Lénalidomide 25 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : Autres immunosuppresseurs. Code ATC : L04AX04.
Mécanisme d'action
Le lénalidomide se lie directement à la protéine céréblon, une composante du complexe enzymatique ubiquitine ligase E3 de type culline-RING constitué des protéines DDB1 (DNA [deoxyribonucleic acid] damage-binding protein 1), CUL4 (cullin 4) et Roc1 (regulator of cullins 1). Dans les cellules hématopïétiques, la liaison du lénalidomide au céréblon entraîne le recrutement des protéines substrats Aiolos et Ikaros, des facteurs de transcription de la lignée lymphoïde, ce qui entraîne leur ubiquitination puis leur dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs directs.
En particulier, le lénalidomide inhibe la prolifération et favorise l'apoptose de certaines cellules malignes hématopoïétiques (y compris les plasmocytes malins de MM, les cellules malignes du lymphome folliculaire et les cellules présentant des délétions sur le chromosome 5), renforce l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et accroît le nombre des cellules NK, T et NKT. Dans les SMD del 5q, le lénalidomide inhibe sélectivement le clone anormal en augmentant l'apoptose des cellules présentant la délétion 5q.
L'association de lénalidomide et de rituximab augmente la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et favorise l'apoptose directe des cellules malignes du lymphome folliculaire.
Le mécanisme d'action du lénalidomide s'appuie également sur des propriétés anti-angiogènes et pro-érythropoïétiques. Le lénalidomide inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux, amplifie la production d'hémoglobine fœtale par les cellules souches hématopoïétiques CD34+, et inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, par exemple) par les monocytes.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de lénalidomide ont été évaluées dans six études de phase 3 menées dans le myélome multiple non préalablement traité, deux études de phase 3 menées dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire, une étude de phase 3 et une étude de phase 2 menées dans les syndromes myélodysplasiques et une étude de phase 2 menée dans le lymphome à cellules du manteau, une étude de phase 3 et une étude de phase 3b menées dans les lymphomes non hodgkiniens indolents, qui sont décrites ci-dessous.
Myélome multiple non préalablement traité
• Lénalidomide en traitement d'entretien chez les patients ayant reçu une AGCS
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en traitement d'entretien ont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en
groupes parallèles : CALGB 100104 et IFM 2005-02.
CALGB 100104
Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiple symptomatique nécessitant un traitement et sans progression antérieure après un traitement initial étaient éligibles.
Dans les 90 à 100 jours suivant l'AGCS, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d'entretien. La dose d'entretien était de 10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) et le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude était la survie sans progression (SSP) (définie comme le délai entre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon la première occurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 460 patients ont été randomisés : 231 patients dans le bras lénalidomide et 229 dans le bras placebo. Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables entre les deux bras.
L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le bras lénalidomide avant la progression de leur maladie.
Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire préprogrammée, avec gel des données le 17 décembre 2009 (suivi de 15,5 mois) ont montré une réduction de 62 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide
(RR = 0,38 ; IC à 95 % 0,27 ; 0,54 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 33,9 mois (IC à 95 % NE ; NE) dans le bras lénalidomide contre 19,0 mois (IC à 95 % 16,2, 25,6) dans le bras placebo.
Le bénéfice pour la SSP a été observé aussi bien dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
Les résultats de l'étude, selon une analyse actualisée au 1_P^er_P février 2016 sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7 : Synthèse des données d'efficacité globales

	Lénalidomide (N = 231)	Placebo (N = 229)
SSP évaluée par les investigateurs
SSPPa P médiane, mois (IC à 95 %)Pb	56,9 (41,9 ; 71,7)	29,4 (20,7 ; 35,5)
RR [IC à 95 %]Pc P; valeur pPd	0,61 (0,48 ; 0,76) ; < 0,001
SSP2Pe
SSP2Pa P médiane, mois (IC à 95 %)Pb	80,2 (63,3 ; 101,8)	52,8 (41,3 ; 64,0)
RR [IC à 95 %]Pc P; valeur pPd	0,61 (0,48 ; 0,78) ; < 0,001
Survie globale
SGPa P médiane, mois (IC à 95 %)Pb	111,0 (101,8 ; NE)	84,2 (71,0 ; 102,7)
Taux de survie à 8 ans, % (ET)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
RR [IC à 95 %]Pc P; valeur pPd	0,61 (0,46 ; 0,81) ; < 0,001
Suivi
MédianPf P (min., max.), mois : tous les patients survivants	81,9 (0,0 ; 119,8)	81,0 (4,1 ; 119,5)

IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ;
SSP = survie sans progression ;
_P^a _PLa médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
_P^b _PIC à 95 % de la médiane.
_P^c _PBasé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
_P^d_P Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
_P^e _PCritère exploratoire (SSP2). Le lénalidomide reçu par les sujets du bras placebo qui ont changé de traitement avant la PM au moment de la levée de l'aveugle n'a pas été considéré comme un traitement de seconde intention.
_P^f _PSuivi médian après une AGCS pour tous les sujets survivants.
Date de gel des données : 17 déc. 2009 et 1er fév. 2016
IFM 2005-02
Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient reçu une AGCS et présentaient au moins une maladie stable au moment de la récupération hématologique étaient éligibles. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d'entretien (10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de cycles de 28 jours, augmentés jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) après 2 cures de consolidation par le lénalidomide (25 mg/jour, les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours). Le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère principal d'évaluation était la SSP (définie comme le délai entre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon la première occurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 614 patients ont été randomisés :
307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le bras placebo.
L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients recevant le placebo ne sont pas passés dans le bras de traitement par le lénalidomide avant la progression de leur maladie. Le bras lénalidomide a été interrompu par mesure de sécurité proactive, après avoir observé un déséquilibre dans l'apparition de cancers secondaires (voir rubrique 4.4).
Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire préprogrammée, avec gel des données le 7 juillet 2010 (suivi de 31,4 mois) ont montré une réduction de 48 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,52 ; IC à 95 % 0,41 ; 0,66 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 40,1 mois (IC à 95 % 35,7 ; 42,4) dans le bras lénalidomide contre 22,8 mois (IC à 95 % 20,7 ; 27,4) dans le bras placebo.
Le bénéfice pour la SSP était moins important dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
La SSP actualisée, avec gel des données le 1er février 2016 (suivi de 96,7 mois) continue à montrer un avantage en SSP : RR = 0,57 (IC à 95 % 0,47 ; 0,68 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 44,4 mois (IC à 95 % 39,6 ; 52,0) dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois (IC à 95 % 21,2; 27,3) dans le bras placebo. Pour la SSP2, le RR observé était de 0,80 (IC à 95 % 0,66 ; 0,98 ; p = 0,026) pour le lénalidomide par rapport au placebo. La SSP2 médiane globale était de 69,9 mois (IC à 95 % 58,1 ; 80,0) dans le bras lénalidomide contre 58,4 mois (IC à 95 % 51,1 ; 65,0) dans le bras placebo. Pour la SG, le RR observé était de 0,90 (IC à 95 % 0,72 ; 1,13 ; p = 0,355) pour le lénalidomide par rapport au placebo. La survie médiane globale était de 105,9 mois (IC à 95 % 88,8 ; NE) dans le bras lénalidomide contre 88,1 mois (IC à 95 % 80,7 ; 108,4) dans le bras placebo.
• Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches
L'étude SWOG S0777 visait à évaluer l'ajout du bortézomib à l'association de base de lénalidomide et dexaméthasone en traitement initial, suivi du traitement par l'association Rd poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité qui n'étaient pas éligibles à une greffe ou qui étaient éligibles à une greffe mais chez lesquels une greffe n'était pas prévue immédiatement.
Les patients du bras lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu le lénalidomide
25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 14, le bortézomib 1,3 mg/m_P²_P par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 et la dexaméthasone 20 mg/jour par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque cycle de 21 jours répétés pour atteindre un total allant jusqu'à 8 cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients du bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd) ont reçu le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours répétés pour un total allant jusqu'à 6 cycles de 28 jours (24 semaines). Les patients des deux
bras continuaient à recevoir l'association Rd : le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 523 patients ont été inclus dans l'étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 patients randomisés dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les bras.
Les résultats de SSP, selon l'évaluation de l'IRAC, au moment de l'analyse principale avec gel des données au 5 novembre 2015 (50,6 mois de suivi) ont montré une réduction de 24 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur de l'association RVd (RR = 0,76 ; IC à 95 % 0,61 ; 0,94 ; p = 0,010). La SSP médiane globale était 42,5 mois (IC à 95 % 34,0, 54,8) dans le bras RVd contre 29,9 mois (IC à 95 % 25,6, 38,2) dans le bras Rd. Le bénéfice a été observé quelle que soit l'éligibilité à une greffe de cellules souches.
Les résultats de l'étude, avec gel des données le 1_P^er_P décembre 2016, dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients en vie était de 69,0 mois, sont présentés dans le tableau 8. Le bénéfice en faveur de l'association RVd a été observé quelle que soit l'éligibilité à une greffe de cellules souches.
Tableau 8. Synthèse des données d'efficacité globales

	Traitement initial
	RVd (8 cycles de 3 semaines) (N = 263)	Rd (6 cycles de 4 semaines) (N = 260)
SSP évaluée par l'IRAC (mois)
SSP médianePa P, mois (IC à 95 %)Pb	41,7 (33,1 ; 51,5)	29,7 (24,2 ; 37,8)
RR [IC à 95 %]Pc P ; valeur pPd	0,76 (0,62 ; 0,94); 0,010
Survie globale (mois)
SG médianePa P, mois (IC à 95 %)Pb	89,1 (76,1 ; NE)	67,2 (58,4 ; 90,8)
RR [IC à 95 %]Pc P ; valeur pPd	0,72 (0,56 ; 0,94) ; 0,013
Réponse – n (%)
Réponse globale : RC, TBRP ou RP	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ TBRP	153 (58,2)	83 (31,9)
Suivi (mois)
MédianePe P(min, max) : tous patients	61,6 (0,2 ; 99,4)	59,4 (0,4 ; 99,1)

IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.
_P^a _PLa médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
_P^b_P IC à 95 % bilatéral de la médiane.
_P^c_P Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement (RVd:Rd).
_P^d _PValeur p déterminée par le test log-rank non stratifié.
_P^e _PDurée médiane de suivi calculée à partir de la date de randomisation.
Date de gel des données : 1_P^er_P décembre 2016.
Les résultats de SG actualisés, avec gel des données le 1_P^er_P mai 2018 (durée médiane de suivi de
84,2 mois pour les patients survivants), continuent à montrer un avantage de SG en faveur de l'association RVd : RR = 0,73 (IC à 95 % 0,57 ; 0,94 ; p = 0,014). Les pourcentages de patients en vie après 7 ans étaient de 54,7 % dans le bras RVd contre 44,7 % dans le bras Rd.
• Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches
La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée en ouvert, en trois bras (MM-020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez les patients âgés de moins de 65 ans, qui n'étaient pas éligibles à une greffe de cellules souches parce qu'ils l'avaient refusée ou ne pouvaient pas en bénéficier en raison du coût ou pour d'autres motifs. L'étude (MM-020) visait à comparer l'association de lénalidomide et dexaméthasone (Rd) administrée
pendant deux durées différentes (jusqu'à la progression de la maladie [bras Rd] ou pendant un maximum de 18 cycles de 28 jours [72 semaines, bras Rd18] à l'association de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72 semaines). Les patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans), du stade (stades ISS I et II versus stade 3) et du pays.
Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 des cycles de 28 jours conformément au bras de l'étude. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la dose initiale et le schéma posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). Les patients âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu une thromboprophylaxie (héparine de bas poids moléculaire, warfarine, héparine, aspirine à faible dose) pendant l'étude.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total,
1 623 patients ont été inclus dans l'étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l'étude présentaient une maladie de stade avancé : sur la population totale de l'étude, 41 % présentaient une maladie de stade ISS III et 9 % une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] < 30 ml/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.
Les résultats de l'étude selon une analyse actualisée de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données le 3 mars 2014 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était de 45,5 mois sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9. Synthèse des données d'efficacité globales

	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
Survie sans progression évaluée par les investigateurs (mois)
SSP médianePa P, mois (IC à 95 %)Pb	26,0 (20,7 ; 29,7)	21,0 (19,7 ; 22,4)	21,9 (19,8 ; 23,9)
RR [IC à 95 %]Pc P; valeur pPd
Rd vs MPT	0,69 (0,59 ; 0,80) ; < 0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61 ; 0,83) ; < 0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86 ; 1,14) ; 0,866
SSP2Pe P (mois)
SSP2 médianePa P, mois (IC à 95 %)Pb	42,9 (38,1 ; 47,4)	40,0 (36,2 ; 44,2)	35,0 (30,4 ; 37,8)
RR [IC à 95 %]Pc P; valeur pPd
Rd vs MPT	0,74 (0,63 ; 0,86) ; < 0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78 ; 1,08) ; 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69 ; 0,93) ; 0,004
Survie globale (mois)
SG médianePa P, mois (IC à 95 %)Pb	58,9 (56,0 ; NE)	56,7 (50,1 ; NE)	48,5 (44,2 ; 52,0)
RR [IC à 95 %]Pc P ; valeur pPd
Rd vs MPT	0,75 (0,62 ; 0,90) ; 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75 ; 1,09) ; 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69 ; 0,99) ; 0,034
Suivi (mois)
MédianePf P(min, max) : tous patients	40,8 (0,0 ; 65,9)	40,1 (0,4 ; 65,7)	38,7 (0,0 ; 64,2)
	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
Taux de réponse globalePg P, n (%)
RC	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
TBRP	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
RP	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Réponse globale : RC, TBRP ou RP	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Durée de la réponse (mois)Ph
MédianePa P (IC à 95 %)Pb	35,0 (27,9 ; 43,4)	22,1 (20,3 ; 24,0)	22,3 (20,2 ; 24,9)

TAM = traitement antimyélome ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; d = dexaméthasone à faible dose ; RR = rapport de risque ; IMWG = International Myeloma Working Group ; IRAC = Independent Response Adjudication Committee (comité indépendant d'évaluation de la réponse) ; M = melphalan ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ;
P = prednisone ; SSP =survie sans progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; Rd = Rd administrés jusqu'à la documentation de la progression de la maladie ; Rd18 = Rd administrés pendant ≤ 18 cycles ; ES = erreur standard ; T = thalidomide ; TBRP = très bonne réponse partielle ; vs = versus.
_P^a_P La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
_P^b_P IC à 95 % de la médiane.
_P^c_P Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.
_P^d_P Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.
_P^e_P Critère exploratoire (SSP2).
_P^f_P La médiane est la statistique univariée sans ajustement pour censure.
_P^g_P Meilleure réponse évaluée par le comité indépendant pendant la période de traitement de l'étude (pour les définitions de chaque catégorie de réponse, date de gel des données : 24 mai 2013).
_P^h_P Date de gel des données : 24 mai 2013.
• Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'un traitement d'entretien chez les patients non éligibles à une greffe
La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo en trois bras (MM-015), menée chez des patients qui étaient âgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie < 2,5 mg/dl. L'étude visait à comparer l'association de lénalidomide plus melphalan et prednisone (MPR) avec ou sans traitement d'entretien par le lénalidomide jusqu'à la progression de la maladie à l'association de melphalan et prednisone administrées pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans) et du stade (ISS ; stades I et II versus stade III).
Cette étude visait à évaluer l'utilisation de l'association MPR (melphalan 0,18 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours, prednisone 2 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et lénalidomide 10 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de
28 jours) en traitement d'induction pendant 9 cycles au maximum. Les patients qui avaient terminé les 9 cycles ou qui ne pouvaient pas les terminer en raison d'une toxicité ont poursuivi par un traitement d'entretien : lénalidomide 10 mg par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total,
459 patients ont été inclus dans l'étude, dont 152 patients randomisés dans le bras MPR+R,
153 patients dans le bras MPR+p et 154 patients dans le bras MPp+p. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les trois bras ; en particulier, environ 50 % des patients inclus dans chaque bras présentaient les caractéristiques suivantes : stade ISS III et clairance de la créatinine < 60 ml/min. L'âge médian était de 71 ans dans les bras MPR+R et MPR+p et de 72 ans dans le bras MPp+p.
Les résultats de l'étude selon une analyse de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données en avril 2013 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était de
62,4 mois sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10. Synthèse des données d'efficacité globales

