Kivexa 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmaco-thérapeutique
Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR02
Mécanisme d'action
L'abacavir et la lamivudine sont des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTIs) et de puissants inhibiteurs sélectifs de la réplication des virus VIH-1 et VIH-2 (LAV-2 et EHO). Au niveau intracellulaire, l'abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5'-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs. La lamivudine-triphosphate et le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l'abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de leur forme monophosphatée à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de la chaîne d'ADN viral. Les formes triphosphates de l'abacavir et de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (didanosine, névirapine et zidovudine). En culture cellulaire, l'association de l'abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité antivirale de l'abacavir.
Activité antivirale in vitro
L'abacavir comme la lamivudine ont montré une action inhibitrice sur la réplication des souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y compris les lignées cellulaires T transformées, les lignées dérivées de monocytes/macrophages et les cultures primaires de lymphocytes activés du sang périphérique et de monocytes/macrophages. La concentration de médicament nécessaire pour avoir un effet sur la réplication virale de 50 % (CE₅₀) ou une concentration inhibitrice de 50 % (CI₅₀) varie selon le type de virus et de cellule hôte.
Pour l'abacavir, la CE₅₀ moyenne sur les souches de laboratoire de VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 étaient comprises entre 1,4 et 5,8 µM. Les valeurs médianes ou moyennes de la CE₅₀ de la lamivudine sur les souches VIH-1 de laboratoire étaient comprises entre 0,007 et 2,3 µM. La CE₅₀ moyenne sur les souches VIH-2 de laboratoire (LAV-2 et EHO) étaient comprises entre 1,57 et 7,5 µM pour l'abacavir et entre 0,16 et 0,51 µM pour la lamivudine.
Les CE₅₀ de l'abacavir pour les sous-types (A-G) du groupe M du VIH-1 étaient comprises entre 0,002 et 1,179 µM, entre 0,022 et 1,21 µM pour le Groupe O et entre 0,024 et 0,49 µM pour les isolats de VIH-2. Pour la lamivudine, les CE₅₀ dans les cellules mononucléaires du sang périphérique
étaient comprises entre 0,001 et 0,170 µM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et
0,160 µM pour le Groupe O et entre 0,002 et 0,120 µM pour les isolats de VIH-2.
Des échantillons de VIH-1 prélevés chez des sujets naïfs de tout traitement antirétroviral et ne présentant pas de mutation associée à une résistance ont été testés en utilisant, soit le test Antivirogram™ de Virco (n=92, étude COL40263), soit le test PhenoSense™ de Monogram Bioscience (n=138, étude ESS30009). Ces tests ont révélé des valeurs médianes de CE₅₀ respectivement de 0,912 µM (intervalle de 0,493 à 5,017 µM) et de 1,26 µM (intervalle de 0,72 à 1,91 µM) pour l'abacavir, et des valeurs médianes de CE₅₀ respectivement de 0,429 µM (intervalle de 0,200 à 2,007 µM) et de 2,38 µM (1,37 à 3,68 µM) pour la lamivudine.
Dans trois études, les analyses de sensibilité phénotypique sur des isolats cliniques issus de patients infectés par les sous-types non-B du Groupe M du VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont toutes montré que l'ensemble des virus étaient totalement sensibles à la fois à l'abacavir et à la lamivudine : une étude portant sur 104 isolats incluant les sous-types A et A1 (n=26), C (n=1),
