Kymriah 1,2 x 1 000 000 - 6 x 100 000 000 cellules, dispersion pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XL04.
Mécanisme d'action
Le tisagenlecleucel est une thérapie anticancéreuse immunocellulaire autologue impliquant la reprogrammation des lymphocytes T du patient à l'aide d'un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR), afin d'identifier et d'éliminer les cellules exprimant le CD19. Le CAR est constitué d'un fragment d'anticorps murin à chaîne unique qui reconnaît le CD19 et est fusionné aux domaines de signalisation intracellulaire de 4-1BB (CD137) et CD3 zêta. Le composant CD3 zêta est essentiel pour initier l'activation des lymphocytes T et l'activité anti-tumorale, tandis que le 4-1BB favorise l'expansion et la persistance de tisagenlecleucel. Lors de la liaison aux cellules exprimant le CD19, le CAR transmet un signal favorisant l'expansion des lymphocytes T et la persistance de tisagenlecleucel.
Efficacité et sécurité cliniques
Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL)
La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients pédiatriques et jeunes adultes jusqu'à 25 ans inclus, atteints d'une LAL à cellules B en rechute et réfractaire (r/r) ont été évaluées sur un total de 203 patients dans une étude pivot (B2202, N=79) et deux études supports (B2205J, N=64, et B2101J, N=60) de phase I/II à un seul bras menées en ouvert. Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude.
L'étude pivot B2202 (ELIANA) est une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des enfants et de jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r. Sur les 97 patients inclus dans la cohorte principale, 79 ont reçu une perfusion de Kymriah ; Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour
8 patients (8%) ; les raisons de suspension du traitement avant la perfusion de Kymriah incluaient le décès (n=7 ; 7%) ou les événements indésirables (n=3 ; 3%) survenus en attendant la fabrication de Kymriah dans les études cliniques. La durée médiane de suivi de l'étude définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la date d'arrêt ou d'interruption du suivi avant la date de clôture de recueil des données était de 28,5 mois (intervalle : 0,4-65,5). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la date de clôture de recueil des données était de 79,4 mois (intervalle : 59,7-90,3).
Les principales caractéristiques des patients inclus et perfusés sont présentées dans le tableau 3. La majorité des patients (69/79, 87%) ont reçu un traitement d'attente en attendant Kymriah. Un total de 76 sur 79 patients (96%) ayant reçu une perfusion de Kymriah ont également reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion et avant la perfusion d'une dose unique de Kymriah (voir
rubrique 4.2 pour les conditions de la chimiothérapie lymphodéplétive).
Tableau 3 Étude B2202 : principales caractéristiques de la population de patients inclus et perfusés

	Inclus N=97 n (%)	Perfusés N=79 n (%)
Âge (années)
Moyenne (écart type)	12 (5,48)	12 (5,38)
Médiane (minimum – maximum)	11 (3 – 27)	11 (3 – 24)
Âge par catégorie (années) - n (%)
<10 ans	40 (41,2)	32 (40,5)
≥10 ans et <18 ans	40 (41,2)	33 (41,8)
≥18 ans	17 (17,5)	14 (17,7)
Sexe - n (%)
Masculin	54 (55,7)	45 (57,0)
Féminin	43 (44,3)	34 (43)
Statut de la maladie - n (%)
Réfractaire primaire1	8 (8,2)	6 (7,6)
Maladie en rechute2	89 (91,8)	73 (92,4)
Antécédents de greffe de cellules souches - n (%)
0	39 (40,2)	31 (39,2)
1	50 (51,5)	42 (53,2)
2	8 (8,2)	6 (7,6)
1Réfractaire primaire : n'ayant jamais eu de rémission complète (RC) morphologique avant l'étude ; 2Maladie en rechute : ayant eu au moins une rechute avant l'étude.