	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp +p (N = 154)
Survie sans progression évaluée par les investigateurs (mois)
SSP médianePa P, mois (IC à 95 %)	27,4 (21,3 ; 35,0)	14,3 (13,2 ; 15,7)	13,1 (12,0 ; 14,8)
RR [IC à 95 %], valeur p
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27 ; 0,50) ; < 0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35 ; 0,65) ; < 0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60 ; 1,01) ; 0,059
SSP2 (mois)P ¤
SSP2 médianePa P, mois (IC à 95 %)	39,7 (29,2 ; 48,4)	27,8 (23,1 ; 33,1)	28,8 (24,3 ; 33,8)
RR [IC à 95 %] ; valeur p
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54 ; 0,92) ; 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59 ; 1,02) ; 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71 ; 1,19) ; 0,051
Survie globale (mois)
SG médianePa P, mois (IC à 95 %)	55,9 (49,1 ; 67,5)	51,9 (43,1 ; 60,6)	53,9 (47,3 ; 64,2)
RR [IC à 95 %] ; valeur p
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70 ; 1,29) ; 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65 ; 1,20) ; 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79 ; 1,45) ; 0,67
Suivi (mois)
Médiane (min, max) : tous patients	48,4 (0,8 ; 73,8)	46,3 (0,5 ; 71,9)	50,4 (0,5 ; 73,3)
Taux de réponse globale évaluée par les investigateurs, n (%)
RC	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
RP	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Maladie stable (MS)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Réponse non évaluable (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Durée de la réponse évaluée par les investigateurs (RC + RP) (mois)
MédianePa P (IC à 95 %)	26,5 (19,4 ; 35,8)	12,4 (11,2 ; 13,9)	12,0 (9,4 ; 14,5)

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RR = rapport de risque ; M = melphalan ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; p = placebo ; P = prednisone ; MP = maladie en progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; MS = maladie stable ; TBRP = très bonne réponse partielle.
_P^a_P La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
_P^¤ _PLa SSP2 (un critère exploratoire) était définie pour tous les patients randomisés (population ITT) comme le délai entre la randomisation et le début d'un traitement antimyélome (TAM) de 3_P^e_P ligne ou le décès.
Études de confirmation dans le myélome multiple non préalablement traité
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert, (ECOG E4A03) a été menée chez
445 patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité ; 222 patients ont été randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose et 223 patients dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et 40 mg par jour de dexaméthasone les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 pendant les quatre premiers cycles de 28 jours. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et une dose faible de dexaméthasone (40 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours). Dans le
bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose, 20 patients (9,1 %) ont eu au moins une interruption de traitement contre 65 patients (29,3 %) dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone à dose standard.
Une analyse post hoc a montré une mortalité plus faible dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose (6,8 %, 15/220) que dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard (19,3 %, 43/223) dans la population de patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, avec un suivi médian de 72,3 semaines.
Cependant, avec un suivi plus long, la différence de survie globale en faveur de l'association lénalidomide/dexaméthasone à faible dose a tendance à diminuer.
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été évaluées lors de deux études de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles (MM-009 et MM-010), ayant comparé l'association lénalidomide/dexaméthasone à la dexaméthasone en monothérapie chez des patients ayant déjà été traités, atteints de myélome multiple. Parmi les
353 patients des études MM-009 et MM-010 ayant reçu l'association lénalidomide/dexaméthasone, 45,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur l'ensemble des 704 patients évalués lors des
études MM-009 et MM-010, 44,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Lors des deux études, les patients du groupe lénalidomide/dexaméthasone (lén/dex) ont pris 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 et une gélule de placebo correspondante en une prise par jour les jours 22 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients du groupe placebo/dexaméthasone (placebo/dex) ont pris 1 gélule placebo les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients des deux groupes ont pris 40 mg de dexaméthasone par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pendant les 4 premiers cycles de 28 jours. La dose de dexaméthasone a ensuite été réduite à 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4 uniquement des cycles suivants de 28 jours (après les 4 premiers cycles du traitement). Lors des deux études, le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. Dans les deux études, des ajustements posologiques étaient autorisés en fonction des résultats cliniques et des analyses biologiques.
Le critère d'évaluation principal d'efficacité des deux études était le temps jusqu'à progression (time to progression, TTP). Au total, 353 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-009, 177 dans le groupe lén/dex et 176 dans le groupe placebo/dex et, au total, 351 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-010, 176 dans le groupe lén/dex et 175 dans le groupe placebo/dex.
Lors des deux études, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables dans les deux groupes (lén/dex et placebo/dex). Les populations étudiées présentaient dans les deux cas un âge médian de 63 ans, avec une proportion hommes/femmes comparable. Les indices de performance tels que définis par l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) étaient comparables dans les deux groupes, comme l'étaient le nombre et le type des traitements antérieurs.
Les analyses intermédiaires préalablement planifiées pour les deux études ont montré que l'association lén/dex donnait un résultat significativement supérieur en termes statistiques (p < 0,00001) à celui obtenu par la dexaméthasone en monothérapie sur le critère principal d'évaluation de l'efficacité, le TTP (suivi médian de 98,0 semaines). Les taux de réponses complètes et de réponses globales lén/dex ont également été significativement supérieurs à ceux du groupe placebo/dex dans les deux études. Les résultats de ces analyses ont eu pour conséquence la levée de l'aveugle, dans les deux études, de façon à ce que les patients du groupe placebo/dex puissent bénéficier du traitement par l'association lén/dex.
Une analyse de l'efficacité après un suivi prolongé a été menée avec un suivi médian de
130,7 semaines. Le tableau 11 récapitule les résultats d'efficacité issus des analyses de suivi des études MM-009 et MM-010 groupées.
Dans cette analyse du suivi prolongé, le TTP médian était de 60,1 semaines (IC à 95 % : 44,3 ; 73,1)
chez les patients traités par lén/dex (N = 353) contre 20,1 semaines (IC à 95 % : 17,7 ; 20,3) chez les patients traités par placebo/dex (N = 351). La durée médiane de survie sans progression de la maladie a été de 48,1 semaines (IC à 95 % : 36,4 ; 62,1) chez les patients traités par lén/dex contre
20,0 semaines (IC à 95 % : 16,1 ; 20,1) chez les patients traités par placebo/dex. La durée médiane de traitement a été de 44,0 semaines (min : 0,1 ; max : 254,9) dans le bras lén/dex, et de 23,1 semaines (min : 0,3 ; max : 238,1) dans le bras placebo/dex. Dans les deux études, les taux de réponses complètes (RC), de réponses partielles (RP) et de réponses globales (RC+RP) sont restés significativement plus élevés dans le groupe lén/dex que dans le groupe placebo/dex. Le taux médian de survie globale dans l'analyse du suivi prolongé des études groupées est de 164,3 semaines (IC à
95 % : 145,1 ; 192,6) chez les patients traités par lén/dex contre 136,4 semaines (IC à 95 % :
113,1 ;161,7) chez les patients ayant reçu l'association placebo/dex. Bien que 170 des 351 patients randomisés dans le groupe placebo/dex aient finalement reçu le traitement par le lénalidomide après progression de la maladie ou une fois l'insu levé, l'analyse groupée de la survie globale a permis de montrer une différence statistiquement significative concernant la survie en faveur de l'association lén/dex par rapport à l'association placebo/dex (RR = 0,833 ; IC à 95 % : 0,687 ; 1,009 ; p = 0,045).
Tableau 11. Résumé des résultats des analyses de l'efficacité à la date de fin de collecte des données après suivi prolongé — études MM-009 et MM-010 regroupées (dates de fin de collecte des données respectives, 23 juillet 2008 et 2 mars 2008)

