présentant des crises partielles non contrôlées et traitées à doses stables par 1 ou 2 antiépileptiques commercialisés, ont été randomisés pour la conversion au lacosamide en monothérapie (soit 400 mg/jour ou 300 mg/jour dans un rapport de 3:1). Chez les patients traités qui ont terminé la période de titration et débuté la période de sevrage des autres antiépileptiques (284 et 99 respectivement), la monothérapie a été maintenue chez respectivement 71,5 % et 70,7 % des patients, durant 57-105 jours (médiane 71 jours), pour une période d'observation ciblée à 70 jours.
Traitement en association
L'efficacité du lacosamide comme traitement en association aux doses recommandées
(200 mg/jour, 400 mg/jour) a été établie au cours de trois études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées versus placebo sur une période d'entretien de 12 semaines.
Lors des études contrôlées, il a été démontré que la dose de 600 mg/jour de lacosamide était également efficace ; bien que l'efficacité ait été similaire à celle de la dose de 400 mg/jour, les patients étaient moins susceptibles de la tolérer en raison d'effets indésirables au niveau du système nerveux central et gastro-intestinaux. Par conséquent, la dose de 600 mg/jour n'est pas recommandée. La dose maximale recommandée est de 400 mg/jour.
Ces études, ayant porté sur 1 308 patients présentant une épilepsie partielle d'une durée moyenne
de 23 ans, ont été conçues pour évaluer l'efficacité et la tolérance du lacosamide administré en association à 1–3 médicaments antiépileptiques chez des patients présentant des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, non contrôlées.
Dans l'ensemble, la proportion de sujets présentant une réduction de 50 % de la fréquence des crises était de 23 %, 34 % et 40 % pour le placebo et le lacosamide aux doses de 200 mg/jour et 400 mg/jour.
La pharmacocinétique et la sécurité d'emploi d'une dose de charge unique de lacosamide en intraveineuse ont été déterminées au cours d'une étude multicentrique en ouvert, conçue pour évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance d'une instauration rapide du lacosamide en administrant par voie intraveineuse une dose de charge unique (notamment 200 mg) suivie d'une administration orale biquotidienne (équivalent à la dose en intraveineuse), dans le traitement, en association, des crises partielles chez l'adulte de 16 à 60 ans.
Population pédiatrique
Les crises partielles présentent une expression physiopathologique et clinique similaire chez les enfants à partir de 2 ans et chez les adultes. L'efficacité du lacosamide chez les enfants âgés de 2 ans et plus a été extrapolée à partir des données relatives aux adolescents et aux adultes présentant des crises partielles, chez qui une réponse similaire était attendue à condition que les adaptations de dose à la population pédiatrique soient établies (voir rubrique 4.2) et que la tolérance ait été démontrée (voir rubrique 4.8).
L'efficacité, étayée par le principe d'extrapolation mentionné ci-dessus, a été confirmée par une étude clinique randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo. L'étude se composait d'une période initiale avant traitement de 8 semaines, suivie d'une période d'ajustement posologique de 6 semaines. Les patients qui ont été randomisés pour recevoir le lacosamide (n=171) ou le placebo (n=172) devaient remplir les critères d'inclusion suivants : être traités à dose stable par un voire
jusqu'à 3 médicaments antiépileptiques au plus, avoir continué à présenter au moins 2 crises partielles au cours des 4 semaines précédant la période initiale avant traitement, avec un intervalle sans crise n'excédant pas plus de 21 jours au cours de la période de 8 semaines précédant l'admission à la période initiale avant traitement.
La posologie a été initiée à une dose de 2 mg/kg/jour en 2 prises chez les sujets pesant moins de 50 kg, ou de 100 mg/jour en 2 prises chez les sujets pesant 50 kg ou plus. Au cours de la période d'ajustement posologique, les doses de lacosamide ont été ajustées par paliers de 1 ou 2 mg/kg/jour chez les sujets pesant moins de 50 kg, ou de 50 ou 100 mg/jour chez les sujets pesant 50 kg ou plus, par intervalles d'une semaine permettant d'atteindre l'intervalle de dose cible pour la période d'entretien.
Les sujets, devaient avoir atteint la dose cible minimale, pour leur catégorie de poids, lors
des 3 derniers jours de la période d'ajustement posologique afin d'être éligibles pour participer à la période d'entretien de 10 semaines. Les sujets devaient rester à une dose stable de lacosamide pendant toute la période d'entretien ou sortaient de l'étude et intégraient la phase de diminution de la posologie en aveugle.
Une diminution de la fréquence des crises partielles statistiquement significative (p=0,0003) et cliniquement significative a été observée sur une période de 28 jours, entre la période initiale avant traitement et la période d'entretien, entre les groupes lacosamide et placebo. Le pourcentage de réduction par rapport au placebo, d'après l'analyse de covariance, était de 31,72 % (IC
à 95 % : 16,342 ; 44,277).
Dans l'ensemble, la proportion de sujets ayant présenté une réduction d'au moins 50 % de la fréquence des crises partielles sur 28 jours entre la période initiale avant traitement et la période d'entretien était de 52,9 % dans le groupe lacosamide contre 33,3 % dans le groupe placebo.
Sur l'ensemble de la période de traitement, les sujets avaient une qualité de vie liée à la santé, évaluée par l'Inventaire de la qualité de vie pédiatrique, similaire et stable dans les groupes lacosamide et placebo.
Efficacité et sécurité cliniques (crises généralisées tonico-cloniques primaires)
L'efficacité du lacosamide en association chez les patients de 4 ans et plus atteints d'épilepsie généralisée idiopathique présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) a été établie lors d'une étude clinique multicentrique randomisée en double aveugle sur 24 semaines, contrôlées versus placebo, en groupe parallèles. Cette étude comportait en une période de référence historique de 12 semaines, une période de référence prospective de 4 semaines et une période de traitement de 24 semaines (qui comprenait une période de titration de 6 semaines et une période de maintien de 18 semaines). Les patients éligibles traités par 1 à 3 médicaments antiépileptiques à dose stable présentant au moins 3 crises GTCP documentées pendant la période de référence combinée de 16 semaines ont été randomisés selon un ratio de 1 contre 1 pour recevoir le lacosamide ou le placebo (population de la cohorte analysée : lacosamide n = 118, placebo n = 121, dont 8 patients dans le groupe d'âges ≥ 4 à < 12 ans et 16 patients dans le groupe d'âge ≥ 12 à < 18 ans ont été traités par le lacosamide et 9 et 16 patients respectivement par le placebo).
La dose administrée aux patients a été augmentée jusqu'à atteindre la dose d'entretien cible de
12 mg/kg/jour chez les patients pesant moins de 30 kg, 8 mg/kg/jour chez les patients pesant de 30 à moins de 50 kg ou 400 mg/jour chez les patients pesant 50 kg ou plus.

