Krazati 200 mg, comprimé pelliculé
Posologie
Le traitement par KRAZATI doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.
La présence d'une mutation <i>KRAS </i>G12C doit être confirmée à l'aide d'une méthode de test validée avant d'instaurer le traitement par KRAZATI.
<u>Posologie </u>
La dose recommandée de KRAZATI est de 600 mg (trois comprimés de 200 mg) deux fois par jour.
<i>Durée du traitement </i>
Le traitement par KRAZATI est recommandé jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
<i>Retards ou doses oubliées </i>
Si moins de 4 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise prévue, le patient doit prendre la dose comme d'habitude. Si plus de 4 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise prévue, il ne faut pas prendre la dose et poursuivre le traitement à la dose suivante prévue. En cas de vomissements après avoir pris une dose, les patients ne doivent pas prendre de dose supplémentaire. La dose suivante doit être prise conformément à la prescription.
<i>Adaptation de la dose pendant le traitement </i>
Les niveaux recommandés de réduction de la dose pour la gestion des effets indésirables sont indiqués dans le Tableau 1.
<b>Tableau 1 : Niveaux recommandés de réduction de la dose en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Niveau de réduction de la dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Posologie réduite</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première réduction de la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés de 200 mg (400 mg) deux fois par <br/>jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Seconde réduction de la dose</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Trois comprimés de 200 mg (600 mg) une fois par <br/>jour</td> </tr> </table>Les modifications recommandées de la dose en cas d'effets indésirables sont indiquées dans le Tableau 2. Les effets indésirables sévères (p. ex. grade 3) ou intolérables nécessitent une interruption de KRAZATI jusqu'à ce qu'une amélioration suffisante ait été observée avant de reprendre le traitement.
<b>Tableau 2 : Modifications recommandées de la posologie selon les effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification du traitement</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nausée ou vomissements <br/>malgré des mesures de soutien <br/>appropriées (comprenant un <br/>traitement anti-émétique)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt de KRAZATI jusqu'au retour à <br/>un niveau ≤ grade 1 ou retour à la <br/>valeur de référence <br/>Reprise de KRAZATI au palier de <br/>dose inférieur suivant</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diarrhée malgré des mesures <br/>de soutien appropriées <br/>(comprenant un traitement <br/>anti-diarrhéique)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt de KRAZATI jusqu'au retour à <br/>un niveau ≤ grade 1 ou retour à la <br/>valeur de référence <br/>Reprise de KRAZATI au palier de <br/>dose inférieur suivant</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Hépatotoxicité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 ASAT ou ALAT <br/>(3 à 5 fois la LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduction de KRAZATI au palier de <br/>dose inférieur suivant</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4 ASAT ou <br/>ALAT (> 5 fois la LSN)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt de KRAZATI jusqu'au retour à un niveau ≤ grade 1 ou retour à la <br/>valeur de référence <br/>Reprise de KRAZATI au palier de <br/>dose inférieur suivant</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ASAT ou ALAT > 3 × LSN avec bilirubine <br/>totale <br/>> 2 × LSN en l'absence <br/>de causes alternatives</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt permanent de KRAZATI</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Prolongation de l'intervalle <br/>QTc</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 <br/>(variation du QTc <br/>≥ 501 ms ou > 60 ms par <br/>rapport à la valeur de <br/>référence)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt de KRAZATI jusqu'au retour à un niveau ≤ grade 1 ou retour à la <br/>valeur de référence <br/>Reprise de KRAZATI au palier de <br/>dose inférieur suivant</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 (arythmie <br/>ventriculaire)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt permanent de KRAZATI</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Autres effets indésirables</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêt de KRAZATI jusqu'au retour à <br/>un niveau ≤ grade 1 ou retour à la <br/>valeur de référence <br/>Reprise de KRAZATI au palier de <br/>dose inférieur suivant</td> </tr> </table>ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale
<sup>a </sup>Grades tels que définis par les critères de terminologie commune pour les effets indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE) version 5.0
<u>Populations particulières </u>
<i>Population âgée </i>
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée parmi les patients de plus et de moins de 65 ans. Les données de sécurité et d'efficacité chez les patients de 75 ans ou plus sont limitées. Aucun ajustement posologique n'est recommandé (voir Populations particulières à la rubrique 4.8).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'adagrasib n'est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère (scores de Child-Pugh de A à C). Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de l'adagrasib chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 5.1).
<u>Mode d'administration </u>
KRAZATI doit être pris par voie orale. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture et doivent être avalés en entier avec de l'eau. L'administration avec de la nourriture peut améliorer la tolérance.