Critère d'évaluation	lén/dex (N = 353)	placebo/dex (N = 351)
Délai avant événement			RR [IC à 95 %], pPa
Temps jusqu'à progression médiane [IC à 95 %], semaines	60,1 [44,3 ; 73,1]	20,1 [17,7 ; 20,3]	0,350 [0,287 ; 0,426], p < 0,001
Survie sans progression médiane [IC à 95 %], semaines	48,1 [36,4 ; 62,1]	20,0 [16,1 ; 20,1]	0,393 [0,326 ; 0,473], p < 0,001
Survie globale médiane [IC à 95 %], semaines Taux de survie globale à 1 an	164,3 [145,1 ; 192,6] 82 %	136,4 [113,1 ; 161,7] 75 %	0,833 [0,687 ; 1,009], p = 0,045
Taux de réponse			Odds ratio [IC à 95 %], pPb
Réponses globales [n, %] Réponses complètes [n, %]	212 (60,1) 58 (16,4)	75 (21,4) 11 (3,1)	5,53 [3,97 ; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13 ; 11,80], p < 0,001

_P^a_P Test bilatéral du log-rank comparant les courbes de survie entre les groupes de traitement.
_P^b_P Test bilatéral du χ² corrigé en fonction de la continuité.
Syndromes myélodysplasiques
L'efficacité et la tolérance du lénalidomide ont été évaluées dans deux études principales menées chez des patients présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q, avec ou sans autres anomalies cytogénétiques : une étude de phase 3 multicentrique, randomisée en double aveugle, placebo contrôle, de trois bras, évaluant deux doses orales de lénalidomide (10 mg et 5 mg) versus placebo (MDS-004) et une étude de phase 2 multicentrique du traitement en ouvert par le lénalidomide (10 mg) uniquement (MDS-003).
Les résultats présentés ci-dessous représentent la population en intention-de-traiter des études MDS-003 et MDS-004 ; les résultats dans la sous-population de patients porteurs de l'anomalie del 5q isolée sont également présentés séparément.
Dans l'étude MDS-004, 205 patients ont été randomisés, selon un rapport égal, pour recevoir le lénalidomide 10 mg, le lénalidomide 5 mg ou le placebo : le critère principal d'efficacité consistait en une comparaison des taux de réponse d'indépendance transfusionnelle dans les bras lénalidomide
10 mg et 5 mg par rapport au bras placebo (phase en double aveugle de 16 à 52 semaines et extension en ouvert allant jusqu'à 156 semaines au total). Le traitement devait être arrêté chez lez patients qui ne présentaient pas au moins une réponse érythroïde mineure après 16 semaines. Les patients présentant une réponse érythroïde au moins mineure pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la rechute, la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients qui avaient reçu initialement le placebo ou le lénalidomide 5 mg et qui n'avaient pas obtenu une réponse érythroïde au moins mineure après 16 semaines de traitement pouvaient passer du placebo au lénalidomide 5 mg ou poursuivre le traitement par le lénalidomide à une dose plus élevée (de 5 mg à 10 mg).
Dans l'étude MDS-003, au cours de laquelle 148 patients ont reçu le lénalidomide à la dose de 10 mg,

l'analyse du critère principal consistait à évaluer l'efficacité du traitement par le lénalidomide sur

l'

ue faible ou intermédiaire 1.
Tableau 12. Synthèse des résultats d'efficacité – Études MDS-004 (phase en double aveugle) et MDS-003, population en intention-de-traiter

