Létermovir 240 mg solution à diluer pour perfusion

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Solution à diluer pour perfusion

  • Voie d'administration

    Voie intraveineuse

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

PREVYMIS doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçuune greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou une greffe rénale.

<u>Posologie</u>

PREVYMIS est également disponible pour administration par voie orale (comprimés pelliculés à240 mg et à 480 mg).

PREVYMIS comprimé pelliculé et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manièreinterchangeable, à la discrétion du médecin, et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

La dose recommandée de PREVYMIS est 480 mg une fois par jour.

<i>GCSH</i>

PREVYMIS doit être initié après une GCSH. PREVYMIS peut être débuté le jour de la greffe, et auplus tard 28 jours post-GCSH. PREVYMIS peut être débuté avant ou après la prise de la greffe. Laprophylaxie par PREVYMIS doit être poursuivie jusqu'à 100 jours post-GCSH.

Une prophylaxie par PREVYMIS prolongée au-delà de 100 jours post-GCSH peut être bénéfique chezcertains patients à haut risque de réactivation tardive du CMV (voir rubrique 5.1). La sécurité et

l'efficacité de l'utilisation <sub>de PREVYMIS pendant plus de 200 </sub>jours n'ont pas été étudiées dans les

essais cliniques.

<i>Greffe rénale</i>

PREVYMIS doit être initié le jour de la greffe et au plus tard 7 jours après la greffe rénale et doit être

poursuivie jusqu'à 200 jours post-greffe.

<i>Ajustement posologique</i>

Si PREVYMIS est co-administré avec la ciclosporine, la dose de PREVYMIS doit être réduite à

240 mg une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2).

• Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante dePREVYMIS doit être réduite à 240 mg une fois par jour.

• Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante dePREVYMIS doit être augmentée à 480 mg une fois par jour.

• Si l'administration de ciclosporine est temporairement interrompue en <sub>raison de concentrations</sub>

élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique de PREVYMIS n'est requis.

<i>En cas d'oubli d'une dose</i>

<sub>Si une dose est oubliée, celle-</sub>ci doit être administrée au patient dès que possible. Si c'est le moment de<sub>recevoir la dose suivante, ne pas administrer </sub>la dose oubliée et reprendre le schéma d'administration

habituel. Ne pas doubler la dose suivante ou administrer plus que la dose prescrite.

<u>Populations particulières</u>

<i>Sujets âgés</i>

<sub>Aucun ajustement posologique de PREVYMIS </sub>n'est requis en fonction de l'âge (voir rubriques <sub>5.1 et</sub>

5.2).

<i>Insuffisance hépatique</i>

Aucun ajustement posologique de PREVYMIS n'est requis en cas d'insuffisance hépatique légère(Child-Pugh Classe A) à modérée (Child-Pugh Classe B). PREVYMIS n'est pas recommandé chez lespatients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2)<i>.</i>

<i>Insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale</i>

<sub>PREVYMIS </sub>n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance <sub>hépatique modérée</sub>

associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).

<i>Insuffisance rénale</i>

Aucun ajustement posologique de PREVYMIS n'est recommandé chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être

<sub>formulée pour les patients </sub>atteints d'insuffisance rénale au stade terminal (IRST) dialysés ou non<sub>dialysés. </sub>L'efficacité et la sécurité n'ont pas été démontrées chez les patients atteints d'insuffisance

rénale au stade terminal.

<sub>PREVYMIS </sub>solution à diluer pour perfusion contient de l'hydroxypropylb<sub>e</sub>tadex. L'exposition

clinique attendue à l'hydroxypropylbetadex avec le letermovir administré par voie intraveineusedevrait être approximativement de 3 600 mg/jour pour une dose de 480 mg de letermovir. Il n'y a pas

eu de cas de lésions rénales liées à l'hydroxypropylb<sub>e</sub>tadex dans les études chez l'Homme avec le

letermovir administré par voie intraveineuse pendant une durée de traitement pouvant aller jusqu'à47 jours. Chez les patients insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance de la créatinine inférieureà 50 mL/min) recevant PREVYMIS, une accumulation de l'hydroxypropylbetadex peut survenir (voirrubrique 5.3). Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients.

