Kovaltry 2000 ui, poudre et solvant pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être réalisé sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Surveillance du traitement
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer un dosage approprié des taux de facteur VIII afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. La réponse au facteur VIII est susceptible de varier d'un patient à un autre, se manifestant par une demi-vie du produit et une récupération différentes. La dose déterminée en fonction du poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids.
En cas d'intervention chirurgicale majeure en particulier, la surveillance précise du traitement substitutif par l'analyse de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII administré est exprimé en Unités Internationales (UI) par rapport au standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteurs VIII. L'activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à un Standard International pour le facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un mL de plasma humain normal.
<i>Traitement à la demande </i>
Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII se base sur le résultat empirique qu'1 Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité en facteur VIII plasmatique de 1,5 % à 2,5 %.
La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :
Nombre d'unités nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dL) x l'inverse de la récupération observée (c.-à-d. 0,5 pour une récupération de 2,0 %).
La dose à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être définies en fonction de l'efficacité clinique requise et adaptées au cas par cas.
Dans les différentes situations hémorragiques ci-dessous, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter en-dessous du taux indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée. Le tableau suivant peut être utilisé à titre indicatif pour définir la posologie au cours des épisodes hémorragiques et de la chirurgie :
<b>Tableau 1 : indications sur la posologie à utiliser au cours des épisodes hémorragiques et de la </b><b>chirurgie </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Importance de l'hémorragie / type </b><br/><b>d'acte chirurgical</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Taux plasmatique </b><br/><b>nécessaire de </b><br/><b>facteur VIII (%) </b><br/><b>(UI/dL)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Fréquence des injections (heures)/ </b><br/><b>Durée du traitement (jours)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémorragie <br/>Hémarthrose précoce, hémorragie <br/>musculaire ou de la cavité buccale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 à 40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter toutes les 12 à 24 heures. <br/>Au moins 1 jour, jusqu'à la fin de <br/>l'épisode hémorragique indiquée par <br/>la disparition de la douleur ou <br/>l'obtention d'une cicatrisation.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémarthrose et hémorragie <br/>musculaire plus étendue ou <br/>hématome</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 à 60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter la perfusion toutes les 12 à <br/>24 heures pendant 3 – 4 jours ou <br/>plus jusqu'à disparition de la <br/>douleur et de l'invalidité aiguë.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémorragies mettant en jeu le <br/>pronostic vital</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 à 100</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter la perfusion toutes les 8 à <br/>24 heures jusqu'à la disparition de <br/>la menace vitale.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Chirurgie <br/>Chirurgie mineure <br/>dont extraction dentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 à 60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 24 heures, au moins <br/>1 jour, jusqu'à l'obtention d'une <br/>cicatrisation.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Chirurgie majeure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 à 100 <br/>(pré et post <br/>opératoire)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter la perfusion toutes les 8 <br/>à 24 heures jusqu'à l'obtention <br/>d'une cicatrisation suffisante de la <br/>plaie puis poursuivre le traitement <br/>pendant au moins 7 jours <br/>supplémentaires pour maintenir <br/>l'activité en facteur VIII entre 30 % <br/>et 60 % (UI/dL).</td> </tr> </table><i>Prophylaxie </i>
Pour le traitement prophylactique à long-terme des hémorragies chez des patients hémophiles A sévères, la posologie usuelle chez les patients adolescents (âgés de 12 ans et plus) et adultes est de 20 à 40 UI de Kovaltry par kg de poids corporel, administrée deux à trois fois par semaine.
Dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés entre les doses ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
<i>Population pédiatrique </i>
Une étude de sécurité et d'efficacité a été réalisée chez des enfants âgés de 0 à 12 ans (voir rubrique 5.1)
Les doses prophylactiques recommandées sont de 20 à 50 UI/kg deux à trois fois par semaine ou un jour sur deux, selon les besoins de chaque enfant. Pour les adolescents âgés de plus de 12 ans, la posologie recommandée est la même que chez l'adulte.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Kovaltry doit être injecté par voie intraveineuse sur 2 à 5 minutes selon le volume total. La vitesse d'administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient (vitesse de perfusion maximale : 2 mL/min).
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6 et la notice.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Le facteur VIII n'a pas fait l'objet d'études de reproduction chez l'animal. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'y a pas de données sur l'utilisation de facteur VIII chez les femmes enceintes.
Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ne sait pas si Kovaltry est excrété dans le lait maternel humain. L'excrétion n'a pas été étudiée chez l'animal. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé au cours de l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.
Fertilité
Kovaltry n'a fait l'objet d'aucune étude sur la fertilité chez l'animal et ses effets sur la fertilité humaine n'ont pas été établis au cours des essais cliniques contrôlés. Dans la mesure où Kovaltry est une protéine de substitution du facteur VIII endogène, aucun effet délétère sur la fertilité n'est attendu.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le facteur VIII et le facteur von Willebrand (FvW) constituent un complexe de deux molécules aux fonctions physiologiques différentes. Perfusé chez un patient hémophile, le facteur VIII se lie au FvW dans la circulation sanguine. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Puis la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation liée au sexe, due à une diminution du taux de facteur VIII : C, qui provoque de multiples hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à la thérapie substitutive, les taux plasmatiques en FVIII sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.
Il est à noter que le taux annualisé de saignements (TAS) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteur et entre les différentes études cliniques.
Kovaltry ne contient pas de facteur von Willebrand.
Effets pharmacodynamiques
Le temps de céphaline activée (TCA) est allongé chez les personnes atteintes d'hémophilie. La détermination du TCA est un moyen classique de mesure de l'activité biologique du facteur VIII in vitro. La normalisation du TCA après traitement par rFVIII est comparable à celle obtenue avec le facteur VIII d'origine plasmatique.
