Lévosimendan 2,5 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : autres stimulants cardiaques, code ATC : C01CX08.

Effets pharmacodynamiques

Le lévosimendan augmente la sensibilité au calcium des protéines contractiles par liaison à la troponine C cardiaque de façon calcium-dépendante. Le lévosimendan augmente la force contractile sans affecter la relaxation ventriculaire.

De plus, le lévosimendan ouvre les canaux potassiques sensibles à l'ATP des muscles lisses vasculaires, induisant ainsi une vasodilatation du système artériel, notamment coronarien et du système veineux. Le lévosimendan est un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase III in vitro. La pertinence de cette propriété à ces concentrations thérapeutiques n'est pas claire. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, les effets inotropes positifs et vasodilatateurs du lévosimendan entraînent une augmentation de la force contractile et une diminution de la précharge et de la postcharge sans impact négatif sur la fonction diastolique. Le lévosimendan est utilisé dans la prise en charge de la sidération myocardique chez les patients ayant subi une ACTP (angioplastie coronaire transluminale percutanée) ou une thrombolyse.

Les études hémodynamiques effectuées chez des volontaires sains et des patients atteints d'insuffisance cardiaque stable et instable ont montré un effet dose-dépendant du lévosimendan administré par voie intraveineuse en dose de charge (3 microgrammes/kg à 24 microgrammes /kg) et en perfusion continue (0,05 à 0,2 microgramme/kg par minute).

Comparativement au placebo, le lévosimendan a augmenté le débit cardiaque, le débit systolique, la fraction d'éjection et la fréquence cardiaque et il a diminué la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique, la pression capillaire pulmonaire bloquée, la pression auriculaire droite et les résistances vasculaires périphériques.

La perfusion de lévosimendan augmente le débit sanguin coronarien chez les patients en convalescence après une intervention coronarienne et améliore la perfusion du myocarde chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Ces bénéfices sont obtenus sans augmentation significative de la consommation en oxygène du myocarde.

Le traitement par lévosimendan en perfusion diminue significativement les taux circulant d'endothéline-1 chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive. Il n'augmente pas les taux plasmatiques de catécholamine aux vitesses de perfusion recommandées.

Études cliniques dans l'insuffisance cardiaque aiguë

Le lévosimendan a été évalué dans des études cliniques incluant plus de 2 800 patients atteints d'insuffisance cardiaque. L'efficacité et la sécurité d'emploi du lévosimendan pour le traitement de l'ICDA ont été évaluées dans les études cliniques randomisées, en double aveugle, multicentriques suivants :

Programme REVIVE

REVIVE I

Dans une étude clinique pilote, en double aveugle, contrôlée versus placebo, incluant 100 patients présentant une ICDA ayant reçu une perfusion de 24 heures de lévosimendan, un bénéfice, mesuré par le critère d'évaluation clinique combiné, a été observé chez les patients recevant du lévosimendan comparativement aux patients recevant le placebo associé aux soins standards.

REVIVE II

Dans une étude clinique pivot en double aveugle, contrôlée versus placebo, 600 patients ont reçu en 10 minutes une dose de charge de 6 à 12 microgrammes/kg, suivie d'une titration de lévosimendan telle que spécifiée dans le protocole par paliers de 0,05 à 0,2 microgramme/kg/minute pendant 24 heures, qui a apporté un bénéfice clinique chez les patients présentant une ICDA et dyspnéiques malgré un traitement diurétique en intraveineuse.

Le programme clinique REVIVE a été conçu pour comparer l'efficacité du lévosimendan associé aux soins standard à celle d'un placebo associé aux soins standards dans le traitement de l'ICDA.

Les critères d'inclusion incluaient des patients hospitalisés avec ICDA, une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 35 % au cours des 12 mois précédents et une dyspnée au repos. Tous les traitements étaient autorisés à l'état initial, hormis la milrinone en intraveineuse.

Les critères d'exclusion comprenaient une obstruction sévère de la voie d'éjection ventriculaire, un choc cardiogénique, une pression artérielle systolique ≤ 90 mmHg ou une fréquence cardiaque ≥ 120 battements par minute (persistant pendant au moins cinq minutes) ou un recours nécessaire à la ventilation mécanique.