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère primaire d'évaluation du taux de rémission global (TRG), qui comprend la rémission complète (RC) ou la rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) comme meilleures réponses globales, dans les 3 mois suivant la perfusion, selon l'évaluation du Comité de revue indépendant (IRC), ainsi que les critères de jugement secondaires qui incluent la durée de rémission (DDR) et la proportion de patients ayant obtenu une RC ou une RCi avec une maladie résiduelle minimale (MRM) <0,01% par cytométrie de flux (MRM négatif). Les résultats d'efficacité de cette étude sont fournis dans le Tableau 4. Le TRG était similaire dans les différents sous-groupes. Huit patients (10,1%) ayant obtenu une RC/RCi après la perfusion de Kymriah ont bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques pendant la rémission dont 6 des patients (7,6%) ont reçu la greffe au cours des 6 premiers mois suivant la perfusion pendant la rémission. Kymriah a été administré dans un centre qualifié pour le traitement par Kymriah en secteur ambulatoire et hospitalier.
Tableau 4 Étude B2202 : Résultats d'efficacité chez des enfants et des jeunes adultes atteints d'une leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) à cellules B en rechute/réfractaire

Critère principal d'évaluation	Patients inclus N=97	Patients perfusés N=79
Taux de rémission global (TRG) dans les 3 mois1,2, n (%) IC 95%	65 (67,0) (56,7 ; 76,2) p<0,0001	65 (82,3) (72,1 ; 90,0) p<0,0001
RC3, n (%)	49 (50,5)	49 (62,0)
RCi4, n (%)	16 (16,5)	16 (20,3)
Critère secondaire d'évaluation principal	N=97	N=79
RC ou RCi avec moelle osseuse négative pour la MRM5,6, n (%) IC 95%	64 (66,0) (55,7 ; 75,3) p<0.0001	64 (81,0) (70,6 ; 89,0) p<0.0001
Durée de rémission (DDR)7	N=66	N=66
% probabilité sans événement à 12 mois	67,4	67,4
% probabilité sans événement à 30 mois	56,2	56,2
Médiane (mois) (IC à 95%)	46,8 (17,8 ; NE9)	46,8 (17,8 ; NE)
Autre critère secondaire d'évaluation	N=97	N=79
Survie globale (SG)8
% probabilité de survie à 36 mois	52,8	63,5
Médiane (mois) (IC à 95%)	47,9 (19,4 ; NE)	Non atteinte (45,6 ; NE)
1 Implique le maintien du statut de rémission pendant au moins 28 jours sans signe clinique de récidive. 2 Valeur p unilatérale nominale exacte basée sur H0 : TRG ≤20% vs. Hypothèse alternative- Ha : TRG >20% 3 La RC (rémission complète) était définie comme <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes sanguins circulants devant être <1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et la récupération complète des numérations du sang périphérique (plaquettes >100 000/µL et taux absolu de neutrophiles [TAN] >1 000/µL) sans transfusion sanguine. 4 La RCi (rémission complète avec récupération hématologique incomplète) était définie comme <5% de blastes dans la moelle osseuse, les blastes circulant dans le sang doivent être <1%, aucun signe de maladie extramédullaire, et sans récupération complète des numérations du sang périphérique avec ou sans transfusion sanguine. 5 Une maladie résiduelle minimale (MRM) négative était définie comme une MRM par cytométrie de flux <0,01%. 6 Valeur p unilatérale nominale exacte basée sur H0 : taux de rémission avec négativité pour la MRM ≤15% vs. Ha : >15%. 7 La DDR était définie comme le temps entre l'apparition d'une RC ou RCi et la récidive ou le décès en raison d'une indication sous-jacente, selon l'événement le plus précoce (N=66). Un patient a obtenu une rémission après le mois 3. 8 La SG était définie comme le temps entre la date de perfusion de Kymriah et la date de décès quel qu'en soit la cause pour les patients perfusés et entre la date d'inclusion et la date de décès quel qu'en soit la cause pour les patients inclus. 9 Non estimé

L'étude support B2205J (ENSIGN) était une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez des enfants et de jeunes adultes atteints d'une LAL à cellules B r/r. L'étude avait une méthodologie similaire et incluait des populations de patients comparables à l'étude pivot B2202. La principale différence entre les deux études était la définition du critère principal d'évaluation de l'efficacité TRG, qui a été mesuré dans les 6 mois suivant la perfusion de Kymriah dans l'étude B2205J comparé à 3 mois dans l'étude pivot. Sur 75 patients inclus, 64 ont reçu une perfusion de Kymriah; pour 5 patients (6,7%), Kymriah n'a pas pu être fabriqué et 6 patients (8,0%) sont décédés en attendant la fabrication de Kymriah dans l'étude clinique. La durée médiane de suivi de l'étude définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la date d'arrêt ou d'interruption du suivi avant la date de clôture de recueil des données dans les analyses finales était de 12,2 mois (intervalle : 0,4-49,3). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la date de clôture de recueil des données était de
31,7 mois (intervalle : 17,6-56,0).
