Kisqali 200 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC : L01EF02
Mécanisme d'action
Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6 ayant une concentration inhibitrice de 50 % (CI₅₀) respectivement aux valeurs de 0,01 (4,3 ng/ml) et 0,039 μM (16,9 ng/ml) dans les essais biochimiques. Ces kinases sont activées par la liaison aux cyclines-D et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. Le complexe cycline D-CDK4/6 régule la progression du cycle cellulaire par phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb).
In vitro, le ribociclib diminuait la phosphorylation de pRb, entraînant un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire, et réduisait la prolifération cellulaire dans des lignées cellulaires de cancer du sein. In vivo, le traitement avec le ribociclib en monothérapie entraînait des régressions tumorales corrélées avec l'inhibition de la phosphorylation de pRb.
Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux récepteurs aux œstrogènes dérivé d'une patiente, l'association du ribociclib et d'antiœstrogènes (en l'occurrence le létrozole) entraînaient une inhibition supérieure de la croissance tumorale avec une régression tumorale durable et une reprise de la croissance tumorale retardée après un arrêt du traitement par rapport à chaque médicament seul. De plus, l'activité antitumorale in vivo du ribociclib en association avec du fulvestrant a été évaluée chez des souris immunodéficientes porteuses d'une xénogreffe de cancer mammaire humain ZR751 ER+ et l'association avec du fulvestrant a entraîné une inhibition complète de la croissance tumorale.
Lors de tests sur un échantillon de lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-. Une pRB non altérée était requise pour l'activité du ribociclib dans les modèles précliniques testés jusqu'à présent.
Électrophysiologie cardiaque
Les résultats des ECG réalisés à 3 reprises consécutives, ont été recueillis après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patientes atteintes de cancer avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patientes traitées avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 à 1 200 mg. L'analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l'intervalle QTc concentration-dépendantes. L'estimation de la variation moyenne de QTcF par rapport à la valeur initiale pour 600 mg de Kisqali en association avec un IANS ou du fulvestrant était de 22,0 msec (IC à 90 % : 20,56 ; 23,44) et de 23,7 msec (IC à 90 % : 22,31 ; 25,08) respectivement à la C_max moyenne géométrique à l'état d'équilibre comparé à 34,7 msec (IC à 90 % : 31,64 ; 37,78) en association avec le tamoxifène (voir rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Étude CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
Kisqali a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo dans le traitement de femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé positif au récepteur hormonal, HER2-négatif n'ayant pas reçu de traitement antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole versus le létrozole en monothérapie.
Au total, 668 patientes ont été randomisées avec un ratio 1:1 pour recevoir soit Kisqali 600 mg et du létrozole (n = 334) soit un placebo et du létrozole (n = 334). La stratification a été faite en fonction de la présence de métastases hépatiques et/ou pulmonaires (Oui [n = 292 (44 %)]) versus Non [n = 376 (56 %)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. Kisqali était administré par voie orale à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d'une pause de 7 jours, en association avec du létrozole à la dose de 2,5 mg une fois par jour pendant 28 jours. Les patientes n'étaient pas autorisées à passer du placebo à Kisqali pendant l'étude ou après progression de la maladie.
Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 62 ans (intervalle de 23 à 91). 44,2 % des patientes avaient 65 ans et plus, dont 69 patientes de plus de 75 ans. Les patientes incluses étaient caucasiennes (82,2 %), asiatiques (7,6 %) et noires (2,5 %). Toutes les patientes avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Dans le bras Kisqali, 46,6 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant ou adjuvant et 51,3 % avaient reçu un traitement antihormonal dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant ou adjuvant avant l'entrée dans l'étude. 34,1 % des patientes étaient métastatiques d'emblée. 22,0 % des patientes avaient une atteinte métastatique uniquement osseuse et 58,8 % des patientes présentaient des métastases viscérales. Les patientes préalablement traitées par une thérapie (néo)adjuvante avec de l'anastrozole ou du létrozole devaient avoir terminé ce traitement au moins 12 mois avant la randomisation de l'étude.
