Lénacapavir (sodique) 463,5 mg/1,5 ml (309 mg/ml) solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AX31
Mécanisme d'action
Le lénacapavir est un inhibiteur sélectif de la fonction de la capside du VIH-1 qui agit à plusieurs étapes en se liant directement sur l'interface entre les sous-unités de la protéine de capside (CA). Le lénacapavir inhibe la réplication du VIH-1 en interférant avec plusieurs étapes essentielles du cycle viral, y compris l'intégration nucléaire de l'ADN proviral du VIH-1 médiée par la capside (en bloquant la liaison des protéines d'import nucléaire à la capside), l'assemblage et la libération du virus (en interférant avec le fonctionnement Gag/Gag-Pol, ce qui réduit la synthèse des sous-unités de la CA) et la formation du noyau de la capside (en perturbant le taux d'association des sous-unités de la capside, ce qui conduit à des capsides mal formées).
Activité antivirale et sélectivité in vitro
L'activité antivirale du lénacapavir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des PBMCs, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE₅₀ et de l'indice de sélectivité (CC₅₀/CE₅₀) étaient comprises entre 30 et 190 pM et entre 140 000 et > 1 670 000, respectivement, pour le virus VIH-1 de type sauvage (WT). La CE₉₅ du lénacapavir ajustée sur les protéines était de 4 nM (3,87 ng par mL) dans la lignée cellulaire MT-4 pour le virus du VIH-1 de type sauvage.
Dans une étude du lénacapavir en association avec des représentants des principales classes d'agents antirétroviraux (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI], inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI], inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase [INI] et inhibiteurs de protéase [IP]), des effets antiviraux synergiques ont été observés. Aucun antagonisme n'a été observé pour ces associations.
Le lénacapavir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes (M, N, O) du VIH-1, y compris les sous-types A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Le lénacapavir était de 15 à 25 fois moins actif contre les isolats du VIH-2 que contre ceux du VIH-1.
Résistance
En culture cellulaire
Des variants du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au lénacapavir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les mutations de résistance au lénacapavir identifiées sous pression de sélection in vitro sont au nombre de 7 dans la CA : L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S et T107N seules ou en association. Comparativement à la souche sauvage du virus, la sensibilité phénotypique au lénacapavir a été réduite de 4 à > 3 226 fois. Les variants du VIH-1 présentant une diminution > 10 fois de la sensibilité au lénacapavir par rapport au virus de type sauvage ont montré une diminution de la capacité réplicative dans les lymphocytes T CD4+ et les macrophages primaires humains (respectivement 0,03 – 28 % et 1,9 – 72 % comparativement à la souche sauvage du virus).
Dans l'étude GS-US-200-4625 (« CAPELLA »), 29 % (21/72) des patients ayant été lourdement prétraités ont répondu aux critères pour les analyses de résistance jusqu'à la semaine 52 (taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mL au moment de l'échec virologique confirmé [réponse virologique sous-
optimale à la semaine 4, rebond virologique ou virémie lors de la dernière visite]) et ont été analysés pour l'apparition d'une résistance au lénacapavir. Des mutations de la capside liées au lénacapavir ont été détectées chez 11,1 % (n = 8) de ces patients. La mutation de la CA M66I a été observée chez 8,3 % (n = 6) des patients, seule ou en association avec d'autres mutations de la capside liées à Sunlenca, notamment N74D, Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, T107T/C et T107A. Un patient était porteur de la mutation de la CA K70H ainsi que T107T/N, et un patient était porteur à la fois de Q67H et de K70R dans la CA.
Les analyses phénotypiques ont indiqué que les mutations M66I et K70H étaient associées à une diminution moyenne de la sensibilité au lénacapavir de 234 fois et de 265 fois, respectivement, par rapport à la souche sauvage. Le profil de résistance des mutations de la CA Q67H + K70R était associé à une réduction de 15 fois de la sensibilité au lénacapavir.
Résistance croisée