Efficacité et sécurité cliniques
Contrôle et prévention des hémorragies
Deux études multicentriques en ouvert, croisées, randomisées, non contrôlées, ont été menées chez des adultes/adolescents préalablement traités atteints d'hémophilie A sévère (< 1 %), ainsi qu'une étude
multicentrique, non contrôlée, en ouvert, chez des PTPs âgés de < 12 ans (Partie A) et des PUPs/MTPs âgés de < 6 ans (partie B) atteints d'hémophilie A sévère.
Au total, 247 sujets (204 PTPs et 43 PUPs/MTPs) ont été exposés dans le programme d'essais cliniques, dont 153 sujets âgés de ≥ 12 ans et 94 sujets âgés de < 12 ans. 208 sujets (174 PTPs, 34 PUPs/MTPs) ont été traités au minimum 360 jours et 98 de ces sujets (78 PTPs, 20 PUPs/MTPs) au minimum 720 jours.
Population pédiatrique < 12ans
Partie A : L'essai pédiatrique a inclus 51 patients préalablement traités atteints d'hémophilie A sévère, dont 26 sujets dans le groupe d'âge 6 à 12 ans et 25 sujets dans le groupe d'âge < 6 ans ayant accumulé un nombre médian de 73 JCPA (Intervalle : 37 à 103 JCPA). Les sujets ont été traités avec 2 ou 3 injections par semaine ou jusqu'à tous les deux jours à une dose de 25 à 50 UI/kg. Le nombre d'unités consommées sous prophylaxie et pour le traitement des saignements, les taux de saignement annualisés et le taux de succès du traitement des saignements sont présentés dans le tableau 3.
Partie B : Un total de 43 PUPs/MTPs ont été recrutés et ont accumulé une médiane de 46 JCPA (intervalle de 1 à 55 JCPA). La dose médiane pour le traitement des saignements chez tous les PUPs/MTPs était de 40,5 UI/kg et 78,1 % des saignements ont été traités avec succès avec ≤ 2 perfusions.
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les PUPs/MTPs était l'inhibiteur du FVIII (voir rubrique 4.8). Des inhibiteurs du FVIII ont été détectés chez 23 des 42 patients avec une médiane (intervalle) de 9 JCPA (4 à 42) au moment du premier test positif d'inhibiteur. Parmi ceux-ci, 6 patients avaient des inhibiteurs à faible titre (≤ 5,0 UB) et 17 patients avaient des inhibiteurs à titre élevé.
Extension : Sur les 94 sujets traités, 82 sujets sont entrés dans l'étude d'extension Leopold Kids, 79 patients ont reçu un traitement par Kovaltry et 67 patients ont reçu Kovaltry en tant que traitement prophylactique. La durée médiane de l'étude d'extension était de 3,1 ans (intervalle de 0,3 à 6,4 ans), la durée totale médiane de l'étude complète (étude principale plus extension) était de 3,8 ans (intervalle de 0,8 à 6,7 ans).
Au cours de l'extension de l'étude, 67 des 82 sujets ont reçu Kovaltry en tant que traitement prophylactique. Parmi les 67 sujets, un total de 472 saignements ont été traités avec Kovaltry, nécessitant 1 à 2 perfusions pour la majorité des saignements (83,5 %), et la réponse au traitement a été bonne ou excellente dans la plupart (87,9 %) des cas.
Induction de la tolérance immunitaire (ITI)
Des données sur l'ITI ont été recueillies chez des patients atteints d'hémophilie A. 11 sujets présentant des inhibiteurs à titre élevé ont été traités par ITI avec divers schémas thérapeutiques allant de trois fois par semaine à deux fois par jour. 5 sujets ont terminé l'ITI avec un résultat d'inhibiteur négatif à la fin de l'étude, et 1 sujet avait un titre faible (1,2 UB/mL) au moment de l'arrêt.
Tableau 3 : patients sous prophylaxie, doses reçues et taux de succès sur les saignements
| Jeunes enfants (0 < 6 ans) |
Grands enfants (6 < 12 ans) |
Adolescents et adultes 12 - 65 ans |
Total | |||
| Étude 1 | Étude 2 Doses reçues 2 x/sem. |
Étude 2 Doses reçues 3 x/sem. |
||||
| Participants à l'étude |
25 | 26 | 62 | 28 | 31 | 172 |
| Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) |
36 UI/kg (21 ; 58 UI/kg) |
32 UI/kg (22 ; 50 UI/kg) |
31 UI/kg (21 ; 43 UI/kg) |
30 UI/kg (21 ; 34 UI/kg) |
37 UI/kg (30 ; 42 UI/kg) |
32 UI/kg (21 ; 58 UI/kg) |
| TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) |
2,0 (0,0 ; 6,0) |
0,9 (0,0 ; 5,8) |
1,0 (0,0 ; 5,1) |
4,0 (0,0 ; 8,0) |
2,0 (0,0 ; 4,9) |
2,0 (0,0 ; 6,1) |
| Dose/injection pour le traitement des hémorragies Médiane (min ; max) |
39 UI/kg (21 ; 72 UI/kg) |
32 UI/kg (22 ; 50 UI/kg) |
29 UI/kg (13 ; 54 UI/kg) |
28 UI/kg (19 ; 39 UI/kg) |
31 UI/kg (21 ; 49 UI/kg) |
31 UI/kg (13 ; 72 UI/kg) |
| Taux de succès* | 92,4 % | 86,7 % | 86,3 % | 95,0 % | 97,7 % | 91,4 % |
TAS = taux annualisé de saignements
Q1 = premier quartile ; Q3 = troisième quartile
PC = poids corporel
* Taux de succès défini comme le % d'hémorragies traitées avec succès par ≤ 2 injections
Source : EMA
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