Létermovir 240 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, CodeATC : J05AX18
Mécanisme d'action
Le letermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV, indispensable au clivage et àl'assemblage de l'ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d'unités génomiques
de bonne longueur et interfère avec la maturation des virions.
Activité antivirale
_{La valeur médiane de la CE50} du letermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en cliniquedans un modèle de culture cellulaire de l'infection était de 2,_{1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ;}
n = 74).
Résistance virale
En culture cellulaire
Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Desmutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Lesvaleurs de CE₅₀ pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S),pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C,F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à
< 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sontprobablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE₅₀ pour des mutants CMV recombinantsexprimant la substitution A95V de pUL51 ou les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D,E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T depUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ;certaines de ces substitutions ont été observées chez des patients ayant présenté un échec de laprophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous).
Dans les essais cliniques
Lors d'un essai de phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebosur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence
d'ADN d'une région sélectionnée de l'UL56 (acides aminés _{231 à 369) a été réalisée sur des}
échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de laprophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).
Lors d'un essai de _{phase 3 (P001), une analyse de la séquence d}'ADN de l'ensemble des régionscodantes de l'UL56 et de l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de _{40 patients}traités par letermovir, dans la population totale d'analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un
échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGsrésistant au letermovir ont été détectés chez deux patients, tous les deux avec des substitutions depUL56. Un patient a présenté la substitutionV236M et l'autre patient a présenté la substitution E237G.
Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc paspartie de la population totale d'analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56,
détectées après arrêt du letermovir.
Lors d'un essai de _phase 3 (P040), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions
codantes de l'UL51, l'UL56 et l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 32 patients(quel que soit le groupe de traitement) ayant présenté un échec de la prophylaxie ou qui l'ont arrêtéeprématurément en raison d'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance auletermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %.
Lors d'un essai de phase 3 (P002), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régionscodantes de l'UL51, l'UL56 et l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 52 patientstraités par letermovir qui ont présenté une maladie à CMV ou qui l'ont arrêté prématurément en raisond'une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n'a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %.
Résistance croisée
Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments ayant un mécanisme d'action différent.
Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant
une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et
foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant unerésistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir à
l'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une
réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du letermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 _{mg administrés par voie}
intraveineuse a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée versusplacebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes,
_{menée chez 38} sujets sains. Le letermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement pertinent _del'intervalle QTc après l'administration d'une dose _{de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à}
des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voieintraveineuse.
Efficacité et sécurité clinique
Adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogén_{ique de cellules souches}
hématopoïétiques
_P001 : Prophylaxie jusqu'à la semaine _{14 (~ 100 jours) post-GCSH}
Afin d'évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l'infection ou la_{maladie à} CMV, l'efficacité du letermovir a été évaluée lors d'un essai de _{phase 3 (P001)}
multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV
receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le
letermovir à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240 mg en cas d'administrationconcomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du site
d'investigation _{et du risque (élevé versus} faible) de réactivation du CMV au moment de l'inclusiondans l'étude. Le letermovir a été initié après la GCSH (Jour _{0 - 28 post-GCSH) et poursuiv}i jusqu'à la
Semaine 14 post-GCSH. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ;
la dose de letermovir était la même quelle que soit la voie d'administration. Les patients étaient suivisjusqu'à la Semaine _{24 post-GCSH po}ur le critère principal d'efficacité, avec une surveillance qui sepoursuivait jusqu'à la Semaine _{48 post-GCSH.}
Les patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l'ADN du CMV jusqu'à la Semaine _{14 post-GCSH}, puis toutes les 2 semaines jusqu'à la Sema_{ine 24 post-GCSH}, avec l'initiation d'un traitement_{préemptif standard anti-}CMV si l'ADNémie du CMV était considérée comme cliniquementsignificative. Les patients ont eu un suivi continu jusqu'à la _{Semaine 48 post-GCSH.}
Parmi les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir (dont 99 patients qui ont reçu aumoins une dose par voie intraveineuse) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu aumoins une dose par voie intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir était de 9 joursaprès la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients présentaient une prise de la greffe àl'inclusion. L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients étaient âgésde 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type caucasien ; 10 % étaient de typeasiatique ; 2 % étaient noirs ou de type africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. Al'inclusion, 50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de laciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffeétaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome
(_{13 %). Douze pourcents (12} %) des patients étaient positifs à l'ADN du CMV_, à l'inclusion.