D (n=66) ainsi que les formes recombinantes circulantes (CRFs) AD (n=9), CD (n=1) et une forme inter sous-type recombinante complexe_cpx (n=1), une seconde étude portant sur 18 isolats incluant les sous-types G (n=14) et CRF_AG (n=4) en provenance du Nigeria et une troisième étude portant sur six isolats (CRF_AG n=4, A n=1 et indéterminé n=1) en provenance d'Abidjan (Côte d'Ivoire).
Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n=12 ; CRF02_AG, n=12 ; et sous-type C ou CRF_AC, n=13) issus de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, se sont révélés sensibles à l'abacavir (variation de la CI₅₀ < 2,5 fois) et à la lamivudine (variation de la CI₅₀ < 3 fois), à l'exception de deux isolats CRF02_AG avec des variations de 2,9 et 3,4 fois pour l'abacavir. L'activité de la lamivudine a été testée sur des isolats du Groupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, qui se sont révélés fortement sensibles.
L'activité antivirale de l'association de l'abacavir et de la lamivudine a été démontrée en culture cellulaire sur des isolats de sous-type non B et des isolats de VIH-2, et s'est révélée équivalente à celle observée avec les isolats de sous-type B.
Résistance
Résistance in vivo
Des isolats de VIH-1 résistants à l'abacavir ont été sélectionnés in vitro parmi des souches sauvages de VIH-1 (HXB2) et étaient associés à des modifications génotypiques spécifiques au niveau de la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115). La mutation
M184V s'est produite en premier et a conduit à une augmentation de deux fois de la CI₅₀. Plusieurs passages en culture en présence de concentrations croissantes de médicament ont conduit à la sélection de doubles mutations de la transcriptase inverse 65R/184V et 74V/184V ou de triples mutations de la transcriptase inverse 74V/115Y/184V. Deux mutations ont engendré une variation de la sensibilité à l'abacavir de 7-8 fois et les combinaisons de trois mutations ont été nécessaires pour engendrer une variation de la sensibilité supérieure à 8 fois. La mutation M184V a également été sélectionnée lors d'un passage en culture d'un isolat clinique RTMC résistant à la zidovudine.
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184I ou, plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Le passage en culture du VIH-1 (HXB2) en présence de concentrations croissantes de 3TC entraîne l'apparition de virus hautement résistants à la lamivudine (> 100 à > 500 fois) et la mutation de la transcriptase inverse M184I ou V est rapidement sélectionnée. La CI₅₀ pour le virus HXB2 de type sauvage est de 0,24 à 0,6 µM, alors que la CI₅₀ pour HXB2 contenant la mutation M184V est > 100 à 500 µM.
Traitement antiviral en fonction de la résistance génotypique/phénotypique
Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)
Les variants M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par le VIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.
Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutation émergente liée à un INTI (45 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (45 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (54 %), alors que la sélection des mutations L74V (5 %), K65R (1 %) et Y115F (1 %) était moins fréquente (voir tableau ci-dessous). L'introduction de la zidovudine dans le traitement antirétroviral a montré une réduction de la fréquence de sélection des mutations L74V et K65R en présence d'abacavir (avec zidovudine : 0/40 ; sans zidovudine : 15/192, 8 %).