<i>Population pédiatrique</i>

La sécurité et l'efficacité de PREVYMIS chez des patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été

<sub>établies. Aucune donnée </sub>n'est disponible (voir rubrique <sub>5.1).</sub>

<u>Mode d'administration</u>

Administration par voie intraveineuse uniquement.

PREVYMIS solution à diluer pour perfusion doit être dilué (voir rubrique 6.6) avant administration.

La solution diluée de PREVYMIS doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile enpolyéthersulfone (PES) de 0,2 microns ou 0,22 microns. Ne pas administrer la solution diluée à traversun filtre autre que le filtre en ligne stérile en polyéthersulfone de 0,2 microns ou 0,22 microns.

PREVYMIS doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse. PREVYMIS ne doit pas êtreadministré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Après dilution, PREVYMIS doit être administré en perfusion intraveineuse sur une durée totale

<sub>approximative de 60 </sub>minutes à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. <sub>La totalité du</sub>

contenu de la poche intraveineuse doit être administrée.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • En l'absence de contraception efficace

  • Grossesse

interactions

Interactions

inducteurs enzymatiques <> dasabuvir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> grazoprévir + elbasvir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir par l’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> isavuconazole
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> lurasidone
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> midostaurine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de midostaurine par l’inducteur enzymatique.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ombitasvir + paritaprévir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> rilpivirine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
letermovir <> alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.
Conduite à tenir
-
letermovir <> pimozide
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine) <> bictégravir
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de perte d’efficacité par diminution, éventuellement importante, des concentrations de bictégravir.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques) <> sofosbuvir
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l'inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> aprémilast
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par diminution de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> bédaquiline
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> cyclophosphamide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif du cyclophosphamide par l'inducteur, et donc de sa toxicité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> docétaxel
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> estroprogestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.
Conduite à tenir
Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> irinotécan
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> itraconazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque de perte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ivacaftor (seul ou associé)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> macitentan
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> miansérine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité de la miansérine.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> naloxégol
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de naloxegol par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> nétupitant
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations de nétupitant avec risque de perte d'efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> olaparib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement très importante selon l’inducteur, des concentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> oxycodone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
Adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone .
inducteurs enzymatiques <> paclitaxel
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> progestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inducteurs enzymatiques <> rolapitant
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations de rolapitant avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> régorafénib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> sertraline
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ténofovir alafénamide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par diminution de son absorption par l’inducteur.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> vinca-alcaloïdes cytotoxiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par l’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité..
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> vismodégib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> vémurafénib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> vénétoclax
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de vénétoclax, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> étoposide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’étoposide par l’inducteur.
Conduite à tenir
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d’étoposide pendant l’association, et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
letermovir <> inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) (sauf atorvastatine, fluvastatine, pravastatine)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la statine et de ses effets indésirables à type de rhabdomyolyse.
Conduite à tenir
-
letermovir <> voriconazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de plus de la moitié de l’exposition du voriconazole.
Conduite à tenir
Si l’association s’avère nécessaire, surveillance clinique étroite, notamment les deux premières semaines après l’instauration ou l’arrêt du traitement par létermovir.
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques) <> glasdégib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement importante selon l'inducteur, des concentrations de glasdégib par augmentation de son métabolisme, avec risque d'inefficacité.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, augmenter la dose de glasdégib.
inducteurs enzymatiques <> androgènes
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et par conséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> aripiprazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’aripiprazole pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> bazédoxifène
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance d'éventuels signes évocateurs d’une perte d’efficacité (saignements).
inducteurs enzymatiques <> caspofungine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de caspofungine.
Conduite à tenir
En cas de traitement par inducteur, maintenir la posologie à 70 mg par jour dès le 2e jour.
inducteurs enzymatiques <> cyprotérone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.
Conduite à tenir
Dans ses indications comme anti-androgène: surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'association et après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> disopyramide
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations du disopyramide par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie du disopyramide pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> dolutégravir
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
Précaution d'emploi : - en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendant l'association et une semaine après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur ; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> hydrocortisone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.
inducteurs enzymatiques <> immunosuppresseurs
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.
inducteurs enzymatiques <> lévonorgestrel
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec le lévonorgestrel utilisé dans l’indication contraception d’urgence, diminution importante des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel, avec risque d’inefficacité.
Conduite à tenir
En cas de prise d’un médicament inducteur dans les 4 dernières semaines, l’utilisation d’une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) devrait s’envisager. Si ce n’est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel est une autre option.
inducteurs enzymatiques <> maraviroc
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par l’inducteur (sauf la névirapine).
Conduite à tenir
La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cette situation.
inducteurs enzymatiques <> méthadone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).
inducteurs enzymatiques <> progestatifs non contraceptifs, associés ou non à un œstrogène
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité du progestatif.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'inducteur et après son arrêt.
letermovir <> atorvastatine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la statine et de ses effets indésirables à type de rhabdomyolyse.
Conduite à tenir
En cas d'utilisation du létermovir seul ne pas dépasser 20 mg/jour d'atorvastatine.
letermovir <> fluvastatine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la statine et de ses effets indésirables à type de rhabdomyolyse.
Conduite à tenir
En cas d'utilisation du létermovir seul, adaptation éventuelle de la posologie de fluvastatine.
letermovir <> immunosuppresseurs
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation, éventuellement très importante, des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme et de la créatininémie.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique renforcée.
letermovir <> pravastatine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la statine et de ses effets indésirables à type de rhabdomyolyse.
Conduite à tenir
En cas d'utilisation du létermovir seul, adaptation éventuelle de la posologie de pravastatine.
inducteurs enzymatiques <> bortézomib
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> cabazitaxel
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> tamoxifène
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité du tamoxifène par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du letermovir chez la femme enceinte. Les étudeschez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
PREVYMIS n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidencel'excrétion de letermovir dans le lait (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir dutraitement par PREVYMIS en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet n'a été observé sur la fertilité des rats femelles. Une toxicité testiculaire irréversible et une
altération de la fertilité ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les souris mâles ni chez lessinges mâles.