Analyse principale
Le critère d'évaluation principal de l'étude, soit la Survie Sans Progression (SSP) a été atteint au cours de l'analyse intermédiaire planifiée réalisée après la survenue de 80 % d'événements sur la base des critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), évalués par l'investigateur dans la population totale (toutes patientes randomisées), et confirmé par une évaluation radiologique centrale indépendante en aveugle.
Les résultats d'efficacité ont démontré une amélioration de la SSP statistiquement significative chez les patientes recevant Kisqali plus létrozole par rapport aux patientes recevant le placebo plus létrozole dans l'analyse (hazard ratio de 0,556 avec IC à 95 % : 0,429 ; 0,720 ; p-value test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329) avec un effet du traitement cliniquement significatif.
Les données sur la qualité de vie /QoL ne montraient pas de différence significative entre le bras Kisqali plus létrozole et le bras placebo plus létrozole.
Une mise à jour des données d'efficacité plus matures (date limite 2 janvier 2017) est présentée dans les Tableaux 8 et 9.
La SSP médiane a été de 25,3 mois (IC à 95 % : 23,0 ; 30,3) pour les patientes traitées par ribociclib plus létrozole et de 16,0 mois (IC à 95 % : 13,4 ; 18,2) chez les patientes recevant le placebo plus létrozole. Il est estimé que 54,7 % des patientes recevant le ribociclib plus létrozole étaient sans progression à 24 mois contre 35,9 % dans le bras placebo plus létrozole.
Tableau 8 MONALEESA-2 - Résultats d'efficacité (SSP) basés sur l'évaluation radiologique de l'investigateur (date limite 2 janvier 2017)

	Analyse mise à jour
	Kisqali plus létrozole N = 334	Placebo plus létrozole N = 334
Survie sans progression
SSP médiane [mois] (IC à 95 %)	25,3 (23,0-30,3)	16,0 (13,4-18,2)
Hazard ratio (IC à 95 %)	0,568 (0,457-0,704)
p-valuea	9,63 × 10-8
IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ala p-value est obtenue à partir du test log-rank stratifié unilatéral.

Figure 1 MONALEESA-2 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée sur l'évaluation par l'investigateur (date limite 2 janvier 2017)
Des séries d'analyses en sous-groupes pré-spécifiés sur la SSP ont été réalisées sur la base des facteurs pronostiques et des caractéristiques initiales afin d'étudier la cohérence interne de l'effet thérapeutique. Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras Kisqali plus létrozole a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes en fonction de l'âge, de l'origine ethnique, du traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante ou par hormonothérapies, d'atteinte hépatique et/ou pulmonaire et de métastases uniquement osseuses. La réduction du risque de progression de la maladie ou de décès était nette pour les patientes atteintes de métastases hépatiques et/ou pulmonaires (HR de 0,561 [IC à 95 % : 0,424 ; 0,743], survie sans progression médiane [SSPm] 24,8 mois dans le bras Kisqali plus létrozole versus 13,4 mois dans le bras létrozole seul) et pour les patientes sans métastases hépatiques et/ou pulmonaires (HR de 0,597 [IC à 95 % : 0,426 ; 0,837], SSPm 27,6 mois versus 18,2 mois).
Temps censurés
Ribociclib (N=334)
Placebo (N=334)
Nombre d'évènements- Ribociclib: 140, Placebo: 205
Hazard Ratio = 0,568; 95% IC [0,457 ; 0,704]
Médiane Kaplan-Meier - Ribociclib: 25,3 mois; Placebo: 16,0 mois
p-value (test du log-rank) = 9,63*10^(-8)
Nombre de patientes à risque
Temps 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Ribociclib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0
Placebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0
Temps (Mois)
_Pr^o
_ba^b
_ili^t
é d
e s
_ur^v
_ie ^s
_an^s
_pr^o
_gr^e
sⁱ
on
(%
)
Les résultats actualisés pour les taux de Réponse Objective et de Bénéfice Clinique sont indiqués dans le Tableau 9.