Critère d'évaluation	MDS-004 N = 205			MDS-003 N = 148
	10 mgP† N = 69	5 mgP†† N = 69	Placebo* N = 67	10 mg N = 148
Indépendance transfusionnelle (≥ 182 jours)P #	38 (55,1 %)	24 (34,8 %)	4 (6,0 %)	86 (58,1 %)
Indépendance transfusionnelle (≥ 56 jours)P #	42 (60,9 %)	33 (47,8 %)	5 (7,5 %)	97 (65,5 %)
Délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle (semaines)	4,6	4,1	0,3	4,1
Durée médiane d'indépendance transfusionnelle (semaines)	NRP∞	NR	NR	114,4
Augmentation médiane de l'Hb, g/dl	6,4	5,3	2,6	5,6

† Patients traités par le lénalidomide 10 mg pendant 21 jours de cycles de 28 jours.
†† Patients traités par le lénalidomide 5 mg pendant 28 jours de cycles de 28 jours.
* La majorité des patients sous placebo a arrêté le traitement en double aveugle après 16 semaines en raison d'un manque d'efficacité avant d'entrer dans la phase en ouvert.
_P^#_P Associée à une augmentation de l'Hb ≥ 1g/dl
∞ Non atteinte (la médiane n'a pas été atteinte).
Dans l'étude MDS-004, le pourcentage de patients atteints d'un syndrome myélodysplasique ayant atteint le critère principal d'indépendance transfusionnelle (> 182 jours) a été significativement plus élevé avec le lénalidomide 10 mg qu'avec le placebo (55,1 % versus 6,0 %). Chez les 47 patients porteurs d'une anomalie cytogénétique del 5q isolée et traités par le lénalidomide 10 mg, 27 patients (57,4 %) ont obtenu l'indépendance vis-à-vis des transfusions de globules rouges.
Dans le bras lénalidomide 10 mg, le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle a été de 4,6 semaines. La durée médiane d'indépendance transfusionnelle n'a été atteinte dans aucun bras de traitement, mais elle devrait être supérieure à 2 ans chez les patients traités par le lénalidomide. L'augmentation médiane du taux d'hémoglobine (Hb) depuis le début du traitement a été de 6,4 g/dl dans le bras 10 mg.
Les autres critères d'évaluation de l'étude étaient la réponse cytogénétique (dans le bras 10 mg, des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez respectivement 30,0 % et 24,0 % des patients), l'évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) et la progression en leucémie aiguë myéloblastique. Les résultats en termes de réponse cytogénétique et de qualité de vie ont concordé avec les résultats du critère principal et étaient en faveur du traitement par le lénalidomide par rapport au placebo.
Dans l'étude MDS-003, un pourcentage élevé (58,1 %) de patients atteints de syndromes myélodysplasiques traités par le lénalidomide 10 mg a atteint l'indépendance transfusionnelle
(> 182 jours). Le délai médian jusqu'à l'indépendance transfusionnelle a été de 4,1 semaines. La durée médiane d'indépendance transfusionnelle a été de 114,4 semaines. L'augmentation médiane du taux d'hémoglobine (Hb) a été de 5,6 g/dl. Des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez 40,9 % et 30,7 % des patients respectivement.
Un pourcentage élevé de patients inclus dans les études MDS-003 (72,9 %) et MDS-004 (52,7 %) avaient reçu antérieurement des agents stimulant l'érythropoïèse.
Lymphome à cellules du manteau
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide ont été évaluées chez des patients présentant un lymphome à cellules du manteau dans une étude de phase 2 multicentrique, randomisée en ouvert, par rapport à une monothérapie choisie par l'investigateur, chez des patients qui étaient réfractaires à leur dernier traitement ou avaient rechuté une à trois fois (étude MCL-002).
Des patients âgés d'au moins 18 ans qui présentaient un lymphome à cellules du manteau confirmé par histologie et une maladie mesurable par TDM ont été inclus. Les patients devaient avoir reçu préalablement un traitement adéquat avec au moins un protocole de polychimiothérapie. De plus, les patients ne devaient pas être éligibles à une chimiothérapie intensive et/ou à une greffe au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras lénalidomide ou dans le bras contrôle. Le traitement choisi par l'investigateur était sélectionné avant la randomisation et consistait en une monothérapie par chlorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine ou gemcitabine.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 25 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers jours (J1 à J21) de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée devaient recevoir une dose initiale plus faible de 10 mg de lénalidomide par jour selon le même schéma.
Les caractéristiques démographiques initiales étaient comparables entre le bras lénalidomide et le bras contrôle. L'âge médian était de 68,5 ans dans les deux populations de patients et le rapport hommes/femmes était comparable. L'indice de performance ECOG était comparable dans les deux groupes, ainsi que le nombre de traitements antérieurs.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude MCL-002 était la survie sans progression (SSP).
Les résultats d'efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) étaient évalués par le Comité d'évaluation indépendant (IRC) et sont présentés dans le tableau 13 ci-dessous.
Tableau 13. Synthèse des résultats d'efficacité – étude MCL-002, population en intention de traiter