Paramètres d'efficacité	Placebo N = 121	Lacosamide N = 118
Délai jusqu'à la 2^ecrise GTCP
Médiane (jours)	77,0	-
IC à 95 %	49,0 ; 128,0	-
Lacosamide – Placebo
Risque relatif	0,540
IC à 95 %	0,377 ; 0,774
Valeur p	<0,001
Absence de crise
Estimation selon la méthode de Kaplan- Meier (stratifié) (%)	17,2	31,3
IC à 95 %	10,4 ; 24,0	22,8 ; 39,9
Lacosamide – Placebo	14,1
IC à 95 %	3,2 ; 25,1
Valeur p	0,011

Remarque : pour le groupe lacosamide, le délai médian jusqu'à la deuxième crise GTCP n'a pas pu être estimé par la méthode de Kaplan-Meier car >50 % des patients n'avaient pas présenté de deuxième crise GTCP au Jour 166.
Les observations dans le sous-groupe pédiatrique étaient cohérentes avec les résultats de la population globale pour les critères d'efficacité principaux, secondaires et autres.

Absorption
Après administration intraveineuse, la C_maxest atteinte à la fin de la perfusion. La concentration plasmatique augmente de façon proportionnelle à la dose après administration orale (100-800 mg) et intraveineuse (50-300 mg).
Distribution
Le volume de distribution est approximativement égal à 0,6 l/kg. Le lacosamide montre une liaison aux protéines plasmatiques inférieure à 15 %.
Biotransformation
95 % de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme de lacosamide et sous forme de métabolites. Le métabolisme du lacosamide n'a pas été complètement identifié.
Les principaux composés excrétés dans l'urine sont le lacosamide sous forme inchangée (approximativement 40 % de la dose) et son métabolite O-desméthyl (moins de 30 %).
Une fraction polaire considérée comme étant des dérivés de la sérine représente
approximativement 20 % dans l'urine, mais a été détectée seulement en faible quantité (entre 0 et 2 %) dans le plasma de quelques sujets. De faibles quantités (0,5 à 2 %) de métabolites additionnels sont retrouvées dans l'urine.
Les données in vitro montrent que les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 peuvent catalyser la formation du métabolite O-desméthyl-lacosamide mais le principal isoenzyme y contribuant n'a pas été confirmé
in vivo. Aucune différence cliniquement significative de l'exposition au lacosamide n'a été observée en comparant sa pharmacocinétique chez les métaboliseurs importants (MIs ou métaboliseurs rapides ayant un CYP2C19 fonctionnel) et les métaboliseurs faibles (MFs ou métaboliseurs lents manquant de CYP2C19 fonctionnel). De plus, une étude d'interactions avec l'oméprazole (inhibiteur du CYP2C19) n'a pas montré de modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de lacosamide indiquant que l'importance de cette voie est mineure. La concentration plasmatique en O-desméthyl-lacosamide est approximativement de 15 % de la concentration plasmatique de lacosamide. Ce métabolite principal n'a pas d'activité pharmacologique connue.
Élimination
Le lacosamide est principalement éliminé de la circulation par excrétion rénale et biotransformation. Après administration orale et intraveineuse de lacosamide radiomarqué, environ 95 % de la radioactivité administrée est retrouvée dans l'urine, et moins de 0,5 % dans les fèces. La demi-vie d'élimination du médicament sous forme de lacosamide est approximativement de 13 heures. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose et constante dans le temps, avec de faibles variations intra et interindividuelles. Après une administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenues au bout de 3 jours. La concentration plasmatique augmente avec un facteur d'accumulation approximativement de 2.
Les concentrations à l'état d'équilibre après une dose de charge unique de 200 mg sont comparables aux concentrations obtenues après administration orale de 100 mg deux fois par jour.
Propriétés pharmacocinétiques dans certaines populations de patients