Tableau 9 Résultats d'efficacité (TRG, TBC) de l'étude MONALEESA-2 basés sur l'évaluation de l'investigateur (date limite 2 janvier 2017)

Analyse	Kisqali plus létrozole (%, IC à 95 %)	Placebo plus létrozole (%, IC à 95 %)	p-valuec
Analyse complète	N=334	N=334
Taux de Réponse Objectivea	42,5 (37,2 ; 47,8)	28,7 (23,9 ; 33,6)	9,18 × 10-5
Taux de Bénéfice Cliniqueb	79,9 (75,6 ; 84,2)	73,1 (68,3 ; 77,8)	0,018
Patientes avec une maladie mesurable	n=257	n=245
Taux de Réponse Objectivea	54,5 (48,4 ; 60,6)	38,8 (32,7 ; 44,9)	2,54 × 10-4
Taux de Bénéfice Cliniqueb	80,2 (75,3 ; 85,0)	71,8 (66,2 ; 77,5)	0,018
a TRO : Taux de Réponse Objective = proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle b TBC : Taux de Bénéfice Clinique = proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines) c Les p-values sont obtenues à partir du test unilatéral du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel

Analyse finale de la survie globale
Les résultats de cette analyse finale de la survie globale (SG) sont présentés dans le tableau 10 et la figure 2.
Tableau 10 MONALEESA-2 – Résultats d'efficacité (SG) (date limite 10 juin 2021)

Survie globale, population globale de l'étude	Kisqali plus létrozole N=334	Placebo plus létrozole N=334
Nombre d'événements – n [%]	181 (54,2)	219 (65,6)
SG médiane [mois] (IC à 95 %)	63,9 (52,4 ; 71,0)	51,4 (47,2 ; 59,7)
Hazard Ratioa (IC à 95 %)	0,765 (0,628 ; 0,932)
p-valueb	0,004
Taux de patients sans événement, (%) (IC à 95 %)
24 mois	86,6 (82,3 ; 89,9)	85,0 (80,5 ; 88,4)
60 mois	52,3 (46,5 ; 57,7)	43,9 (38,3 ; 49,4)
72 mois	44,2 (38,5 ; 49,8)	32,0 (26,8 ; 37,3)
IC = intervalle de confiance a Le Hazard Ratio est obtenu d'après le modèle de Cox PH stratifié b La p value est obtenue selon un test log-rank unilatéral (p < 0,0219 pour conclure à la supériorité). La stratification a été réalisée en fonction du statut métastatique pulmonaire et/ou hépatique via IRT (Interactive Response Technology)

Figure 2 MONALEESA-2 – Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans la population globale (date limite 10 juin 2021)
Le test du log-rank et le modèle Cox PH sont stratifiés en fonction des métastases hépatiques et/ou pulmonaires via IRT.
La p-value unilatérale est obtenue par un test du log-rank stratifié.
Etude CLEE011E2301 (MONALEESA-7)
Kisqali a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique dans le traitement de femmes pré ou périménopausées avec un cancer du sein avancé, positif au récepteur hormonal, et HER2-négatif en association avec un IANS ou du tamoxifène plus goséréline, versus placebo en association avec un IANS ou du tamoxifène plus goséréline. Les patientes incluses dans MONALEESA-7 n'ont pas reçu d'hormonothérapie antérieure dans le cadre du cancer du sein avancé.
Un total de 672 patientes ont été randomisées suivant un ratio de 1 :1 afin de recevoir soit Kisqali 600 mg plus IANS/tamoxifène plus goséréline (n=335) soit placebo plus IANS/tamoxifène plus goséréline (n=337), stratifiées selon : la présence de métastases hépatiques et/ou pulmonaires (Oui [n=334 (51,2%)] versus Non [n=328 (48,8 %)]), une chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée (Oui [n=120 (17,9%)] versus Non [n=552 (82,1 %)]), et une hormonothérapie en association (IANS et goséréline [n=493 (73,4 %)] versus tamoxifène et goséréline [n=179 (26,6 %)]. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. Kisqali était administré par voie orale à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d'une pause de 7 jours, en association avec un IANS (létrozole 2,5 mg ou anastrozole 1 mg) ou du tamoxifène (20 mg) par voie orale une fois par jour pendant 28 jours, et de la goséréline (3,6 mg) en sous-cutanée tous les 28 jours, jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patientes n'étaient pas autorisées à passer du placebo à Kisqali pendant l'étude ou après progression de la maladie. Le changement du traitement d'hormonothérapie associé n'était pas non plus autorisé.