Traitement	Abacavir + Combivir1	Abacavir + lamivudine + INNTI	Abacavir + lamivudine + IP (ou IP/ritonavir)	Total
Nombre de sujets	282	1094	909	2285
Nombre d'échecs virologiques	43	90	158	306
Nombre de génotypes sous traitement	40 (100 %)	51 (100 %)2	141 (100 %)	232 (100 %)
K65R	0	1 (2 %)	2 (1 %)	3 (1 %)
L74V	0	9 (18 %)	3 (2 %)	12 (5 %)
Y115F	0	2 (4 %)	0	2 (1 %)
M184V/I	34 (85 %)	22 (43 %)	70 (50 %)	126 (54 %)
TAMs3	3 (8 %)	2 (4 %)	4 (3 %)	9 (4 %)

1. Combivir est une association fixe de lamivudine et de zidovudine.
2. Inclut trois échecs non-virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.
3. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAMs).
Des TAMs peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAMs n'étaient pas
sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu'elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/86, 26 %).
Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux)
Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral contenant comprenant de la lamivudine, conférant ainsi un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré l'émergence de la mutation M184V, permettrait d'obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l'utilisation d'INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l'émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.
Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu'au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu'au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012). De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.

Mutation sur la transcriptase inverse à l'inclusion	Semaine 4 (n = 166)
	n	Variation médiane de l'ARNv (log10 c/ml)	Pourcentage de patients avec ARNv < 400 copies/ml
Aucune	15	- 0,96	40 %
M184V isolée	75	- 0,74	64 %
Une seule mutation liée aux INTI	82	- 0,72	65 %
Deux mutations liées aux INTI	22	- 0,82	32 %
Trois mutations liées aux INTI	19	- 0,30	5 %
Au moins 4 mutations liées aux INTI	28	- 0,07	11 %

Résistance phénotypique et résistance croisée
La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAMs. Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine et le ténofovir maintiennent
leurs activités antirétrovirales sur de tels variants du VIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R induit une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V induit une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F induit une résistance croisée entre l'abacavir et la lamivudine. Des algorithmes d'interprétation de la résistance génotypique aux médicaments et des tests de sensibilité ont permis de définir des seuils cliniques de diminution de l'activité de l'abacavir et de la lamivudine, ce qui permet de prévoir la sensibilité, la sensibilité partielle ou la résistance, sur la base, soit de la mesure directe de la sensibilité, soit du calcul de la résistance phénotypique du VIH-1 à partir du génotype viral. Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir et de la lamivudine.
Les résistances croisées entre l'abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux d'autres classes (exemple : IP ou INNTI) sont peu probables.
Expérience clinique
L'expérience clinique acquise avec l'association abacavir/lamivudine en une prise par jour est principalement issue de quatre études réalisées chez des sujets non pré-traités, CNA30021, EPZ104057 (étude HEAT), ACTG5202 et CNA109586 (étude ASSERT), et deux études chez des sujets pré-traités, CAL30001 et ESS30008.
Patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux
L'association abacavir / lamivudine en une prise journalière a fait l'objet d'une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021) réalisée sur 48 semaines chez 770 sujets adultes infectés par le VIH, n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux. Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC), étaient randomisés afin de recevoir soit 600 mg d'abacavir (ABC) une fois par jour, soit 300 mg d'abacavir deux fois par jour, en association avec 300 mg de lamivudine une fois par jour et 600 mg d'efavirenz une fois par jour. Les résultats de cette étude sont résumés par sous-groupe dans le tableau ci-après.
Réponse virologique à la semaine 48 dans l'étude CNA30021 en fonction du taux d'ARN du VIH-1 et du taux de CD4 à l'inclusion chez des patients naïfs de traitement antirétroviral
(analyse selon l'algorithme TLOVR* dans la population exposée ITT-e)

	ABC une fois par jour +3TC+EFV (n=384)	ABC deux fois par jour +3TC+EFV (n=386)
Population ITT-e Analyse TLOVR	Pourcentage de patients ayant un taux d'ARN VIH-1 <50 copies/mL
Tous les sujets	253/384 (66 %)	261/386 (68 %)
Taux d'ARN à l'inclusion <100 000 copies/mL	141/217 (65 %)	145/217 (67 %)
Taux d'ARN à l'inclusion >=100 000 copies/mL	112/167 (67 %)	116/169 (69 %)
Taux de CD4 à l'inclusion <50	3/6 (50 %)	4/6 (67 %)
Taux de CD4 à l'inclusion compris entre 50-100	21/40 (53 %)	23/37 (62 %)
Taux de CD4 à l'inclusion compris entre 101-200	57/85 (67 %)	43/67 (64 %)
Taux de CD4 à l'inclusion compris entre 201-350	101/143 (71 %)	114/170 (67 %)
Taux de CD4 à l'inclusion >350	71/109 (65 %)	76/105 (72 %)
Réduction du taux d'ARN du VIH >1 log ou <50 cp/mL Tous les patients	372/384 (97 %)	373/386 (97 %)