<i>Administration chez les patients ayant des difficultés à avaler des solides </i>
Les patients peuvent disperser les comprimés dans 120 ml d'eau non gazeuse à température ambiante, sans les écraser. Ne pas utiliser d'autres liquides. Les patients doivent remuer jusqu'à ce que le comprimé soit dispersé puis boire immédiatement. Le mélange peut être blanc avec de petits morceaux de comprimé qu'il ne faut pas mâcher. Le contenant doit être rincé avec une quantité supplémentaire de 120 ml d'eau qu'il convient de prendre immédiatement.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
L'adagrasib n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes en âge de procréer recevant de l'adagrasib doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 5 jours après la dernière dose d'adagrasib.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'adagrasib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). L'adagrasib n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'existe pas de données suffisantes sur la présence d'adagrasib ou de ses métabolites dans le lait humain, sur les effets de l'adagrasib sur l'enfant allaité, ou sur la production de lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. L'adagrasib ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques sur les effets possibles de l'adagrasib sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'adagrasib est un inhibiteur sélectif irréversible de la mutation KRAS (homologue de l'oncogène viral du sarcome du rat de Kirsten) G12C qui se fixe sur la cystéine mutante dans KRAS G12C par liaison covalente et bloque la protéine mutante KRAS dans un état inactif lié au GDP qui empêche la signalisation en aval KRAS-dépendante. L'adagrasib inhibe la croissance cellulaire et la viabilité dans les cellules porteuses des mutations KRAS G12C et entraîne une régression dans les modèles de tumeurs non cliniques positives à KRAS G12C avec une activité hors cible minimale.
Électrophysiologie cardiaque
Sur la base de la relation concentration-QTcF, la variation moyenne (IC à 90 %) du QTcF par rapport à la valeur de référence (ΔQTcF) était 17,93 ms (15,13 – 20,73 ms) à la concentration maximum de l'état d'équilibre moyen géométrique de la population (Cmax,ss) chez les patients après administration d'adagrasib 600 mg deux fois par jour.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de l'adagrasib a été évaluée dans l'étude KRYSTAL-1 (étude 849-001), un essai de cohorte d'expansion multiple, multicentrique, à bras unique et en ouvert. Les patients présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique avec une mutation KRAS G12C qui avaient été précédemment traités par une thérapie à base de platine et un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ont été recrutés dans la cohorte d'efficacité pivot, la Cohorte A. L'identification d'une mutation KRAS G12C a été établie de manière prospective dans les tissus de la tumeur par des laboratoires locaux en utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS), l'amplification en chaîne par polymérase (PCR) ou le séquençage Sanger. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une méningite carcinomateuse, des antécédents récents d'hémoptysie ou d'hémorragie importante, ou ayant été précédemment traités avec un inhibiteur de KRAS G12C ont été exclus de la cohorte pivot. Les patients ont reçu de l'adagrasib 600 mg par voie orale deux fois par jour en monothérapie jusqu'à une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité pour la Cohorte A était le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) conformément à RECIST v1.1, et la durée de réponse (duration of response, DOR) était le critère d'évaluation secondaire. Les deux critères d'évaluation ont été évalués par une revue centrale indépendante en aveugle.
Au total, 116 patients ont été inclus dans l'étude et traités par adagrasib pour une durée médiane de 5,7 mois et une moyenne de 7,0 mois.
L'âge médian était de 64,0 ans (fourchette : 25 à 89 ans) ; 56,0 % étaient des femmes ; 83,6 % étaient blancs ; 7,8 % noirs ; 4,3 % asiatiques et 4,3 % d'autres origines. Le statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était 0 (15,5 %) ou 1 (83,6 %). L'histologie tumorale était un adénocarcinome chez 97,4 % des patients et 88,8 % des patients avaient une atteinte métastatique. Les patients ont reçu en moyenne 2 thérapies systémiques au préalable (fourchette : 1 à 7) ; 43,1 % ont reçu 1 ligne, 34,5 % ont reçu 2 lignes, 10,3 % ont reçu 3 lignes et 12,1 % ont reçu 4 lignes ou plus ; 98,3 % ont reçu au préalable à la fois une thérapie à base de platine et une thérapie anti-PD-1/PD-L1. Les sites de la maladie comprenaient les poumons (86,2 %), les ganglions (58,6 %), les os (43,1 %), le cerveau (29,3 %), le foie (20,7 %), les surrénales (19,8 %) et autres (30,2 %).
Les résultats relatifs à l'efficacité sont résumés dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité pour les patients présentant un CBNPC avancé avec mutation KRAS G12C, précédemment traités par chimiothérapie à base de platine et un inhibiteur de point de contrôle immunitaire dans KRYSTAL-1
| Critère d'évaluation | Adagrasib (n = 116) |
| Taux de réponse objective (IC à 95 %)a,b Taux de réponse complète, % Taux de réponse partielle, % |
41,4 (32,3, 50,9) 0,9 40,5 |
| Durée de la réponsea,b Nombre de patients avec une réponse objective Durée médiane en mois (IC à 95 %) Proportion de réponses ≥ 6 mois, %c |
48 8,5 (6,2, 13,8) 58,3 |
IC = intervalle de confiance
a Évalué par une revue centrale indépendante en aveugle
b Basé sur le relevé de données du 15 octobre 2021
c Proportion de patients observée dont la durée de réponse dépasse le temps repère
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'adagrasib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de toutes les tumeurs solides et hématologiques malignes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires le concernant sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
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