À l'inclusion, 31 % des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs_{des critères suivants : donneur HLA (Human Leuc}ocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec au
moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA _{: donneur HLA-A, -B ou} –_{DR ; donneur haplo-identique ; donne}ur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un des
quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; utilisation de sang de cordonombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ;réaction greffon contre l'hôte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) de Grade 2 ou plus, nécessitant descorticoïdes systémiques.
Critère principal d'efficacité
Le critère principal d'efficacité dans l'étude P001 était l'infection au CMV cliniquement significative_{définie par} l'incidence _{de l}'ADNémie du CMV justifiant un traitement préemptif anti_{-CMV (PET) ou}la survenue d'une maladie _{à CMV} d'un organe cible. L'approche « _{Non-Completer=Failure »}
(_{NC = F), selon laquelle} les patients qui sortaient de l'étude avant la Semaine _{24 post-GCSH ou}
avaient un résultat manquant à la Semaine 24 post-GCSH étaient comptabilisés comme des échecs, aété utilisée.
Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l'ana_{lyse du critère principal,}
comme le montre le Tableau 3. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquementsignificative (valeur de p unilatérale < 0,0001).
_{Tableau 3 : P001 :} Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH _{(approche NC = F,}
Population FAS)

Paramètre	Letermovir (N = 325) n (%)	Placebo (N = 170) n (%)
Critère principal d'efficacité (Proportion de patients en échec de prophylaxie à la Semaine 24) Raisons des échecs† Infection au CMV cliniquement significative ADNémie du CMV justifiant un PET anti-CMV Maladie à CMV d'un organe cible Sortie de l'étude Résultat manquant Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (Letermovir-Placebo)§ Différence (IC à 95 %) Valeur de p	122 (37,5) 57 (17,5) 52 (16,0) 5 (1,5) 56 (17,2) 9 (2,8) -23,5 (-32,5 ; -14,6) < 0,0001	103 (60,6) 71 (41,8) 68 (40,0) 3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9)
† Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre indiqué. § Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤ 0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. FAS=population totale d'analyse (Full analysis set) ; la FAS inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable à l'inclusion. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : Approche Non- Completer = Failure (NC=F). Avec l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients avec une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude, ou pour lesquels il manquait un résultat jusqu'à la fenêtre de visite de la Semaine 24 post- greffe. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie. N.B. : La proportion de patients avec un ADN viral du CMV détectable le Jour 1 et ayant développé une infection à CMV cliniquement significative dans le groupe letermovir était de 64,6 % (31/48) comparativement à 90,9 % (20/22) dans le groupe placebo jusqu'à la Semaine 24 post-GCSH. La différence estimée (IC à 95 % pour la différence) était de – 26,1 % (- 45,9 % ; - 6,3 %), avec une valeur de p unilatérale nominale < 0,0048.

Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-GCSH parmi les patients traités
par le letermovir incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l'inclusion, la GVHD,
l'utilisation de stéroïdes, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.
Figure 1 : P001 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d'initiation d'un PET anti-CMV ou de
survenue d'une maladie à CMV d'un organe cible jusqu'à la Semaine 24 post_{-greffe chez les}
receveurs de GCSH (population FAS)
Il n'y avait pas de différence entre les groupes _PREVYMIS et placebo en termes d'incidence ou de
délai de prise de greffe.
L'efficacité a été constamment favorable au letermovir sur tous les sous_{-groupes, y compris risque}
faible et élevé de réactivation du CMV, traitements de conditionnement, et traitementsimmunosuppresseurs concomitants (voir Figure 2).
0
10
20
30
40
50
60
Semaines post -greffe
Semaine 0 Semaine 14 Semaine 24
Nombre de patients à risque
Letermovir 325 270 212
Placebo 170 85 70
Letermovir vs Placebo
Test du log-rank stratifié, valeur de p bilatérale < 0,0001
6,8%
18,9%
41,3% Placebo
44,3%
Letermovir
Figure 2 : P001 : Forest plot de la proportion de patients initiant un PET anti-CMV ou
_développant une maladie à CMV d'un organe cible jusqu'à la Semaine 24 post_{-GCSH, par sous-}
groupes sélectionnés (approche NC = F, population FAS)
Ensemble (N=325, 170)
Strate de risque
Risque élevé (n=102, 45)
Risque faible (n=223, 125)
Source de cellules souches
Sang périphérique (n=241, 117)
Moelle osseuse (n=72, 43)
Compatibilité donneur
Apparenté compatible (n=108, 58)
Apparenté non compatible (n=52, 18)
Non apparenté compatible (n=122, 70)
Non apparenté non compatible (n=43, 24)
Donneur haplo-identique
Oui (n=49, 17)
Non (n=276, 153)
Traitement de conditionnement
Myéloablatif (n=154, 85)
Conditionnement à intensité réduite (n=86, 48)
Non-myéloablatif (n=85, 37)
Traitement immunosuppresseur
Ciclosporine A (n=162, 90)
Tacrolimus (n=145, 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
En faveur du letermovir En faveur du placebo
Différence letermovir - placebo (%) et IC à 95%
NC=F, Non-Completer = Failure. Avec l'approche NC=F, les patients qui sortent de l'étude avant la Semaine 24 post-greffe
ou pour lesquels il manquait un résultat à la Semaine 24 post-greffe étaient considérés comme échecs.