Sexe
Les études cliniques indiquent que le sexe n'a pas d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques du lacosamide.
Insuffisance rénale
L'aire sous la courbe (ASC) du lacosamide est augmentée d'environ 30 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et de 60 % chez les insuffisants rénaux sévères et les patients ayant une affection rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse par rapport à des sujets sains, tandis que la C_maxn'est pas modifiée.
Le lacosamide est efficacement éliminé du plasma par hémodialyse. Après une hémodialyse de quatre heures, l'ASC du lacosamide est réduite d'approximativement 50 %. Par conséquent, une dose supplémentaire est recommandée après une hémodialyse (voir rubrique 4.2). L'exposition au métabolite O-desméthyl est augmentée de plusieurs fois chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. En l'absence d'hémodialyse chez les patients ayant une affection rénale au stade terminal, les taux sont augmentés et continuent à augmenter pendant l'échantillonnage de 24 heures. On ne sait pas si une augmentation de l'exposition au métabolite chez les sujets au stade terminal pourrait augmenter les effets indésirables mais aucune activité pharmacologique de ce métabolite n'a été identifiée.
Insuffisance hépatique
Les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B) ont montré des concentrations plasmatiques de lacosamide supérieures (environ 50 % plus élevées que l'aire sous la courbe normale). Cette exposition plus importante était en partie due à une fonction rénale réduite chez les sujets étudiés. La diminution de la clairance non rénale chez les patients de l'essai était responsable de l'augmentation de 20 % de l'ASC du lacosamide. Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été évaluées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Sujet âgé (plus de 65 ans)
Dans une étude chez des hommes et des femmes âgés, incluant 4 patients de plus de 75 ans, l'ASC était augmentée d'environ 30 et 50 % respectivement, comparativement aux hommes jeunes. Ceci est en partie lié à un poids corporel plus faible. La différence normalisée de poids corporel est
de 26 et 23 % respectivement. Une augmentation de la variabilité en termes d'exposition a également été observée. La clairance rénale du lacosamide n'était que légèrement diminuée chez le sujet âgé dans cette étude.
Une réduction systématique de la posologie n'est pas considérée comme nécessaire, sauf en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique du lacosamide dans la population pédiatrique a été déterminé dans une analyse pharmacocinétique de population, en utilisant des données éparses de concentrations plasmatiques, obtenues dans six études cliniques randomisées contrôlées versus placebo et dans cinq études en ouvert réalisées chez 1 655 adultes et patients pédiatrique âgés de 1 mois à 17 ans et atteints d'épilepsie. Trois de ces études ont été réalisées chez des adultes, 7 chez des patients pédiatriques et une avec une population mixte. Les doses de lacosamide administrées variaient de 2 à 17,8 mg/kg/jour en deux prises par jour, sans dépasser 600 mg/jour.
La clairance plasmatique habituelle a été estimée à 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h et 1,34 l/h pour les patients pédiatriques pesant respectivement 10 kg, 20 kg, 30 kg et 50 kg. À titre comparatif, la clairance plasmatique a été estimée à 1,74 l/h chez les adultes (70 kg de masse corporelle).
L'analyse pharmacocinétique de la population à l'aide d'échantillons pharmacocinétiques épars provenant de l'étude portant sur les crises GTCP a montré une exposition similaire chez les patients présentant des crises GTCP et chez les patients présentant des crises partielles.