_Pr^o
_ba^b
_ili^t
é d
'a
_bs^e
_nc^e
d^'
_év^é
_ne^m
_en^t
_s (^%
)
Temps censurés
Ribociclib (N = 334)
Placebo (N = 334)
Nombre d'évènements
Ribociclib : 181, Placebo : 219
Hazard Ratio = 0,765
IC à 95% [0,628 ; 0,932]
Médiane Kaplan-Meier
Ribociclib : 63,9 mois ;
Placebo : 51,4 mois
p-value (test du log-rank) = 0,004
Temps (mois)
Nombre de patientes à risque
Temps
Ribociclib
Placebo
Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 44 ans (intervalle de 25 à 58) et 27,7 % des patientes avaient moins de 40 ans. La majorité des patientes incluses étaient caucasiennes (57,7 %), asiatiques (29,5 %) et noires (2,8 %) et quasiment toutes les patientes (99,0%) avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Avant d'être incluses dans l'étude, sur les 672 patientes, 14 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d'une maladie métastatique, 32,6 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d'un traitement adjuvant et 18,0% dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant ; 39,6 % ont reçu une hormonothérapie dans le cadre d'un traitement adjuvant et 0,7 % dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant. Dans l'étude E2301, 40,2 % des patientes avaient une maladie métastatique de novo, 23,7 % avaient une atteinte métastatique uniquement osseuse, 56,7 % présentaient des métastases viscérales.
Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint au cours de l'analyse primaire réalisée après 318 événements de Survie Sans Progression (SSP) sur la base des critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), évalués par l'investigateur dans la population totale (toutes patientes randomisées). Les résultats d'efficacité primaire ont été confirmés par les résultats de la SSP basés sur une évaluation radiologique centralisée indépendante en aveugle. Le délai médian de suivi au moment de l'analyse primaire de SSP était de 19,2 mois.
Dans l'ensemble de la population de l'étude, les résultats d'efficacité ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP des patientes ayant reçu Kisqali plus IANS/tamoxifène plus goséréline comparée aux patientes ayant reçu placebo plus IANS/tamoxifène plus goséréline (hazard ratio de 0,553 : IC à 95% : 0,441 ; 0,694, p-value test du log-rank stratifié unilatéral 9,83x10-8) avec un effet du traitement cliniquement significatif. La SSP médiane a été de 23,8 mois (IC à 95% : 19,2 ; NE) pour les patientes traitées par Kisqali plus IANS/tamoxifène plus goséréline et de 13,0 mois (IC à 95% : 11,0 ; 16,4) pour les patientes ayant reçu le placebo plus IANS/tamoxifène plus goséréline.
La répartition de la SSP est résumée dans une représentation de Kaplan-Meier de la SPP dans la Figure 3.
Figure 3 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP dans la population globale, basée sur l'évaluation par l'investigateur
Les résultats de la SSP basés sur une évaluation radiologique centrale indépendante en aveugle d'un sous-ensemble sélectionné au hasard d'environ 40 % des patientes randomisées ont confirmé les
Temps (Mois)
_Pr^o
_ba^b
_ili^t
_é d
_e s
_ur^v
_ie ^s
_an^s
_pr^o
_gr^e
sⁱ
on
(%
)
Temps censurés
Ribociclib (N=335)
Placebo (N=337)
Nombre d'évènements
Ribociclib: 131, Placebo: 187
Hazard Ratio = 0,553
IC à 95% [0,441 ; 0,694]
Médiane Kaplan-Meier
Ribociclib: 23,8 mois
Placebo: 13,0 mois
p-value (test du log-rank) = 9,83*10^(-8)
Nombre de patientes à risque
Temps (mois)
Ribociclib
Placebo
résultats d'efficacité principale basés sur l'évaluation de l'investigateur (hazard ratio de 0,427 ; IC à
95 % : 0,288 ; 0,633).
Au moment de l'analyse principale de la SSP, les données de survie globale n'étaient pas matures, avec 89 décès (13 %) (HR de 0,916 [IC à 95 % : 0,601 ; 1,396]).