L'activité antivirale in vitro du lénacapavir a été déterminée sur un large spectre de mutants du VIH-1 obtenus par mutagénèse dirigée et d'isolats du VIH-1 issus de patients présentant une résistance aux 4 principales classes d'agents antirétroviraux (INTI, INNTI, INI et IP ; n = 58), ainsi que sur des virus résistants aux inhibiteurs de la maturation (n = 24) et des virus résistants à la classe des inhibiteurs d'entrée (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc et enfuvirtide ; n = 42). Ces données indiquent que le lénacapavir est resté totalement actif contre tous les variants testés, démontrant ainsi l'absence d'un profil de résistance croisée. En outre, l'activité antivirale du lénacapavir contre les isolats de patients n'était pas affectée par la présence de polymorphismes naturels de Gag.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude parallèle approfondie du QT/QTc, le lénacapavir n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTcF. À des expositions suprathérapeutiques au lénacapavir (9 fois plus élevées que l'exposition thérapeutique à Sunlenca), l'augmentation moyenne attendue (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 %) de l'intervalle QTcF était de 2,6 (4,8) ms, et il n'y avait aucune association (p = 0,36) entre les concentrations plasmatiques observées de lénacapavir et la variation du QTcF.
Données cliniques
L'efficacité et la sécurité de Sunlenca chez les patients infectés par le VIH-1 lourdement prétraités présentant une multi-résistance aux médicaments reposent sur des données recueillies sur 52 semaines issues d'une étude partiellement randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle, multicentrique, GS-US-200-4625 (« CAPELLA »).
CAPELLA a été menée chez 72 patients lourdement prétraités infectés par un VIH-1 résistant à plusieurs classes. Les patients devaient présenter une charge virale ≥ 400 copies/mL, une résistance documentée à au moins deux médicaments antirétroviraux appartenant à au moins 3 des 4 classes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP et INI) et ne devaient pas être sous plus de
2 médicaments antirétroviraux entièrement actifs appartenant aux 4 classes de médicaments antirétroviraux restants à l'inclusion en raison d'une résistance, d'une intolérance, de l'accès au médicament, d'une contre-indication ou d'autres problèmes de sécurité.
L'essai comportait deux cohortes. Les patients étaient inclus dans la cohorte randomisée (Cohorte 1, n = 36) s'ils avaient présenté une baisse du taux d'ARN du VIH-1 < 0,5 log₁₀ par rapport à la visite de sélection. Les patients étaient inclus dans la cohorte non randomisée (Cohorte 2, n =36) s'ils avaient présenté une baisse du taux d'ARN du VIH-1 ≥ 0,5 log₁₀ par rapport à la visite de sélection ou après que la cohorte 1 avait atteint la taille prévue de l'échantillon. Les patients avaient reçu 600 mg,
600 mg et 300 mg de lénacapavir par voie orale les jours 1, 2 et 8, respectivement, suivis de 927 mg par voie sous-cutanée le jour 15 et de 927 mg par voie sous-cutanée tous les 6 mois par la suite (voir rubrique 5.2).
Dans la période de monothérapie fonctionnelle de 14 jours, les patients de la cohorte 1 ont été randomisés en aveugle selon un rapport de 2:1, pour recevoir le lénacapavir ou le placebo, tout en poursuivant leur traitement en échec. Après la période de monothérapie fonctionnelle, les patients qui avaient reçu Sunlenca ont poursuivi le traitement par Sunlenca conjointement avec un TFO. Les patients qui avaient reçu le placebo pendant cette période ont initié le traitement par Sunlenca conjointement avec un TFO.
Dans la cohorte 1, la majorité des patients étaient de sexe masculin (72 %), blancs (46 %) ou noirs (46 %) et âgés de 24 à 71 ans (moyenne [ET] : 52 [11,2] ans). À l'inclusion, la charge virale médiane et les taux de CD4+ étaient respectivement de 4,5 log₁₀ copies/mL (intervalle : 2,33 à 5,40) et de 127 cellules/mm³ (intervalle : 6 à 827). Chez la majorité (53 %) des patients, le traitement initial en échec ne comportait aucun agent entièrement actif.
Les patients de la cohorte 2 ont initié Sunlenca et un TFO le jour 1.
Dans la cohorte 2, la majorité des patients étaient de sexe masculin (78 %), blancs (36 %), noirs
(31 %) ou asiatiques (33 %) et âgés de 23 à 78 ans (moyenne [ET] : 48 [13,7] ans). À l'inclusion, la charge virale médiane et les taux de CD4+ étaient respectivement de 4,5 log₁₀ copies/mL (intervalle : 1,28 à 5,70) et de 195 cellules/mm³ (intervalle : 3 à 1 296). Dans la cohorte 2, le traitement initial en échec ne comportait aucun agent entièrement actif chez 31 % des patients ; il comportait 1 agent entièrement actif chez 42 % des patients et au moins 2 agents entièrement actifs chez 28 % des patients.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients dans la cohorte 1 obtenant une diminution ≥ 0,5 log₁₀ copies/mL par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH-1 à la fin de la période de monothérapie fonctionnelle. Les résultats de l'analyse du critère d'évaluation principal ont démontré la supériorité de Sunlenca par rapport au placebo, comme indiqué dans le tableau 4.
Tableau 4 : Proportion de patients obtenant une diminution de la charge virale ≥ 0,5 log₁₀ (Cohorte 1)