Une amélioration du critère principal d'évaluation a été observée dans une grande proportion de patients et une faible proportion de patients a montré une détérioration (valeur de p = 0,015) de ce critère d'évaluation clinique combiné reflétant la persistance de l'efficacité clinique du traitement à trois moments différents : 6 heures, 24 heures et cinq jours. Le peptide natriurétique B a été significativement réduit dans le groupe lévosimendan comparativement au groupe placebo associé aux soins standards, à 24 heures et jusqu'à cinq jours (valeur de p = 0,001).

Dans le groupe lévosimendan, le taux de décès a été légèrement supérieur, bien que statistiquement non significatif, à celui du groupe contrôle à 90 jours (15 % vs. 12 %). Les analyses post-hoc ont déterminé qu'une pression artérielle systolique < 100 mmHg ou une pression artérielle diastolique < 60 mmHg à l'état initial constituaient des facteurs augmentant le risque de mortalité.

SURVIVE

Une étude en double aveugle, double placebo, en groupes parallèles, multicentrique, comparant le lévosimendan à la dobutamine, a évalué la mortalité à 180 jours chez 1 327 patients présentant une ICDA et nécessitant un traitement supplémentaire après une réponse inadéquate aux diurétiques ou aux vasodilatateurs par voie intraveineuse. Cette population de patients était quasi similaire à celle de l'étude REVIVE II. Cependant, des patients sans antécédents d'insuffisance cardiaque ont été inclus (ex. infarctus aigu du myocarde), ainsi que des patients nécessitant une ventilation mécanique. Environ 90 % des patients sont entrés dans l'étude en raison de la présence d'une dyspnée au repos.

Les résultats de l'étude SURVIVE n'ont pas montré de différence statistiquement significative entre le lévosimendan et la dobutamine pour la mortalité toutes causes confondues à 180 jours {risque relatif = 0,91 (IC 95 % [0,74 ; 1,13], valeur de p = 0,401)}. Toutefois, un avantage numérique relatif à la mortalité au jour 5 a été observé pour le lévosimendan (4 % lévosimendan vs. 6 % dobutamine). Cet avantage était maintenu pendant 31 jours (12 % lévosimendan vs. 14 % dobutamine) et était particulièrement marqué chez les sujets ayant reçu initialement un traitement par bétabloquants. Dans les deux groupes de traitement, le taux de mortalité était plus élevé chez les patients présentant une pression artérielle initiale basse que chez ceux présentant une pression artérielle initiale plus élevée.

LIDO

Il a été montré que le lévosimendan entraînait des augmentations dose-dépendantes du débit cardiaque et du débit systolique, ainsi qu'une diminution dose-dépendante de la pression capillaire pulmonaire bloquée, de la pression artérielle moyenne et des résistances périphériques totales.

Dans une étude multicentrique en double aveugle, 203 patients présentant une insuffisance cardiaque sévère à bas débit (fraction d'éjection ≤ 0,35, indice cardiaque < 2,5 L/min/m², pression capillaire pulmonaire bloquée (PCPB > 15 mmHg) et nécessitant l'administration d'un agent inotrope, ont reçu du lévosimendan (dose de charge de 24 microgrammes/kg en 10 minutes, suivie d'une perfusion continue de 0,1-0,2 microgramme/kg/minute) ou de la dobutamine (5-10 microgrammes/kg/minute) pendant 24 heures. L'étiologie de l'insuffisance cardiaque était ischémique chez 47 % des patients ; 45 % avaient une myocardiopathie idiopathique dilatée. 76 % des patients souffraient de dyspnée au repos. Les principaux critères d'exclusion étaient une pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg et une fréquence cardiaque supérieure à 120 battements par minute. Le critère d'évaluation principal était une augmentation du débit cardiaque de ≥ 30 % et une diminution simultanée de la PCPB de ≥ 25 % à 24 heures. Ce critère a été atteint pour 28 % des patients recevant le lévosimendan contre 15 % des patients recevant la dobutamine (p = 0,025). Soixante-huit pour cent des patients symptomatiques recevant le lévosimendan présentaient une amélioration de la dyspnée, contre 59 % des patients recevant la dobutamine. La fatigue était améliorée de 63 % et 47 % après l'administration de lévosimendan et de dobutamine, respectivement. La mortalité toutes causes confondues à 31 jours était de 7,8 % pour les patients recevant le lévosimendan et de 17 % pour les patients recevant la dobutamine.