Lors des études de toxicité, les concentrations plasmatiques en lacosamide obtenues étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez les patients, ce qui laisse de faibles marges ou pas de marge pour une exposition chez l'homme.
Une étude de tolérance pharmacologique avec administration intraveineuse de lacosamide chez des chiens anesthésiés a montré des augmentations transitoires de l'intervalle PR et de la durée du complexe QRS et des diminutions de la pression sanguine plus probablement dues à une action cardiodépressive. Ces modifications transitoires commençaient dans le même intervalle de concentration que celui des posologies maximales recommandées. Un ralentissement de la conductivité atriale et ventriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire et une dissociation auriculo-ventriculaire ont été observés à des doses intraveineuses de 15 mg/kg à 60 mg/kg chez des chiens anesthésiés et des singes Cynomolgus.
Dans les études de toxicité à doses répétées, de légers changements hépatiques réversibles ont été observés chez le rat démarrant à environ 3 fois l'exposition clinique. Ces changements ont inclus une augmentation du poids de l'organe, une hypertrophie des hépatocytes, des augmentations des concentrations sériques en enzymes hépatiques et des augmentations du cholestérol total et des triglycérides. Mis à part l'hypertrophie des hépatocytes, aucune autre modification histopathologique n'a été observée.
Les études de toxicité de la reproduction et du développement chez les rongeurs et le lapin n'ont révélé aucun effet tératogène mais une augmentation du nombre de mort-nés et de décès dans la période du péripartum, une diminution légère des tailles de portée vivante et du poids des petits, à des doses maternelles toxiques chez le rat correspondant à des niveaux d'exposition systémique similaires à l'exposition clinique attendue. Etant donné que des niveaux d'exposition plus élevés n'ont pas pu être étudiés chez l'animal en raison d'une toxicité maternelle, il n'y a pas de données suffisantes pour caractériser complètement le potentiel embryofœtotoxique et tératogène du lacosamide.
Les études chez le rat ont révélé que le lacosamide et/ou ses métabolites franchissaient facilement la barrière placentaire.
Chez des rats et des chiens juvéniles, les types de toxicité ne sont pas différents qualitativement de ceux observés chez les animaux adultes. Chez les rats juvéniles, une diminution de la masse corporelle a été observée à des taux d'exposition systémique similaires à l'exposition clinique attendue. Chez les chiens juvéniles, des signes cliniques transitoires et proportionnels à la dose, touchant le SNC, ont été observés à des taux d'exposition systémique inférieurs à l'exposition clinique attendue.

Source : EMA

Effets indésirables

céphalée
diplopie
nausée
sensation vertigineuse
somnolence

Source : ANSM

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Source : BDPM

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