P040 : Prophylaxie de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH
L'efficacité de la prolongation de la prophylaxie par letermovir de la semaine 14 (~ 100 jours) à lasemaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH chez les patients à risque d'infection et de maladie à CMVtardives a été évaluée dans une étude de phase 3 (P040) multicentrique, en double aveugle, contrôléepar placebo chez des receveurs adultes séropositifs au CMV [R+] d'une GCSH allogénique. Lespatients éligibles qui ont suivi une prophylaxie par letermovir jusqu'à ~ 100 jours post-GCSH ont étérandomisés (2:1) pour recevoir du letermovir ou un placebo de la semaine 14 à la semaine 28 post-GCSH. Les patients ont été surveillés jusqu'à la semaine 28 post-GCSH pour le critère d'évaluationprincipal d'efficacité avec un suivi continu hors traitement jusqu'à la semaine 48 post-GCSH.
Parmi les 218 patients traités, 144 ont reçu du letermovir et 74 ont reçu un placebo. L'âge médian étaitde 55 ans (intervalle de 20 à 74 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 79 % étaient de type caucasien ;11 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs et 10 % étaient de type hispanique ou latino. Lesraisons les plus courantes de greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (42 %), la leucémie lymphoïdeaiguë (15 %) et le syndrome myélodysplasique (11 %).
Au début de l'étude, tous les patients présentaient des facteurs de risque d'infection et de maladie àCMV tardives, avec 64 % d'entre eux présentant deux facteurs de risque ou plus. Les facteurs derisque comprenaient : un donneur HLA apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité surl'un des trois loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B ou -DR ; donneur haplo-identique ; donneurnon apparenté présentant au moins une incompatibilité sur l'un des quatre loci suivants des gènes
HLA : HLA-A, -B, -C et DRB1 ; utilisation du sang du cordon ombilical comme source de cellulessouches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ; traitement par globuline anti-thymocytes ; traitement par alemtuzumab ; utilisation de prednisone (ou équivalent) par voiesystémique à une dose ≥ 1 mg/kg de poids corporel par jour.
Critère principal d'efficacité
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité _de P040 était l'incidence d'une infection à CMVcliniquement significative jusqu'à la semaine _{28 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement}
significative a été définie comme la survenue soit d'une maladie à CMV d'un organe cible, soit del'initiation d'un PET anti-CMV basé sur une virémie à CMV documentée et sur l'état clinique dusujet. L'approche d'échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant développé uneinfection à CMV cliniquement significative ou ayant arrêté prématurément l'étude en raison d'unevirémie ont été comptés comme des échecs.
Le letermovir a démontré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans l'analyse du critèred'évaluation principal, comme le montre le Tableau 4. La différence estimée du traitement de -16,1 %était statistiquement significative (valeur de p unilatérale = 0,0005). L'efficacité a systématiquementété en faveur du letermovir dans les sous-groupes de patients selon leurs caractéristiques (âge, sexe,origine ethnique) et selon les facteurs de risque d'infection et de maladie à CMV tardives.
Tableau 4 : P040 Résultats d'efficacité chez les receveurs de GCSH présentant un risqued'infection et de maladie à CMV tardives (approche d'échec observé, population FAS)

Paramètre	Letermovir (~200 jours de letermovir) (N=144) n (%)	Placebo (~100 jours de letermovir) (N=74) n (%)
Echecs* Infection au CMV cliniquement significative jusqu'à la semaine 28† Initiation d'un PET sur la base d'une virémie CMV documentée Maladie à CMV d'un organe cible Sortie de l'étude avec une virémie à CMV avant la semaine 28 Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (letermovir (~200 jours de letermovir)-Placebo (~100 jours de letermovir))‡ Difference (IC à 95 %) Valeur de p	4 (2,8) 2 (1,4) 1 (0,7) 1 (0,7) 2 (1,4)	14 (18,9) 13 (17,6) 11 (14,9) 2 (2,7) 1 (1,4)
	-16,1 (-25,8 ; -6,5) 0,0005
* Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans l'ordre indiqué. † Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme une maladie d'un organe cible à CMV (prouvée ou probable) ou l'initiation d'un PET sur la base d'une virémie à CMV documentée et de l'état clinique du patient. ‡ Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras

pour chaque strate (donneur haplo-identique oui ou non). Une valeur de p unilatérale ≤ 0,0249 a étéutilisée pour déterminer la significativité statistique.
Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : approche d'échec observé. Avec
_l'_approche d'échec observé_, l'échec a été défini comme l'ensemble des patients _{ayant développé une}
infection à CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l'étude avec unevirémie à CMV de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH.
N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
P002 : Adultes séronégatifs pour le CMV receveurs d'une greffe rénale provenant d'un donneurséropositif pour le CMV [D+/R-]
Pour évaluer la prophylaxie par letermovir comme stratégie préventive contre la maladie à CMV chezles receveurs de greffe rénale, l'efficacité du letermovir a été évaluée dans un essai de phase 3 (P002)de non-infériorité multicentrique, en double aveugle, contrôlé par un comparateur actif chez desadultes receveurs de greffe rénale à haut risque [D+/R-]. Les sujets ont été randomisés (1:1) pourrecevoir soit du letermovir, soit du valganciclovir. Le letermovir a été administré avec de l'aciclovir.
Le valganciclovir a été administré concomitamment avec un placebo de l'aciclovir. La randomisationa été stratifiée selon l'utilisation ou non d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautementcytolytique pendant l'induction. Le letermovir ou le valganciclovir ont été initiés entre le jour 0 et lejour 7 post-greffe rénale et ont été poursuivis jusqu'à la semaine 28 (~ 200 jours) post-greffe. Lessujets ont été surveillés jusqu'à la semaine 52 post-greffe.
Parmi les 589 patients traités, 292 patients ont été traité par du letermovir et 297 du valganciclovir.
L'âge médian était de 51 ans (intervalle de 18 à 82 ans) ; 72 % étaient des hommes ; 84 % étaient detype caucasien ; 2 % étaient de type asiatique ; 9 % étaient noirs ; 17 % étaient de type hispanique oulatino ; et 60 % ont reçu un rein d'un donneur décédé. Les raisons principales les plus courantes de lagreffe étaient la maladie rénale kystique congénitale (17 %), l'hypertension (16 %) et lediabète/néphropathie diabétique (14 %).
Critère principal d'efficacité
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de P002 était l'incidence de la maladie à CMV(maladie à CMV d'un organe cible ou syndrome à CMV, confirmé par un comité d'arbitrageindépendant) jusqu'à la semaine 52 post-greffe. L'approche d'échec observé a été utilisée, selonlaquelle les patients ayant arrêté prématurément l'étude quelle que soit la raison ou en cas de donnéesmanquantes à la date de suivi n'étaient pas considérés comme des échecs.
Le letermovir a démontré une non-infériorité par rapport au valganciclovir dans l'analyse du critèred'évaluation principal, comme le montre le Tableau 5.
Tableau 5 : P002 Résultats d'efficacité chez les receveurs de greffe rénale (approche d'échecobservé, population FAS)

Paramètre	Letermovir (N=289) n (%)	Valganciclovir (N=297) n (%)
Maladie à CMV* jusqu'à la semaine 52	30 (10,4)	35 (11,8)
Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (Letermovir- Valganciclovir)† Difference (IC à 95 %)	-1,4 (-6,5 ; 3,8)‡
* Cas de maladie à CMV confirmés par un comité d'arbitrage indépendant. † Les IC à 95 % pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en

fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échanti_{llon par bras pour chaque strate}
(utilisation/non-utilisation d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendantl'induction).
‡ Sur la base d'une marge de non-infériorité de 10 %, le letermovir est non inférieur auvalganciclovir.
Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : approche d'échec observé. Avecl'approche d'échec observé, les patients qui sont sortis prématurément de l'étude quelle que soit laraison ne sont pas considérés comme des échecs.
Remarque : Les patients randomisés dans le groupe letermovir ont reçu de l'aciclovir pour laprophylaxie contre le virus de l'herpès simplex (HSV) et le virus varicelle-zona (VZV). Les patientsrandomisés dans le groupe valganciclovir ont reçu un placebo pour l'aciclovir.
N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes, y compris selon le sexe, l'âge, l'origineethnique, la région et l'utilisation/non-utilisation d'une immunothérapie anti-lymphocytaire hautementcytolytique pendant l'induction.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec PREVYMIS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la
prophylaxie de l'infection par cytomégalovirus (voir rubrique _{4.2 pour les informations concernant}l'usage pédiatrique).