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, CodeATC : J05AX18
Mécanisme d'action
Le letermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV, indispensable au clivage et àl'assemblage de l'ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d'unités génomiques
de bonne longueur et interfère avec la maturation des virions.
Activité antivirale
La valeur médiane de la CE50 du letermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en cliniquedans un modèle de culture cellulaire de l'infection était de 2,1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ;
n = 74).
Résistance virale
En culture cellulaire
Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Desmutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Lesvaleurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S),pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C,F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à
< 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sontprobablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinantsexprimant la substitution A95V de pUL51 ou les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D,E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T depUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ;certaines de ces substitutions ont été observées chez des patients ayant présenté un échec de laprophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous).
Dans les essais cliniques
Lors d'un essai de phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebosur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence
d'ADN d'une région sélectionnée de l'UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des
échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de laprophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).
Lors d'un essai de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régionscodantes de l'UL56 et de l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patientstraités par letermovir, dans la population totale d'analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un
échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGsrésistant au letermovir ont été détectés chez deux patients, tous les deux avec des substitutions de
pUL56. Un patient a présenté la substitutionV236M et l'autre patient a présenté la substitution E237G.
Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc paspartie de la population totale d'analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56,
détectées après arrêt du letermovir.
Lors d'un essai de phase 3 (P040), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régionscodantes de l'UL51, l'UL56 et l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 32 patients
(quel que soit le groupe de traitement) ayant présenté un échec de la prophylaxie ou qui l'ont arrêté
prématurément en raison d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au
letermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %.
Lors d'un essai de phase 3 (P002), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régionscodantes de l'UL51, l'UL56 et l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 52 patients
traités par letermovir qui ont présenté une maladie à CMV ou qui ont l'arrêté prématurément en raison
d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n'a été détectée au-
dessus de la limite validée du test de 5 %.
Résistance croisée
Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments ayant un mécanisme d'action différent.
Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant
une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et
foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant unerésistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir àl'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère uneréduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du letermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 mg administrés par voie
intraveineuse a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée versusplacebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes,
menée chez 38 sujets sains. Le letermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement pertinent del'intervalle QTc après l'administration d'une dose de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à
des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voieintraveineuse.
Efficacité et sécurité clinique
Adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches
hématopoïétiques
P001 : Prophylaxie jusqu'à la semaine 14 (~ 100 jours) post-GCSH
Afin d'évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l'infection ou lamaladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été évaluée lors d'un essai de phase 3 (P001)
multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV
receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le
letermovir à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240 mg en cas d'administrationconcomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du site
d'investigation et du risque (élevé versus faible) de réactivation du CMV au moment de l'inclusiondans l'étude. Le letermovir a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 post-GCSH) et poursuivi jusqu'à la