Parmi les patients perfusés, l'âge médian était de 12,5 ans (intervalle : 3 à 25), 34 (53,1%) étaient de sexe féminin et 30 (46,9%) étaient de sexe masculin, 10,9% avaient une maladie réfractaire primaire, 89,1% avaient une maladie récidivante et 43,8% des patients avaient reçu antérieurement au moins une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les caractéristiques initiales de la maladie étaient similaires chez les patients inclus en ce qui concerne l'âge (âge médian 13,0 ans, intervalle : 3 à 25), le sexe (46,7% féminin et 53,3% masculin), la maladie réfractaire primaire (10,7%) et les antécédents de greffe (42,7%). La majorité des patients perfusés (57/64, 89,1%) ont reçu une chimiothérapie d'attente en attendant Kymriah. Un total de 60 sur 64 patients (93,8%) ayant reçu une perfusion de Kymriah ont également reçu une chimiothérapie lymphodéplétive après l'inclusion et avant la perfusion d'une dose unique de Kymriah.
L'efficacité a été évaluée sur la base du critère primaire d'évaluation du TRG, qui comprenait la RC ou la RCi comme meilleures réponses globales maintenues pendant au moins 28 jours dans les 6 mois suivant la perfusion, selon l'évaluation du IRC, ainsi que les critères de jugement secondaires qui incluent la DDR, la proportion de patients ayant obtenu une RC ou une RCi avec un statut de MRM négatif, et la SG. Parmi les patients perfusés, le TRG a été confirmée chez 45 patients (70,3% ; 59,4% RC et 10,9% RCi). La RC/RCi avec MRM négative dans la moelle osseuse a été rapporté chez
43 patients (67,2%). La DDR médiane n'a pas été atteinte et la probabilité sans événement à 12 mois était de 70,5%. La probabilité de survie à 24 mois était de 54,7% et la SG médiane a été estimée à 29,9 mois (IC 95% : 15,1, 42,4). Les résultats de la SG ont été confirmés dans une analyse actualisée de la SG (c.-à-d. SG médiane 29,9 mois [IC 95% : 15,2, NE] avec une probabilité de survie de 57,6% à 24 mois ; avec un suivi médian pour la SG de 25,9 mois), qui prenait en compte des patients inclus dans une étude de suivi à long terme distincte. Sept patients (10,9%) ayant obtenu une RC/RCi après la perfusion de Kymriah ont bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques pendant la rémission au cours de l'étude, dont 5 des patients (7,8%) ont reçu la greffe au cours des 6 premiers mois suivant la perfusion. Les résultats d'efficacité rapportés pour les patients inclus (n=75) démontrent un TRG de 60,0% (50,7% RC et 9,3% RCi ; 57,3% avec MRM négative dans la moelle osseuse). La survie globale rapportée dans la population incluse est conforme à la population perfusée.
Populations particulières
Aucune différence d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre les différents sous-groupes d'âge.
Patient ayant une leucémie avec atteinte active du SNC
Parmi les quatre patients ayant une leucémie avec atteinte active du SNC (c-à-d SNC-3) inclus dans l'étude B2101J, trois ont présenté un syndrome de relargage des cytokines (Grade 2-4) et des anomalies neurologiques transitoires (Grade 1-3) qui se sont résolus dans les 1-3 mois après la perfusion. Un patient est décédé de la progression de sa maladie et les trois autres patients ont obtenu une RC ou RCi et sont encore en vie 1,5 à 2 ans après la perfusion.
Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB)
La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire (r/r) ayant reçu ≥2 lignes de chimiothérapie, dont du rituximab et des anthracyclines, ou en rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologues, ont été évaluées dans l'étude pivot C2201 (JULIET) de phase II multicentrique à un seul bras menée en ouvert. Les patients atteints de lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T et en histiocytes (LBRCTH), de lymphome cutané primitif à grandes cellules B, de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LBPM), de LDGCB EBV positif chez les sujets âgés, de transformation de Richter, ou de lymphome de Burkitt n'ont pas été inclus dans l'étude C2201.
Parmi les 167 patients inclus dans l'étude C2201, 115 patients ont reçu une perfusion de Kymriah. Environ 31% des patients sont sortis de l'étude avant l'administration de Kymriah. Kymriah n'a pas pu être fabriqué pour 13 patients (8%). Les autres raisons de non administration de la perfusion de Kymriah incluaient le décès (n=16 ; 10%), la décision du médecin/l'évolution primaire de la maladie (n=16 ; 10%), la décision du patient (n=2 ; 1%), la déviation au protocole (n=1 ; 1%) ou les événements indésirables (n=4 ; 2%) survenus en attendant la fabrication de Kymriah dans les études cliniques. La durée médiane de suivi de l'étude définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la date d'arrêt ou d'interruption du suivi avant la date de clôture de recueil des données dans l'analyse finale était de 7,7 mois (intervalle : 0,4-61,0). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la date de clôture de recueil des données dans l'analyse finale était de 74,3 mois (intervalle : 58,1-
86,6).
Les principales caractéristiques des patients inclus et perfusés sont présentées dans le tableau 5. Tous les patients ont eu leur produit de leucaphérèse recueilli et cryoconservé avant ou après l'entrée dans l'étude. La majorité des patients (103/115, 90%) ont reçu un traitement d'attente pour la stabilisation de la maladie. Le type et la durée du traitement d'attente ont été laissés à la discrétion du médecin. 107/115 patients (93%) ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah. Kymriah a été administré en dose unique (0,6-6,0 × 10⁸ lymphocytes T viables porteurs d'un CAR) par perfusion intraveineuse dans un centre qualifié pour le traitement par Kymriah en secteur ambulatoire et hospitalier.
Tableau 5 Étude C2201 : principales caractéristiques de la population de patients inclus et perfusés

	Inclus N=167 n (%)	Perfusés N=115 n (%)
Âge (années)
Moyenne (écart type)	56 (12,9)	54 (13,1)
Médiane (minimum – maximum)	58 (22 – 76)	56 (22 – 76)
Âge par catégorie (années) - n (%)
<65 ans	120 (71,9)	89 (77,4)
≥65 ans	47 (28,1)	26 (22,6)
Sexe - n (%)
Masculin	105 (62,9)	71 (61,7)
Féminin	62 (37,1)	44 (38,3)
Antécédents de greffe de cellules souches (GCS) - n (%)
Non	93 (55,7)	59 (51,3)
Oui	74 (44,3)	56 (48,7)
Stade III/IV de la maladie à l'entrée dans l'étude – n (%)
Non	36 (21,6)	27 (23,5)
Oui	131 (78,4)	88 (76,5)
Nombre de lignes de traitements antinéoplasiques antérieurs – n (%)
1	6 (3,6)	5 (4,3)
2	73 (43,7)	51 (44,3)
3	52 (31,1)	36 (31,3)
≥4	36 (21,6)	23 (20,0)
Statut de la maladie – n (%)
Réfractaire primaire	98 (58,7)	63 (54,8)
Maladie en rechute	69 (41,3)	52 (45,2)

L'efficacité de Kymriah a été évaluée selon le critère d'évaluation principal du meilleur taux de réponse globale (TRG), qui inclut la réponse complète (RC) et la réponse partielle (RP) selon l'évaluation du comité de revue indépendant (IRC), ainsi que les critères secondaires d'évaluation incluant la durée de réponse (Tableau 6).