* TLOVR (Time to Loss of Virologic Response) : délai de perte de la réponse virologique
Une réponse virologique similaire a été observée avec les deux schémas posologiques d'abacavir (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements : -1,7 [- 8,4 ; 4,9] IC 95 %). Ces résultats permettent de conclure, avec un intervalle de confiance à 95 %, que la vraie différence ne serait pas supérieure à 8,4 % en faveur du schéma posologique "deux fois / jour". Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure à la non-infériorité du schéma en une prise par jour par rapport au schéma en deux prises par jour.
Globalement, l'incidence des échecs virologiques (charge virale > 50 copies/mL) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement "une fois / jour" et "deux fois / jour" (respectivement 10 % et 8 %). Sur le petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a été réalisée, une tendance en faveur d'un taux plus élevé de mutations associées aux INTI a été observée dans le groupe "abacavir une fois / jour" par rapport au groupe "abacavir deux fois / jour". Cependant, les données limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive.
Les données obtenues au cours des études comparatives avec Kivexa, à savoir HEAT, ACTG5202 et ASSERT, sont contradictoires :
L'étude EPZ104057 (HEAT) était une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 96 semaines, dont l'objectif primaire était l'évaluation de l'efficacité de l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) par rapport à l'association tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacune administrée une fois par jour avec lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) chez des patients adultes infectés par le VIH, et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral. L'analyse principale de l'efficacité a été réalisée à la semaine 48 avec une poursuite de l'étude jusqu'à la semaine 96 et a démontré une non-infériorité. Les résultats
sont présentés ci-dessous :
Réponse virologique basée sur le taux d'ARN Plasmatique VIH-1 < 50 copies/mL Population exposée-ITT H=F Switch inclus

Réponse Virologique	ABC/3TC +LPV/r (N = 343)		TDF/FTC + LPV/r (N = 345)
	Semaine 48	Semaine 96	Semaine 48	Semaine 96
Réponse globale (stratifiée selon le taux plasmatique d'ARN VIH-1)	231/343 (68 %)	205/343 (60 %)	232/345 (67 %)	200/345 (58 %)
Réponse pour les taux plasmatiques d'ARN VIH-1 < 100 000 copies/mL à l'inclusion	134/188 (71 %)	118/188 (63 %)	141/205 (69 %)	119/205 (58 %)
Réponse pour les taux plasmatiques d'ARN VIH-1 ≥ 100 000 copies/mL à l'inclusion	97/155 (63 %)	87/155 (56 %)	91/140 (65 %)	81/140 (58 %)

Une réponse virologique similaire a été observée pour les 2 groupes de traitement (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements à la semaine 48 : 0,39 %, IC 95 % : -6,63 ; 7,40).
L'étude ACTG 5202 était une étude multicentrique, comparative, randomisée évaluant abacavir/lamivudine ou emtricitabine/tenofovir, administrés en double aveugle, en association avec efavirenz ou atazanavir/ritonavir, administrés en ouvert, chez des patients infectés par le VIH et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral. Les patients ont été stratifiés lors de l'inclusion selon leur taux d'ARN VIH-1 plasmatique <100 000 copies/ml et ≥100 000 copies/ml.
Une analyse intermédiaire de l'étude ACTG5202 a montré que l'association abacavir/lamivudine était associée à un risque statistiquement plus élevé d'échec virologique en comparaison avec l'association emtricitabine/tenofovir (échec défini comme une charge virale > 1 000 copies/ml à la semaine 16 ou après la semaine16 et avant la semaine 24, ou défini comme une charge virale > 200 copies/ml à la semaine 24 ou ultérieurement) chez les sujets avec une charge virale à l'inclusion ≥ 100 000 copies/ml (hazard ratio estimé : 2,33 ; IC 95 % : 1,46 ; 3,72 , p=0,0003). Le comité de surveillance des données de tolérance (DSMB) a recommandé d'envisager un changement de prise en charge thérapeutique pour tous les sujets de la strate avec une charge virale élevée, en raison des différences d'efficacité observées. Les sujets de la strate avec une charge virale basse sont restés dans l'étude, et ont poursuivi leur traitement en aveugle.
L'analyse des données pour les sujets de la strate avec une charge virale basse n'a pas mis en évidence de différence notable entre l'association abacavir/lamivudine et l'association emtricitabine/tenofovir en termes de proportion de patients sans échec virologique à la semaine 96.
Les résultats sont présentés ci-dessous :
- 88,3 % avec ABC/3TC vs 90,3 % avec TDF/FTC correspondant à une différence de -2,0 % (IC 95 % : - 7,5 % ; 3,4 %) quand le 3^ème médicament associé était atazanavir/ritonavir,
- 87,4 % avec ABC/3TC vs 89, 2 % avec TDF/FTC correspondant à une différence de -1,8 % (IC 95 % : - 7,5 % ; 3,9 %) quand le 3^ème médicament était efavirenz.
L'étude CNA109586 (étude ASSERT) est une étude multicentrique, ouverte, randomisée avec l'association abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ou l'association tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), chacune administrée une fois par jour en association avec efavirenz (EFV, 600 mg) chez des patients adultes n'ayant jamais recu de traitement antirétroviral, non porteurs du gène HLA-B*5701, infectés par le VIH-1. Les résultats virologiques sont résumés dans le tableau ci-dessous :
Réponse virologique à la semaine 48 : TLOVR dans la population exposée-ITT < 50 copies/mL