Le taux de réponse objective (TRO) issu de l'évaluation par l'investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras Kisqali (40,9% ; IC à 95 % : 35,6 ; 46,2) comparé au bras placebo (29,7 %, IC à 95 % : 24,8 ; 34,6, p=0,00098). Le taux de bénéfice clinique observé (TBC) était plus élevé dans le bras Kisqali (79,1 %, IC à 95 % : 74,8 ; 83,5) comparé au bras placebo (69,7 %, IC à 95 % : 64,8 ; 74,6 ; p=0,002).
Dans l'analyse du sous-groupe pré-spécifié de 495 patientes ayant reçu Kisqali ou le placebo en association avec IANS plus goséréline, la SSP médiane était de 27,5 mois (IC à 95 % : 19,1 ; NE) dans le sous-groupe Kisqali plus IANS, et de 13,8 mois (IC à 95 % : 12,6 ; 17,4) dans le sous-groupe placebo plus IANS [HR : 0,569 ; IC à 95 % : 0,436 ; 0,743]. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 11 et la représentation de Kaplan-Meier de la SSP est fournie dans la Figure 4.
Tableau 11 MONALEESA-7 - Résultats d'efficacité (SSP) chez les patientes ayant reçu un IANS
Kisqali plus IANS Placebo plus IANS plus goséreline plus goséréline N=248 N=247
Survie sans progression^a
SSP médiane [mois] (IC à 95 %) 27,5 (19,1, NE) 13,8 (12,6 – 17,4) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,569 (0,436; 0,743)
IC=intervalle de confiance; N=nombre de patientes; NE = Non estimable.
^a – SSP basée sur l'évaluation radiologique de l'investigateur
Figure 4 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée sur l'évaluation par l'investigateur chez les patientes ayant reçu un IANS
_Pr^o
_ba^b
_ili^t
_é d
e ^s
_ur^v
_ie ^s
_an^s
_pr^o
_gr^e
sⁱ
on
(%
)
Temps (Mois)
Temps censurés
Ribociclib (N=248)
Placebo (N=247)
Nombre d'événements
Ribociclib: 92, Placebo: 132
Hazard Ratio = 0,569
IC à 95 % [0,436 ; 0,743]
Médiane de Kaplan-Meier
Ribociclib: 27,5 mois
Placebo: 13,8 mois
Nombre de patientes à risque
Temps (mois)
Ribociclib
Placebo
Les résultats d'efficacité pour le taux de réponse objective (TRO) et le taux de bénéfice clinique (TBC) issus de l'évaluation par l'investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 sont fournis dans le Tableau 12.
Tableau 12 MONALEESA-7 - Résultats d'efficacité (TRO, TBC) basés sur l'évaluation par l'investigateur chez les patients ayant reçu un IANS

Analyse	Kisqali plus IANS plus goséréline (%, IC à 95 %)	Placebo plus IANS plus goséréline (%, IC à 95 %)
Analyse complète	N=248	N=247
Taux de réponse objective (TRO)a	39,1 (33,0; 45,2)	29,1 (23,5; 34,8)
Taux de bénéfice clinique (TBC)b	80,2 (75,3; 85,2)	67,2 (61,4; 73,1)
Patientes avec une maladie mesurable	n=192	n=199
Taux de réponse objectivea	50,5 (43,4; 57,6)	36,2 (29,5; 42,9)
Taux de bénéfice cliniqueb	81,8 (76,3; 87,2)	63,8 (57,1; 70,5)
aTRO: proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle bTBC: proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines)

Les résultats dans le sous-groupe Kisqali plus IANS étaient cohérents à travers les différents sous-groupes d'âge, de l'origine ethnique, du traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante ou par hormonothérapies, d'atteinte hépatique et/ou pulmonaire et de métastases uniquement osseuses.
Une mise à jour plus mature des données sur la survie globale (date limite 30 novembre 2018) est présentée dans le tableau 13 et dans les figures 5 et 6.
Lors de la deuxième analyse de la SG, l'étude a atteint son critère d'évaluation secondaire clé, démontrant une amélioration statistiquement significative de la SG.