Tableau 6 Étude C2201 : Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique

	Patients inclus N=167	Patients perfusés N=115
Critère principal d'évaluation1	N=147	N=99
Taux de réponse globale (TRG) (RC+RP)2, n (%) IC 95%	54 (36,7) (28,9 ; 45,1)	54 (54,5) (44,2 ; 64,6)
RC, n (%)	41 (27,9)	41 (41,4)
RP, n (%)	13 (8,8)	13 (13,1)
Réponse au mois 3	N=147	N=99
TRG (%)	40 (27,2)	40 (40,4)
RC (%)	34 (23,1)	34 (34,3)
Réponse au mois 6	N=147	N=99
TRG (%)	34 (23,1)	34 (34,3)
RC (%)	31 (21,1)	31 (31,3)
Durée de réponse (DDR)3	N=54	N=54
Médiane (mois) (IC à 95%)	Non atteinte (10,0 ; NE5)	Non atteinte (10,0 ; NE5)
% probabilité sans rechute à 12 mois	63,4	63,4
% probabilité sans rechute à 24 mois	60,8	60,8
% probabilité sans rechute à 36 mois	60,8	60,8
% probabilité sans rechute à 54 mois	60,8	60,8
Autres critères secondaires d'évaluation	N=167	N=115
Survie globale (SG)4
% probabilité de survie à 12 mois	41,0	48,2
% probabilité de survie à 36 mois	29,4	36,6
% probabilité de survie à 60 mois	25,5	31,7
Médiane (mois) (IC à 95%)	8,2 (5,8 ; 11,7)	11,1 (6,6 ; 23,9)
1 Le critère principal d'évaluation a été analysé chez tous les patients pour lesquels Kymriah avait été fabriqué au sein du complexe Novartis aux États-Unis. 2 Le TRG correspond à la proportion de patients avec la meilleure réponse globale (MRG) de RC ou RP sur la base des critères de réponses de la classification de Lugano (Cheson 2014) ; une MRG=inconnue (c.-à-d. non répondeurs) a été assignée pour les patients non perfusés. 3 La DDR était définie comme le temps entre l'apparition d'une RC ou d'une RP et la récidive ou le décès en raison d'un LDGCB, selon celui qui apparait en premier. 4 La SG était définie comme le temps entre la date de perfusion de Kymriah et la date du décès quel qu'en soit la cause (N=115) et le temps entre la date d'inclusion et la date de décès quel qu'en soit la cause (N=167). 5 Non estimé.

Parmi les 41 patients qui ont atteint la RC, 16 patients avaient initialement une réponse globale de la maladie en RP qui s'est améliorée en RC avec le temps ; la plupart des patients (13/16) ont obtenu la conversion RP vers RC dans les 6 mois suivant la perfusion de tisagenlecleucel. Le TRG était homogène dans les sous-groupes.
Lymphome folliculaire (LF)
La sécurité et l'efficacité du traitement par Kymriah chez les patients adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire (r/r) ont été évaluées dans une étude de phase II (E2202, N=97) en ouvert, multicentrique, à un seul bras.
L'étude pivot E2202 (ELARA) a inclus des patients réfractaires ou en rechute dans les 6 mois suivant la fin d'une deuxième ligne ou plus d'un traitement systémique (incluant un anticorps anti-CD20 et un agent alkylant), en rechute dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement d'entretien par anticorps anti-CD20 après au moins deux lignes de traitement, ou en rechute après une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Cette étude a exclu les patients qui présentaient des infections actives ou graves, un lymphome transformé ou d'autres lymphomes agressifs, y compris les patients atteints d'un LF de Grade 3b, ceux ayant précédemment reçu une allo-GCSH ou qui souffraient d'une maladie avec atteinte active du SNC.