				Sunlenca			Placebo
							(n = 24)		(n = 12)
	Proportion de patients obtenant une diminution		87,5 %			16,7 %
	de la charge virale ≥ 0,5 log10
	Différence entre les traitements (IC à 95 %) ;		70,8 % (34,9 % à 90,0 %) ; p < 0,0001
	valeur p

Les résultats aux semaines 26 et 52 figurent dans le tableau 5 et le tableau 6.
Tableau 5 : Résultats virologiques (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL et < 200 copies/mL) aux semaines 26^a et 52^b avec Sunlenca plus TFO dans l'étude CAPELLA (Cohorte 1)

				Sunlenca plus TFO
				(n = 36)
					Semaine 26			Semaine 52
	Taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL			81 %			83 %
	Taux d'ARN du VIH-1 < 200 copies/mL			89 %			86 %
	Taux d'ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mLc			19 %			14 %
	Taux d'ARN du VIH-1 ≥ 200 copies/mLc			11 %			11 %
	Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 26 ou de		0			3 %
	la semaine 52
	Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue		0			0
	d'EI ou du décès du patientd
	Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisonse et		0			3 %
	dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mL ou
	< 200 copies/mL
	Données manquantes dans la fenêtre, mais patients traités par le médicament		0			0
	de l'étude

a La fenêtre de la semaine 26 était comprise entre le jour 184 et le jour 232 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 52 était comprise entre le jour 324 et le jour 414 (inclus).
c Inclut les patients avec ≥ 50 copies/mL ou ≥ 200 copies/mL, respectivement, dans la fenêtre de la semaine 26 ou 52 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL ou ≥ 200 copies/mL, respectivement au moment de l'interruption.
d Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la fenêtre de temps, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
e Inclut les patients ayant interrompu pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité, p. ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Tableau 6 : Résultats virologiques (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) en fonction des covariables à l'inclusion aux semaines 26^a et 52^b avec Sunlenca plus TFO dans l'étude CAPELLA (Cohorte 1)

Sunlenca plus TFO

(n = 36)

Semaine 26

Semaine 52

Charge virale plasmatique à l'inclusion (copies/mL)

≤ 100 000

86 % (25/29)

86 % (25/29)

> 100 000

57 % (4/7)

71 % (5/7)

Taux de CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3)

< 200

78 % (21/27)

78 % (21/27)

≥ 200

89 % (8/9)

100 % (9/9)

Profil de résistance à la classe des INI à l'inclusion

Avec résistance aux INI

85 % (23/27)

81 % (22/27)

Sans résistance aux INI

63 % (5/8)

88 % (7/8)

Nombre d'agents ARV entièrement actifs dans le TFO

0

67 % (4/6)

67 % (4/6)

1

86 % (12/14)

79 % (11/14)

≥ 2

81 % (13/16)

94 % (15/16)

Utilisation du DTG et/ou du DRV dans le TFO

Avec DTG et DRV

83 % (10/12)

83 % (10/12)

Avec DTG, sans DRV

83 % (5/6)

83 % (5/6)

Sans DTG, avec DRV

78 % (7/9)

89 % (8/9)

Sans DTG ni DRV

78 % (7/9)

78 % (7/9)

ARV = antirétroviral ; DRV = darunavir ; DTG = dolutégravir ; INI = inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase ; TFO = traitement de fond optimisé
a La fenêtre de la semaine 26 était comprise entre le jour 184 et le jour 232 (inclus).
b La fenêtre de la semaine 52 était comprise entre le jour 324 et le jour 414 (inclus).
Dans la cohorte 1, aux semaines 26 et 52, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ était de 81 cellules/mm³ (intervalle : -101 à 522) et de 83 cellules/mm³ (intervalle : -194 à 467).
Dans la cohorte 2, à la semaine 26, 81 % (29/36) des patients avaient atteint un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL et la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ était de 98 cellules/mm³ (intervalle : -103 à 459).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Sunlenca dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l'infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).