	ABC/3TC + EFV (N=192)	TDF/FTC + EFV (N=193)
Réponse globale	114/192 (59 %)	137/193 (71 %)
Réponse selon le taux plasmatique d'ARN VIH-1 <100 000 copies/mL	61/95 (64 %)	62/83 (75 %)
Réponse selon le taux plasmatique d'ARN VIH-1 ≥100 000 copies/mL	53/97 (55 %)	75/110 (68 %)

A la semaine 48, il a été observé une moins bonne réponse virologique pour l'association ABC/3TC en comparaison à l'association TDF/FTC (estimation ponctuelle de la différence entre les traitements : 11,6 %, IC 95 % : 2,2 ; 21,1).
Patients prétraités par antirétroviraux
Des données issues de deux études, CAL30001 et ESS30008, ont démontré que, chez les patients pré- traités par antirétroviraux, l'efficacité virologique obtenue avec Kivexa en une prise par jour était similaire à celle obtenue avec 300 mg d'abacavir deux fois par jour associés à 300 mg de lamivudine une fois par jour ou 150 mg deux fois par jour.
Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités, en échec virologique, ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant 48 semaines, soit par Kivexa en une prise par jour, soit par 300 mg d'abacavir deux fois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour, dans les deux cas en association avec du ténofovir et un IP ou un INNTI. Des réductions similaires de l'ARN-VIH-1 mesurées par l'évolution de l'aire moyenne sous la courbe ont été observées, indiquant la non-infériorité du groupe Kivexa par rapport au groupe abacavir + lamivudine deux fois par jour (AAUCMB, respectivement - 1,65 log₁₀ copies/mL vs - 1,83 log₁₀ copies/mL [- 0,13 ; 0,38] IC 95 %). La proportion de patients avec une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/mL (50 % vs 47 %) et < 400 copies/mL (54 % vs 57 %) à la semaine 48 est également similaire dans chaque groupe (population en intention de traiter : ITT). Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car les patients inclus dans cette étude n'étaient que modérément prétraités, avec un déséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la charge virale à l'inclusion.
Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou un INNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique ou de changer pour Kivexa associé à un IP ou un INNTI, pendant 48 semaines. Les résultats à la semaine 48 ont indiqué que, sur la base des pourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/mL, le groupe Kivexa est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) par rapport à celle observée avec le groupe abacavir + lamivudine (respectivement 90 % et 85 %, [- 2,7 ; 13,5] IC 95 %).
Le titulaire de l'AMM n'a pas établi de score de sensibilité génotypique (GSS) pour l'association abacavir/lamivudine. Le pourcentage de patients pré-traités dans l'étude CAL30001 avec une charge virale (ARN VIH) < 50 copies/mL à la semaine 48 est présenté sous forme de tableau en fonction du score de sensibilité génotypique au traitement de fond optimisé (TFO). L'impact sur la réponse virologique des mutations majeures associées à une résistance à l'abacavir ou à la lamivudine (définies par l'IAS USA), ainsi que le nombre de mutations associées à une résistance à plusieurs INTI à l'inclusion, ont également été évalués. Le GSS a été obtenu à partir des rapports du test Monogram en attribuant aux virus sensibles les valeurs « 1 à 4 » selon le nombre de médicaments inclus dans le traitement, et aux virus présentant une sensibilité réduite, la valeur « 0 ». Les scores de sensibilité
génotypique n'ont pas été obtenus pour tous les patients à l'inclusion. Le pourcentage de patients présentant des scores GSS < 2 ou ≥ 2 et dont la charge virale était < 50 copies/mL à la semaine 48 a été similaire dans les groupes abacavir une fois par jour et abacavir deux fois par jour dans l'étude CAL30001.
Pourcentage de patients dans l'étude CAL30001 avec une CV < 50 copies/mL à la Semaine 48 selon le score de sensibilité génotypique au TFO et le nombre de mutations à l'inclusion