RUSSLAN

Dans une autre étude multicentrique en double aveugle destinée principalement à évaluer la sécurité d'emploi du lévosimendan, 504 patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée après un infarctus aigu du myocarde et nécessitant un agent inotrope ont reçu le lévosimendan ou un placebo pendant 6 heures. Aucune différence significative n'a été observée quant à la survenue d'hypotensions et d'ischémies entre les groupes de traitement.

Une analyse rétrospective des études LIDO et RUSSLAN n'a mis en évidence aucun effet délétère sur la survie à 6 mois.

Études cliniques en chirurgie cardiaque

Deux des plus grands essais contrôlés versus placebo sont présentés ci-dessous.

LEVO-CTS

Dans un essai en double-aveugle, contrôlé versus placebo chez 882 patients bénéficiant d'une chirurgie cardiaque, la perfusion du levosimendan (à la dose de 0,2 µg/kg/min pendant 60 min, suivie d'une perfusion continue de 0,1 µg/kg/min pendant 23 h) a été débutée à l'induction de l'anesthésie chez les patients avec une fraction d'éjection gauche pré-opératoire inférieure ou égale à 35 %. L'étude a échoué à atteindre le critère principal composite.

Le critère d'évaluation principal à quatre composantes (décès à J30, dialyse à J30, infarctus du myocarde péri-opératoire à J5 ou recours à un dispositif mécanique d'assistance cardiaque à J5) a été atteint chez 24,5 % patients du groupe levosimendan et 24,5 % patients du groupe placebo (OR ajusté, 1,00 ; IC 99 %, 0,66 à 1,54).

Le deuxième critère principal à deux composantes (décès à J30 ou utilisation d'un dispositif mécanique d'assistance cardiaque à J5) s'est produit chez 13,1 % des patients du groupe levosimendan et 11,4 % de ceux du groupe placebo (odds ratio ajusté, 1,18 ; IC 96 %, 0,76 à 1,82).

A J90, un décès est survenu chez 4,7% des patients du groupe levosimendan et 7,1 % de ceux du groupe placebo (hazard ratio non ajusté 0,64 ; IC 95 %, 0,37 à 1,13). Une hypotension a été observée chez 36% des patients du groupe levosimendan et 33 % de ceux du groupe placebo. Une fibrillation auriculaire a été observée chez 38 % des patients du groupe levosimendan et 33 % de ceux du groupe placebo.

LICORN

Une étude entrant dans le cadre du programme hospitalier de recherche clinique PHRC, multicentrique, randomisée, versus placebo, en double-aveugle, a inclus 336 patients adultes avec une FEVG ≤ 40 %, programmés pour bénéficier d'un pontage coronarien (avec ou sans procédure chirurgicale valvulaire).

Une perfusion de levosimendan à la dose de 0,1 μg/kg/min, sans dose de charge, a été administrée pendant 24 heures après l'induction de l'anesthésie. Le critère de jugement principal était un critère composite de maintien d'une perfusion de catécholamines au-delà de 48 heures, la nécessité de dispositifs d'assistance circulatoire mécanique en post-opératoire ou la nécessité de dialyse rénale. Le critère principal s'est produit chez 52 % des patients du groupe levosimendan et 61 % de ceux du groupe placebo (différence de risque absolu −7 %; IC 95 %, −17 % à 3 %). La réduction estimée du risque de 10 % était essentiellement liée au recours à une perfusion de catécholamines à 48 heures. La mortalité à J180 a été de 8 % dans le groupe levosimendan et de 10% dans le groupe placebo. Une hypotension a été observée chez 57 % des patients du groupe levosimendan et 48 % de ceux du groupe placebo. Une fibrillation auriculaire a été observée chez 50 % des patients du groupe levosimendan et 40 % de ceux du groupe placebo.