	Bras lénalidomide N = 170	Bras contrôle N = 84
SSP SSP, médianePa P[IC à 95 %]Pb P (semaines)	37,6 [24,0 ; 52,6]	22,7 [15,9 ; 30,1]
RR séquentielP P[IC à 95 %]Pc	0,61 [0,44 ; 0,84]
Test du log-rank séquentiel, valeur pPe	0,004
RéponsePa P, n (%)
Réponse complète (RC)	8 (4,7)	0 (0,0)
Réponse partielle (RP)	60 (35,3)	9 (10,7)
Maladie stable (MS)Pb	50 (29,4)	44 (52,4)
Maladie en progression (MP)	34 (20,0)	26 (31,0)
Non évaluée/Données manquantes	18 (10,6)	5 (6,0)
TRG (RC, RCnc, RP), n (%) [IC à 95 %]Pc	68 (40,0) [32,58 ; 47,78]	9 (10,7)Pd P[5,02 ; 19,37]
	Bras lénalidomide N = 170	Bras contrôle N = 84
Valeur pPe	< 0,001
Taux de RC (RC, RCnc), n (%) [IC à 95 %]Pc	8 (4,7) [2,05 ; 9,06]	0 (0,0) [95,70; 100,00]
Valeur pPe	0,043
Durée de la réponse, médianePa P[IC à 95 %] (semaines)	69,6 [41,1 ; 86,7]	45,1 [36,3; 80,9]
Survie globale
RR [IC à 95 %]c	0,89 [0,62 ; 1,28]
Valeur p, test du log-rank	0,520

IC = intervalle de confiance ; Taux de RC = taux de réponse complète ; RC = réponse complète ; RCnc = réponse complète non confirmée ; CSI = Comité de surveillance indépendant ; ITT = intention de traiter ; RR = rapport de risque ; KM = Kaplan-Meier ; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index ; S/O = sans objet ; TRG = taux de réponse globale ; MP = maladie en progression ; SSP = survie sans progression ; RP = réponse partielle ; GCS = greffe de cellules souches ; MS = maladie stable ; ES = erreur standard.
^a La médiane était basée sur l'estimation de KM.
^b L'intervalle était calculé comme les IC à 95 % de la durée de survie médiane.
^c La moyenne et la médiane sont les statistiques univariées sans ajustement pour censure.
^d Les variables de stratification étaient le délai entre le diagnostic et la première dose (< 3 ans et ≥ 3 ans), le délai entre le dernier traitement systémique antérieur du lymphome et la première dose (< 6 mois et ≥ 6 mois), les antécédents de GCS (oui ou non) et le score MIPI lors de l'inclusion (risque faible, intermédiaire et élevé).
^e Le test séquentiel était basé sur une moyenne pondérée des statistiques d'un test du log-rank en utilisant le test du log-rank non stratifié pour l'augmentation de la taille de l'effectif et le test du log-rank non stratifié de l'analyse principale. Les pondérations sont basées sur les événements observés au moment de la troisième réunion du CSI et sur la différence entre les événements attendus et observés au moment de l'analyse principale. Le RR séquentiel associé et l'IC à 95 % correspondant sont présentés.
Dans la population ITT de l'étude MCL-002, il a été observé une augmentation apparente globale des décès au cours des 20 premières semaines dans le bras lénalidomide (22/170 patients [13 %]) par rapport au bras contrôle (6/84 patients [7 %]). Chez les patients ayant une charge tumorale élevée, les chiffres correspondants étaient de 16/81 patients (20 %) et 2/28 patients (7 %) (voir rubrique 4.4).
Lymphome folliculaire
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en association avec le rituximab versus rituximab plus placebo ont été évaluées chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien indolent en rechute ou réfractaire, y compris un lymphome folliculaire, dans une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
Au total, 358 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de LZM ou de LF de grade 1, 2 ou 3a confirmé histologiquement (CD20+ par cytométrie en flux ou histochimie) tel qu'évalué par l'investigateur ou l'anatomo-pathologiste du centre, ont été randomisés selon un rapport 1:1. Les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur par chimiothérapie systémique, immunothérapie ou immunochimiothérapie.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 20 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. La dose de rituximab était de 375 mg/m² chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5. Toutes les doses de rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir du poids réel du patient.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
L'objectif principal de l'étude était de comparer l'efficacité du lénalidomide en association avec le rituximab à celle du rituximab plus placebo chez des patients atteints de LF de grade 1, 2 ou 3a ou de LZM en rechute ou réfractaire. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SSP, évaluée par un comité d'évaluation indépendant (IRC) selon les critères de réponse de l'International Working Group (CR-IWG) 2007, mais sans le recours à la tomographie par émission de positrons (TEP).
Les objectifs secondaires de l'étude étaient de comparer la tolérance du lénalidomide en association avec le rituximab à celle du rituximab plus placebo. Les autres objectifs secondaires étaient de comparer l'efficacité du rituximab plus lénalidomide à celle du rituximab plus placebo à l'aide des autres critères d'efficacité suivants : taux de réponse globale (RG), taux de RC et durée de la réponse (DR) selon les critères IWG 2007 sans TEP ainsi que la SG.
Les résultats dans la population totale incluant les patients atteints de LF ou de LZM ont montré qu'après un suivi médian de 28,3 mois, l'étude avait atteint son critère principal de SSP avec un rapport de risque (RR) (intervalle de confiance [IC] à 95 %) de 0,45 (0,33 ; 0,61), valeur p < 0,0001. Les résultats d'efficacité dans la population de patients atteints d'un lymphome folliculaire sont présentés dans le tableau 14.
Tableau 14 : Synthèse des résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire – Étude CC-5013-NHL-007