Semaine 14 post-GCSH. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ;la dose de letermovir était la même quelle que soit la voie d'administration. Les patients étaient suivis
jusqu'à la Semaine 24 post-GCSH pour le critère principal d'efficacité, avec une surveillance qui sepoursuivait jusqu'à la Semaine 48 post-GCSH.
Les patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l'ADN du CMV jusqu'à la Semaine 14 post-GCSH, puis toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24 post-GCSH, avec l'initiation d'un traitementpréemptif standard anti-CMV si l'ADNémie du CMV était considérée comme cliniquement
significative. Les patients ont eu un suivi continu jusqu'à la Semaine 48 post-GCSH.
Parmi les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir (dont 99 patients qui ont reçu aumoins une dose par voie intraveineuse) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu aumoins une dose par voie intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir était de 9 joursaprès la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients présentaient une prise de la greffe àl'inclusion. L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients étaient âgésde 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type caucasien ; 10 % étaient de typeasiatique ; 2 % étaient noirs ou de type africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. Al'inclusion, 50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de laciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffeétaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome
(13 %). Douze pourcents (12 %) des patients étaient positifs à l'ADN du CMV, à l'inclusion.
À l'inclusion, 31 % des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieursdes critères suivants : donneur HLA (Human Leucocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec au
moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA : donneur HLA-A, -B ou
DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un desquatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; utilisation de sang de cordonombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ;réaction greffon contre l'hôte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) de Grade 2 ou plus, nécessitant descorticoïdes systémiques.
Critère principal d'efficacité
Le critère principal d'efficacité dans l'étude P001 était l'infection au CMV cliniquement significativedéfinie par l'incidence de l'ADNémie du CMV justifiant un traitement préemptif anti-CMV (PET) oula survenue d'une maladie à CMV d'un organe cible. L'approche « Non-Completer=Failure »
(NC = F), selon laquelle les patients qui sortaient de l'étude avant la Semaine 24 post-GCSH ou
avaient un résultat manquant à la Semaine 24 post-GCSH étaient comptabilisés comme des échecs, aété utilisée.
Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l'analyse du critère principal,
comme le montre le Tableau 3. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquementsignificative (valeur de p unilatérale < 0,0001).
Tableau 3 : P001 : Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC = F,
Population FAS)
Paramètre Letermovir
(N = 325)
n (%)
Placebo
(N = 170)
n (%)
Critère principal d'efficacité
(Proportion de patients en échec de prophylaxie à la
Semaine 24)
Raisons des échecs†
Infection au CMV cliniquement significative ADNémie du CMV justifiant un PET anti-CMV Maladie à CMV d'un organe cible
Sortie de l'étude
Résultat manquant
Différence de traitement ajustée en fonction de la
stratification (Letermovir-Placebo)§
Différence (IC à 95 %)
Valeur de p
122 (37,5) 57 (17,5) 52 (16,0) 5 (1,5) 56 (17,2) 9 (2,8)
-23,5 (-32,5 ; -14,6)
< 0,0001
103 (60,6)
71 (41,8)
68 (40,0)
3 (1,8)
27 (15,9)
5 (2,9)
† Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans
l'ordre indiqué.
§
Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse
ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en
pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras
pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤ 0,0249 a été utilisée pour
déterminer la significativité statistique.
FAS=population totale d'analyse (Full analysis set) ; la FAS inclut les patients randomisés qui ont
reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV
détectable à l'inclusion. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : Approche Non-
Completer = Failure (NC=F). Avec l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des
patients avec une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de
l'étude, ou pour lesquels il manquait un résultat jusqu'à la fenêtre de visite de la Semaine 24 post-
greffe.
N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
N.B. : La proportion de patients avec un ADN viral du CMV détectable le Jour 1 et ayant développé
une infection à CMV cliniquement significative dans le groupe letermovir était de 64,6 % (31/48)
comparativement à 90,9 % (20/22) dans le groupe placebo jusqu'à la Semaine 24 post-GCSH. La
différence estimée (IC à 95 % pour la différence) était de – 26,1 % (- 45,9 % ; - 6,3 %), avec une
valeur de p unilatérale nominale < 0,0048.

Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-GCSH parmi les patients traités
par le letermovir incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l'inclusion, la GVHD,
l'utilisation de stéroïdes, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.
Figure 1 : P001 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d'initiation d'un PET anti-CMV ou de
survenue d'une maladie à CMV d'un organe cible jusqu'à la Semaine 24 post-greffe chez les
receveurs de GCSH (population FAS)
Il n'y avait pas de différence entre les groupes PREVYMIS et placebo en termes d'incidence ou de
délai de prise de greffe.
L'efficacité a été constamment favorable au letermovir sur tous les sous-groupes, y compris risque
faible et élevé de réactivation du CMV, traitements de conditionnement, et traitementsimmunosuppresseurs concomitants (voir Figure 2).
0
10
20
30
40
50
60
Semaines post -greffe
Semaine 0 Semaine 14 Semaine 24
Nombre de patients à risque
Letermovir 325 270 212
Placebo 170 85 70
Letermovir vs Placebo
Test du log-rank stratifié, valeur de p bilatérale < 0,0001
6,8%
18,9%
41,3% Placebo
44,3%
Letermovir
Figure 2 : P001 : Forest plot de la proportion de patients initiant un PET anti-CMV ou
développant une maladie à CMV d'un organe cible jusqu'à la Semaine 24 post-GCSH, par sous-
groupes sélectionnés (approche NC = F, population FAS)
Ensemble (N=325, 170)
Strate de risque
Risque élevé (n=102, 45)
Risque faible (n=223, 125)
Source de cellules souches
Sang périphérique (n=241, 117)
Moelle osseuse (n=72, 43)
Compatibilité donneur
Apparenté compatible (n=108, 58)
Apparenté non compatible (n=52, 18)
Non apparenté compatible (n=122, 70)
Non apparenté non compatible (n=43, 24)
Donneur haplo-identique
Oui (n=49, 17)
Non (n=276, 153)
Traitement de conditionnement
Myéloablatif (n=154, 85)
Conditionnement à intensité réduite (n=86, 48)
Non-myéloablatif (n=85, 37)
Traitement immunosuppresseur
Ciclosporine A (n=162, 90)
Tacrolimus (n=145, 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
En faveur du letermovir En faveur du placebo
Différence letermovir - placebo (%) et IC à 95%
NC=F, Non-Completer = Failure. Avec l'approche NC=F, les patients qui sortent de l'étude avant la Semaine 24 post-greffe
ou pour lesquels il manquait un résultat à la Semaine 24 post-greffe étaient considérés comme échecs.
P040 : Prophylaxie de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH
L'efficacité de la prolongation de la prophylaxie par letermovir de la semaine 14 (~ 100 jours) à lasemaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH chez les patients à risque d'infection et de maladie à CMVtardives a été évaluée dans une étude de phase 3 (P040) multicentrique, en double aveugle, contrôléepar placebo chez des receveurs adultes séropositifs au CMV [R+] d'une GCSH allogénique. Lespatients éligibles qui ont suivi une prophylaxie par letermovir ~ 100 jours post-GCSH ont étérandomisés (2:1) pour recevoir du letermovir ou un placebo de la semaine 14 à la semaine 28 post-GCSH. Les patients ont été surveillés jusqu'à la semaine 28 post-GCSH pour le critère d'évaluationprincipal d'efficacité avec un suivi continu hors traitement jusqu'à la semaine 48 post-GCSH.
Parmi les 218 patients traités, 144 ont reçu du letermovir et 74 ont reçu un placebo. L'âge médian étaitde 55 ans (intervalle de 20 à 74 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 79 % étaient de type caucasien ;11 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs et 10 % étaient de type hispanique ou latino. Lesraisons les plus courantes de greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (42 %), la leucémie lymphoïdeaiguë (15 %) et le syndrome myélodysplasique (11 %).