Parmi les 98 patients inclus et ayant fait l'objet d'une leucaphérèse, 97 patients ont reçu une perfusion de Kymriah. Un patient a obtenu une réponse complète avant la perfusion, laquelle a été attribuée à la précédente ligne de traitement, et a été sorti de l'étude avant la perfusion sur décision du médecin. Chez tous les patients, des produits de leucaphérèse ont été recueillis et cryoconservés avant ou après l'entrée dans l'étude. Kymriah a été fourni à tous les patients inclus. La durée médiane de suivi de l'étude définie comme le délai entre la perfusion de Kymriah et la date d'arrêt ou d'interruption du suivi avant la date de clôture de recueil des données était de 18,6 mois (intervalle : 1,8-29,9). Le délai médian entre la perfusion de Kymriah et la date de clôture de recueil des données était de 20,8 mois (intervalle : 14,4-29,9). L'étude est toujours en cours.
Parmi les 97 patients ayant reçu une perfusion de Kymriah, 94 patients avaient une maladie mesurable à l'inclusion d'après le comité de revue indépendant (IRC) et sont inclus dans la population d'analyse de l'efficacité (EAS).
Les principales caractéristiques de la population incluse et de la population EAS à l'inclusion dans l'étude sont présentées dans le Tableau 7. Environ la moitié des patients (44/94 ; 47%) ont reçu un traitement d'attente pour la stabilisation de la maladie entre la leucaphérèse et l'administration de Kymriah et tous les patients ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive. Pour tous les patients perfusés, Kymriah a été administré en dose unique par perfusion intraveineuse dans un centre qualifié pour le traitement en secteur hospitalier ou en ambulatoire (18%).
Tableau 7 Étude E2202 : Principales caractéristiques de la population de patients inclus et
EAS

	Inclus N=98 n (%)	EAS* N=94 n (%)
Âge (années)
Moyenne (écart type)	56,5 (10,34)	56,4 (10,54)
Médiane (minimum – maximum)	57,5 (29-73)	57,0 (29-73)
Âge par catégorie (années) – n (%)
<65 ans	74 (75,5)	70 (74,5)
≥65 ans	24 (24,5)	24 (25,5)
Sexe – n (%)
Masculin	65 (66,3)	64 (68,1)
Féminin	33 (33,7)	30 (31,9)
Stade III/IV de la maladie à l'entrée dans l'étude – n (%)	84 (85,7)	81 (86,2)
Score FLIPI élevé1 – n (%)	59 (60,2)	57 (60,6)
Masse tumorale importante à l'inclusion2 – n (%)	62 (63,3)	61 (64,9)
Nombre de lignes de traitements antinéoplasiques antérieurs – n (%)
2	24 (24,5)	24 (25,5)
3	21 (21,4)	19 (20,2)
4	25 (25,5)	24 (25,5)
≥5	28 (28,6)	27 (28,7)
Médiane (minimum – maximum)	4,0 (2,0 -13,0)	4,0 (2,0 - 13,0)
Statut de la maladie – n (%)
Réfractaire à la dernière ligne de traitement	76 (77,6)	74 (78,7)
En rechute après la dernière ligne de traitement	17 (17,3)	17 (18,1)
Maladie double réfractaire3 – n (%)	67 (68,4)	65 (69,1)
Progression de la maladie dans les 24 mois (POD24)4 – n (%)	61 (62,2)	61 (64,9)
Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) – n (%)	36 (36,7)	35 (37,2)
Traitement antérieur par inhibiteur de PI3K– n (%)	21 (21,4)	19 (20,2)
* Patients perfusés qui avaient une maladie mesurable à l'inclusion d'après le comité de revue indépendant (IRC) et sont inclus dans la population d'analyse de l'efficacité. 1 L'index FLIPI inclut 5 facteurs pronostiques identifiés ; FLIPI = somme (quand le facteur pronostique = ‘Oui') ; Faible : 0-1 critère rempli ; intermédiaire : 2 critères remplis ; élevé : 3 ou plus remplis 2 « Masse tumorale importante » définie d'après l'IRC comme une imagerie montrant une masse tumorale ganglionnaire ou extra-ganglionnaire mesurant >7 cm de diamètre ou un envahissement d'au moins 3 sites ganglionnaires, avec chacun >3 cm de diamètre. 3 « Maladie double réfractaire » sont les patients en échec ou en rechute dans les 6 mois suivant le traitement par anticorps anti-CD20 et agent alkylant, quel que soit le protocole 4 POD24 : maladie réfractaire primaire ou en une progression dans les 24 mois suivant le début d'un traitement de première ligne à base d'un anticorps monoclonal anti-CD20.