	LF (N = 295)
	Lénalidomide + rituximab (N = 147)	Placebo + rituximab (N = 148)
Survie sans progression (SSP) (données censurées selon les règles de l'EMA)
SSP médianea, mois (IC à 95 %)	39,4 (25,1 ; NE)	13,8 (11,2 ; 16,0)
RR (IC à 95 %)	0,40 (0,29 ; 0,55)b
Valeur p	< 0,0001c
Réponse objectived (RC + RP), n (%) (IRC-IWG 2007) IC à 95 %f	118 (80,3) (72,9 ; 86,4)	82 (55,4) (47,0 ; 63,6)
Réponse complèted, n (%) (IRC-IWG 2007) IC à 95 %f	51 (34,7) (27,0 ; 43,0)	29 (19,6) (13,5 ; 26,9)
Durée de la réponsed (médiane) (mois) IC à 95 %a	36,6 (24,9 ; NE)	15,5 (11,2 ; 25,0)
Survie globaled, e (SG)
Taux de SG à5 ans, n (%) IC à 95 %	126 (85,9) (78,6; 90,9)	114 (77,0) (68,9; 83,3)
RR (IC à 95 %)	0,49 (0,28 ; 0,85)b
Suivi
Durée médiane du suivi, mois (min, max)	67,81 (0,5 ; 89,3)	65,72 (0,6 ; 90,9)

ª Estimation de la médiane à partir de l'analyse de Kaplan-Meier
^b Le rapport de risque et son intervalle de confiance ont été estimés à partir d'un modèle pour risques proportionnels de Cox non stratifié.
^c Valeur p déterminée par le test log-rank
^d Critères d'évaluation secondaires et exploratoires, sans contrôle du risque α.
^e Après un suivi médian allant jusqu'à 66,14 mois, 19 décès ont été observés dans le bras R² et 38 dans le bras contrôle.
^f Intervalle de confiance exact pour distribution binomiale.
Lymphome folliculaire chez les patients réfractaires au rituximab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Au total, 232 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de lymphome folliculaire (de grade 1, 2 ou 3a ou lymphome de la zone marginale) confirmé histologiquement, tel qu'évalué par l'investigateur ou l'anatomo-pathologiste du centre, ont été inclus dans la période de traitement initiale comportant
12 cycles de traitement par le lénalidomide plus rituximab. Les patients ayant obtenu une RC/RC non confirmée (RCnc), une RP ou une MS à la fin de la période de traitement d'induction étaient randomisés pour entrer dans la période de traitement d'entretien. Tous les patients inclus devaient avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur du lymphome. Contrairement à l'étude NHL-007, des patients réfractaires au rituximab (absence de réponse ou rechute dans les 6 mois suivant le traitement par le rituximab) ou réfractaires à la fois au rituximab et à la chimiothérapie ont été inclus dans l'étude NHL-
008.
Pendant la période de traitement d'induction, le lénalidomide était administré à la dose de 20 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles au maximum ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable, jusqu'au retrait du consentement ou jusqu'à la progression de la maladie. La dose de rituximab était de 375 mg/m² chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) puis le jour 1 d'un cycle sur deux de 28 jours (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) pendant 12 cycles de traitement au maximum. Toutes les doses de rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir du poids réel du patient.
Les données présentées résultent d'une analyse intermédiaire portant sur la période de traitement d'induction en un seul bras. Les mesures de l'efficacité reposaient sur le taux de réponse globale (RG) par meilleure réponse utilisé comme critère principal d'évaluation, déterminé à l'aide des critères de réponse de l'International Working Group (CR-IWG) 1999. L'objectif secondaire de l'étude était d'évaluer les autres critères d'efficacité, tels que la durée de la réponse (DR).
Tableau 15 : Synthèse des résultats d'efficacité (période de traitement d'induction) – Étude CC-5013-NHL-008

	Tous les patients			Patients atteints de LF
	Total N = 187 a	Réfractaires au rituximab : oui N = 77	Réfractaires au rituximab : non N = 110	Total N = 148	Réfractaires au rituximab : oui N = 60	Réfractaires au rituximab : non N = 88
Taux de réponse globale (RC+RCnc+RP), n (%)	127 (67,9)	45 (58,4)	82 (75,2)	104 (70,3)	35 (58,3)	69 (79,3)
Taux de réponse complète (RC+ RCnc), n (%)	79 (42,2)	27 (35,1)	52 (47,7)	62 (41,9)	20 (33,3)	42 (48,3)
Nombre de répondeurs	N = 127	N = 45	N = 82	N = 104	N = 35	N = 69
% de patients avec DRb ≥ 6 mois (IC à 95 %)c	93,0 (85,1 ; 96,8)	90,4 (73,0 ; 96,8)	94,5 (83,9 ; 98,2)	94,3 (85,5 ; 97,9)	96,0 (74,8 ; 99,4)	93,5 (81,0 ; 97,9)
% de patients avec DRb ≥ 12 mois (IC à 95 %)c	79,1 (67,4 ; 87,0)	73,3 (51,2 ; 86,6)	82,4 (67,5 ; 90,9)	79,5 (65,5 ; 88,3)	73,9 (43,0 ; 89,8)	81,7 (64,8 ; 91,0)

IC = intervalle de confiance ; DR = durée de la réponse ; LF = lymphome folliculaire
^a La population principale d'analyse est la population évaluable pour l'efficacité de l'induction (EEI).
^b La durée de réponse est définie comme le temps (mois) écoulé entre la réponse initiale (au moins un RP) et la progression documentée de la maladie ou le décès, selon l'événement survenant en premier.
^c Les données statistiques ont été obtenues selon la méthode de Kaplan-Meier, l'IC à 95 % a été déterminé selon la méthode de Greenwood. Remarques : l'analyse a été effectuée uniquement chez les patients ayant obtenu au moins une RP après la date de première administration du traitement d'induction et avant tout traitement de la période d'entretien et tout traitement ultérieur du lymphome pendant la période d'induction. Le pourcentage a été calculé en fonction du nombre total de répondeurs.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé une dérogation spécifique à Revlimid qui s'applique à tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de tumeurs à cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).