Au début de l'étude, tous les patients présentaient des facteurs de risque d'infection et de maladie à
CMV tardives, 64 % d'entre eux présentait deux facteurs de risque ou plus. Les facteurs de risquecomprenaient : un donneur HLA apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l'un destrois loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B ou -DR ; donneur haplo-identique ; donneur nonapparenté présentant au moins une incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants des gènes HLA :
HLA-A, -B, -C et DRB1 ; utilisation du sang du cordon ombilical comme source de cellules souches ;
utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ; traitement par globuline anti-thymocytes ;traitement par alemtuzumab ; utilisation de prednisone (ou équivalent) par voie systémique à une dose≥ 1 mg/kg de poids corporel par jour.
Critère principal d'efficacité
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de P040 était l'incidence d'une infection à CMVcliniquement significative jusqu'à la semaine 28 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement
significative a été définie comme la survenue soit d'une maladie à CMV d'un organe cible, soit del'initiation d'un PET anti-CMV basé sur une virémie à CMV documentée et sur l'état clinique dusujet. L'approche d'échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant développé uneinfection à CMV cliniquement significative ou ayant arrêté prématurément l'étude en raison d'unevirémie ont été comptés comme des échecs.
Le letermovir a démontré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans l'analyse du critèred'évaluation principal, comme le montre le Tableau 4. La différence estimée du traitement de -16,1 %était statistiquement significative (valeur de p unilatérale = 0,0005). L'efficacité a systématiquementété en faveur du letermovir dans les sous-groupes de patients selon leurs caractéristiques (âge, sexe,origine ethnique) et selon les facteurs de risque d'infection et de maladie à CMV tardives.
Tableau 4 : P040 Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH présentant un risque
d'infection et de maladie à CMV tardives (approche d'échec observé, population FAS)
Paramètre Letermovir
(~200 jours de
letermovir)
(N=144)
n (%)
Placebo
(~100 jours de
letermovir)
(N=74)
n (%)
Echecs*
Infection au CMV cliniquement significative
jusqu'à la semaine 28†
Initiation d'un PET sur la base d'une
virémie CMV documentée
Maladie à CMV d'un organe cible
Sortie de l'étude avec une virémie à CMV
avant la semaine 28
Différence de traitement ajustée en fonction
de la stratification (letermovir (~200 jours de
letermovir)-Placebo (~100 jours de
letermovir))‡
Difference (IC à 95 %)
Valeur de p
4 (2,8)
2 (1,4)
1 (0,7)
1 (0,7)
2 (1,4)
14 (18,9)
13 (17,6)
11 (14,9)
2 (2,7)
1 (1,4)
-16,1 (-25,8 ; -6,5)
0,0005
* Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans
l'ordre indiqué.
† Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme une maladie d'un organe cible
à CMV (prouvée ou probable) ou l'initiation d'un PET sur la base d'une virémie à CMV
documentée et de l'état clinique du patient.
Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse
ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en
pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras
pour chaque strate (donneur haplo-identique oui ou non). Une valeur de p unilatérale ≤ 0,0249 a été