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère d'évaluation principal du taux de réponse complète (TRC), enregistré à partir de la perfusion jusqu'à la progression de la maladie ou au démarrage d'un nouveau traitement. Le TRC a été déterminé par l'IRC d'après les critères de la classification de Lugano (Cheson 2014). Les critères d'évaluation secondaires incluaient le taux de réponse globale (TRG), la durée de réponse (DDR), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Le délai médian entre l'inclusion et la perfusion était de 46 jours (intervalle : 23 à 127). La première évaluation de la maladie devait être réalisée 3 mois après la perfusion.
Tableau 8 Étude E2202 : Résultats d'efficacité chez les patients adultes atteints d'un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement

	Patients inclus N=98	Patients EAS* N=94
Taux de réponse complète (TRC)1, d'après l'IRC n (%) IC 95%	67 (68,4) (58,2 ; 77,4)	65 (69,1) (58,8 ; 78,3)
Taux de réponse globale (TRG)2, d'après l'IRC n (%)	84 (85,7)	81 (86,2)
Durée de réponse (DDR)3, d'après l'IRC	N=84	N=81
Médiane (mois) (IC 95%)	NE (20,9 ; NE)	NE (15,6 ; NE)
% probabilité sans événement à 9 mois (IC 95%)	75,9 (64,8 ; 83,9)	76,2 (64,9 ; 84,3)
IC=intervalle de confiance, NE=non estimable * Patients perfusés qui avaient une maladie mesurable à l'inclusion d'après le comité de revue indépendant (IRC) et sont inclus dans l'analyse d'efficacité. 1 Le critère d'évaluation principal était le TRC déterminé par l'IRC d'après les critères de réponse de Lugano (Cheson 2014) et défini comme la proportion de patients dont la meilleure réponse globale (MRG) était une réponse complète (RC). Le patient non perfusé a été traité comme un non- répondeur. 2 Le TRG était défini comme la proportion de patients dont la MRG était une RC ou une réponse partielle (RP). Le patient non perfusé a été traité comme un non-répondeur. 3 La DDR était définie comme le temps entre l'apparition d'une RC ou d'une RP et la récidive ou le décès en raison d'un LF, selon celui qui apparait en premier.

Tous les répondeurs avaient obtenu leur première réponse (RC ou RP) lors de la première évaluation de la maladie réalisée après la perfusion, à 3 mois. Parmi les 65 patients qui ont finalement obtenu une RC, 15 patients (16%) avaient initialement eu une RP. La majorité de ces patients sont passés de la RP à la RC dans les 6 mois suivant la perfusion. Aucun patient ayant reçu une perfusion de Kymriah n'a eu de greffe pendant qu'il était en réponse (RC ou RP).
La probabilité pour qu'un patient reste en réponse (DDR) ≥9 mois était de 76% (IC 95% : 64,9 ; 84,3), alors que la probabilité pour qu'un patient ayant obtenu une RC reste en réponse ≥9 mois était de 87% (IC 95% : 75,6 ; 93,3).
Les analyses de sous-groupes ont démontré un TRC globalement homogène dans l'ensemble des sous-groupes, y compris les sous-groupes de pronostic à haut risque suivant : score FLIPI élevé (TRC de 63%), antécédents de GCSH (TRC de 66%), POD24 (TRC de 59%) et maladie double réfractaire (TRC de 66%).