	Association fixe ABC/3TC une fois par jour (n=94) Nombre de mutations à l'inclusion1				ABC deux fois par jour +3TC une fois par jour (n=88)
Score de sensibilité génotypique au TFO	Total	0-1	2-5	+ 6	Total
≤2	10/24 (42 %)	3/24 (13 %)	7/24 (29 %)	0	12/26 (46 %)
>2	29/56 (52 %)	21/56 (38 %)	8/56 (14 %)	0	27/56 (48 %)
Inconnu	8/14 (57 %)	6/14 (43 %)	2/14 (14 %)	0	2/6 (33 %)
Total	47/94 (50 %)	30/94 (32 %)	17/94 (18 %)	0	41/88 (47 %)

¹ Mutations majeures telles que définies par “IAS-USA” pour l'abacavir ou la lamivudine et mutations associées à une résistance à plusieurs INTI
Pour les études CNA109586 (ASSERT) et CNA30021, conduites chez des patients naïfs, les données génotypiques n'ont été obtenues que pour un sous-groupe de patients lors de la sélection ou de l'inclusion, ainsi que pour les patients remplissant les critères d'échec virologique. Les données partielles disponibles pour le sous-groupe de patients de l'étude CNA30021 sont présentées dans le tableau ci-dessous mais doivent être interprétées avec prudence. Les scores de sensibilité au médicament ont été attribués pour le génotype viral de chaque patient en utilisant l'algorithme ANRS 2009 de résistance génotypique du VIH-1 au médicament. Chaque
médicament auquel le virus a été sensible a reçu un score de 1 et les médicaments pour lesquels l'algorithme ANRS prévoyait une résistance ont reçu la valeur « 0 ».
Pourcentage de patients dans l'étude CNA30021 avec une CV <50 copies/mL à la Semaine
48 selon le score de sensibilité génotypique au TFO et le nombre de mutations à l'inclusion

	ABC une fois par jour + 3TC deux fois par jour + EFV une fois par jour (N=384) Nombre de mutations à l'inclusion1				ABC deux fois par jour + 3TC une fois par jour + EFV une fois par jour (N=386)
Score de sensibilité génotypique au TFO	Total	0-1	2-5	+ de 6	Total
≤2	2/6 (33 %)	2/6 (33 %)	0	0	3/6 (50 %)
>2	58/119 (49 %)	57/119 (48 %)	1/119 (<1 %)	0	57/114 (50 %)
Total	60/125 (48 %)	59/125 (47 %)	1/125 (<1 %)	0	60/120 (50 %)

¹ Mutations majeures telles que définies par “IAS-USA” (Décembre 2009) pour l'abacavir ou la lamivudine
Population pédiatrique
Une comparaison des schémas posologiques d'administration d'abacavir et de lamivudine en une prise versus en deux prises par jour a été effectuée dans une étude clinique multicentrique randomisée,
contrôlée, réalisée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé ("Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and
children, 2006").
Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières,
669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Au sein de cette population, 104 patients, pesant au moins 25 kg, ont reçu 600 mg d'abacavir et 300 mg de lamivudine sous forme d'un comprimé de Kivexa une fois par jour, avec une durée médiane d'exposition de 596 jours
Parmi les 669 patients randomisés dans cette étude (âgés de 12 mois à 17 ans), la non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité pré-définie de -12 %) pour le critère principal d'évaluation : charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (< 200c/ml, < 400c/ml, < 1000c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.
Parmi les 104 patients ayant reçu Kivexa, y compris ceux pesant entre 40 kg et 25 kg, l'efficacité virologique a été similaire.