utilisée pour déterminer la significativité statistique.
Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : approche d'échec observé. Avec
l'approche d'échec observé, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients ayant développé une
infection à CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude avec unevirémie à CMV de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH.
N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
P002 : Adultes séronégatifs pour le CMV receveurs d'une greffe rénale provenant d'un donneurséropositif pour le CMV [D+/R-]
Pour évaluer la prophylaxie par letermovir comme stratégie préventive contre la maladie à CMV chezles receveurs de greffe rénale, l'efficacité du letermovir a été évaluée dans un essai de phase 3 (P002)de non-infériorité multicentrique, en double aveugle, contrôlé par un comparateur actif chez desadultes receveurs de greffe rénale à haut risque [D+/R-]. Les sujets ont été randomisés (1:1) pourrecevoir soit du letermovir, soit du valganciclovir. Le letermovir a été administré avec de l'aciclovir.
Le valganciclovir a été administré concomitamment avec un placebo de l'aciclovir. La randomisationa été stratifiée selon l'utilisation ou non d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautementcytolytique pendant l'induction. Le letermovir ou le valganciclovir ont été initiés entre le jour 0 et lejour 7 post-greffe rénale et ont été poursuivis jusqu'à la semaine 28 (~ 200 jours) post-greffe. Lessujets ont été surveillés jusqu'à la semaine 52 post-greffe.
Parmi les 589 patients traités, 292 patients ont été traité par du letermovir et 297 du valganciclovir.
L'âge médian était de 51 ans (intervalle de 18 à 82 ans) ; 72 % étaient des hommes ; 84 % étaient detype caucasien ; 2 % étaient de type asiatique ; 9 % étaient noirs ; 17 % étaient de type hispanique oulatino ; et 60 % ont reçu un rein d'un donneur décédé. Les raisons principales les plus courantes de lagreffe étaient la maladie rénale kystique congénitale (17 %), l'hypertension (16 %) et lediabète/néphropathie diabétique (14 %).
Critère principal d'efficacité
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de P002 était l'incidence de la maladie à CMV(maladie à CMV d'un organe cible ou syndrome à CMV, confirmé par un comité d'arbitrageindépendant) jusqu'à la semaine 52 post-greffe. L'approche d'échec observé a été utilisée, selonlaquelle les patients ayant arrêté prématurément l'étude quelle que soit la raison ou en cas de donnéesmanquantes à la date de suivi n'étaient pas considérés comme des échecs.
Le letermovir a démontré une non-infériorité par rapport au valganciclovir dans l'analyse du critèred'évaluation principal, comme le montre le Tableau 5.
Tableau 5 : P002 Résultats d'efficacité chez les receveurs de greffe rénale (approche d'échec
observé, population FAS)
Paramètre Letermovir
(N=289)
n (%)
Valganciclovir
(N=297)
n (%)
Maladie à CMV* jusqu'à la semaine 52 30 (10,4) 35 (11,8)
Différence de traitement ajustée en fonction
de la stratification (Letermovir-
Valganciclovir)
Difference (IC à 95 %)
-1,4 (-6,5 ; 3,8)‡
* Cas de maladie à CMV confirmés par un comité d'arbitrage indépendant.
† Les IC à 95 % pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à
l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en
fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate

(utilisation/non-utilisation d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendantl'induction).
‡ Sur la base d'une marge de non-infériorité de 10 %, le letermovir est non inférieur auvalganciclovir.
Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : approche d'échec observé. Avecl'approche d'échec observé, les patients qui sont sortis prématurément de l'étude quelle que soit laraison ne sont pas considérés comme des échecs.
Remarque : Les patients randomisés dans le groupe letermovir ont reçu de l'aciclovir pour laprophylaxie contre le virus de l'herpès simplex (HSV) et le virus varicelle-zona (VZV). Les patientsrandomisés dans le groupe valganciclovir ont reçu un placebo pour l'aciclovir.
N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes, y compris selon le sexe, l'âge, l'origineethnique, la région et l'utilisation/non-utilisation d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement
cytolytique pendant l'induction.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec PREVYMIS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la
prophylaxie de l'infection par cytomégalovirus (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl'usage pédiatrique).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • diarrhée

  • douleur abdominale

  • nausée

  • vomissement

pill

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Source : BDPM

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