Populations particulières
Bien que le bénéfice clinique et la sécurité observés chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints de LDGCB et de LF (23% et 24,7% de la population de l'étude respectivement pour le LDGCB et le LF) aient été comparables aux résultats de la population globale, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour déterminer s'il y a une différence d'efficacité et de sécurité entre les différents sous-groupes d'âge.
Population pédiatrique
Étude B2401
Une étude observationnelle (B2401) a été menée pour recueillir des données de sécurité et d'efficacité à long terme chez des patients traités par tisagenlecleucel issues des registres du Centre de Recherche Internationale sur la Transplantation de Sang et de Moelle Osseuse (CIBMTR) et de la Société Européenne de Transplantation de Sang et de Moelle Osseuse (EBMT). L'étude a inclus 617 (CIBMTR : 570 ; EBMT : 47) patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r au moment de l'arrêt du recueil des données. La production de Kymriah pour les patients de moins de 3 ans et de faible poids était possible ; 43 patients (CIBMTR : 40, EBMT : 3) avaient moins de 3 ans au moment de l'injection. Le suivi médian entre la perfusion de Kymriah et la fin du recueil des données chez ces patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B r/r était de
11,8 mois dans le registre CIBMTR et de 9,0 mois dans celui de l'EBMT.
Parmi les patients âgés de moins de 3 ans inclus dans la population de l'analyse de l'efficacité (n=33), une RC (y compris RCi) en tant que MRG a été rapportée pour 26 patients (78,8%) (IC à 95% : 61,1 ; 91,0) et les 15 patients en RC (y compris RCi) ayant des données de MRM disponibles ont atteint une MRM- négative pendant le suivi. Le taux de DDR estimé à 12 mois était de 62,7% (IC à 95% : 35,0 ;
81,3).
Le profil global de sécurité chez les patients âgés de moins de 3 ans atteints de LAL à cellules B r/r était généralement cohérent avec le profil de sécurité connu du tisagenlecleucel.
Étude C2202
Une étude de phase II du tisagenlecleucel (C2202, BIANCA) a été menée chez 33 patients traités atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B matures, en rechute ou réfractaire, chez des enfants et des jeunes adultes. Sur les 33 patients ayant reçu le tisagenlecleucel, 28 patients (24 patients âgés de 3 à 17 ans et 4 patients âgés de 20 à 22 ans) présentaient une maladie mesurable avant la perfusion et étaient inclus dans la population d'analyse de l'efficacité.
La population d'analyse de l'efficacité incluait des patients atteints de lymphome de Burkitt (n=15), de lymphome diffus à grandes cellules B (n=8), de lymphome B médiastinal primitif (n=3), de lymphome de la zone grise (n=1) et de lymphome de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 (n=1). Parmi ces patients, l'âge médian était de 14,0 ans (intervalle : 3 à 22), 9 (32,1%) étaient de sexe féminin et 19 (67,9%) étaient de sexe masculin. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 1 (intervalle : 1-3), 17,9 % des patients avaient préalablement reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Tous les patients sauf un (96,4%) ont reçu une chimiothérapie d'attente en attendant le tisagenlecleucel. Les patients ont reçu la dose de tisagenlecleucel approuvée pour l'indication pédiatrique LAL.
Les résultats de la population d'analyse de l'efficacité ont montré un TRG de 32,1% (IC 95% : 15,9, 52,4), avec un RC de 7,1%. L'analyse en sous-groupe a indiqué un TRG plus faible chez les patients atteints de lymphome de Burkitt (20 %, IC 95 % : 4,3, 48,1) par rapport aux patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (37,5 %, IC 95 % : 8,5, 75,5) ou d'autres types de lymphome inclus dans l'étude (60,0 %, IC 95 % : 14,7, 94,7).
Le profil global de sécurité chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LNH à cellules B matures CD19+ r/r ayant reçu le tisagenlecleucel dans l'étude C2202 était cohérent avec le profil de sécurité connu du tisagenlecleucel. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kymriah dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des lymphomes lymphoblastiques à cellules B (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).