Tableau 13 MONALEESA-7 - Résultats d'efficacité (SG) (date limite 30 novembre 2018)

	Analyse actualisée
Survie globale, ensemble de la population de l'étude	Kisqali 600 mg N=335	Placebo N=337
Nombre d'évènements – n [%]	83 (24,8)	109 (32,3)
SG médiane [mois] (IC à 95%)	NE (NE; NE)	40,9 (37,8; NE)
Hazard ratio (IC à 95%)	0,712 (0,535 ; 0,948)
p-valuea	0,00973
Survie globale, sous-groupe IANS	Kisqali 600 mg n=248	Placebo n=247
Nombre d'évènements – n [%]	61 (24,6)	80 (32,4)
SG médiane [mois] (IC à 95%)	NE (NE; NE)	40,7 (37,4; NE)
Hazard ratio (IC à 95%)	0,699 (0,501 ; 0,976)
IC=Intervalle de confiance, NE=non estimable, N=nombre de patientes; a la p-value est obtenue à partir du test log-rank unilatéral stratifié en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, de la chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée, et de l'hormonothérapie associée via IRT (Interactive Response Technology)

Figure 5 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de l'analyse finale de la SG (date limite 30 novembre 2018)
Le test log-rank et le modèle Cox sont stratifiés en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, de la chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée, et de l'hormonothérapie associée via IRT (Interactive Response Technology)
Figure 6 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de l'analyse finale de la SG chez les patientes ayant reçu un IANS (date limite 30 novembre 2018)
Le Hazard ratio est basé sur un modèle Cox non stratifié.
_Pr^o
_ba^b
_ili^t
é d
e s
_ur^v
_ie ^s
_an^s
_pr^o
_gr^e
sⁱ
_oⁿ Temps censurés
(%
)
Ribociclib (N=335)
Placebo (N=337)
Nombre d'événements
Ribociclib: 83, Placebo: 109
Hazard Ratio = 0.712
IC à 95% [0,535; 0,948]
Médiane de Kaplan-Meier
Ribociclib: NE
Placebo: 40,9 mois
p-value (test du log-rank) = 0,00973
Temps (Mois)
Nombre de patientes à risque
Temps (mois)
Ribociclib
Placebo
_Pr^o
_ba^b
_ili^t
_é d
e ^s
_ur^v
_ie ^s
_an^s
_pr^o
_gr^e
sⁱ
_oⁿ Temps censurés
(%
)
Ribociclib (N=248)
Placebo (N=245)
Nombre d'événements
Ribociclib: 61, Placebo: 80
Hazard Ratio = 0,699
IC à 95% [0,501; 0,976]
Médiane de Kaplan-Meier
Ribociclib: NE
Placebo: 40,7 mois
Temps (Mois)
Nombre de patientes à risque
Temps (mois)
Ribociclib
Placebo
De plus, la probabilité de progression ou de décès après une seconde ligne de traitement (SSP2) chez les patientes ayant reçu précédemment du ribociclib dans l'étude était plus faible par rapport aux patientes du bras placebo avec un HR de 0,692 (IC à 95%: 0,548; 0,875) dans l'ensemble de la population de l'étude. La SSP2 médiane était de 32,3 mois (IC à 95%: 27,6; 38,3) dans le bras placebo. Elle n'a pas été atteinte dans le bras ribociclib (IC à 95%: 39,4; NE). Des résultats similaires ont été observés dans le sous-groupe IANS avec un HR de 0,660 (IC à 95%: 0,503; 0,868) et une SSP2 médiane de 32,3 mois (IC à 95%: 26,9; 38,3) dans le bras placebo versus non atteinte dans le bras ribociclib (IC à 95%: 39,4; NE).
Etude CLEE011F2301 (MONALEESA-3)
Kisqali a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée selon un ratio de 2:1, en double-aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique chez 726 femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé, positif au récepteur hormonal, et HER2-négatif n'ayant reçu aucune ou une seule ligne d'hormonothérapie antérieure, en association avec du fulvestrant versus fulvestrant seul.
Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 63 ans (intervalle de 31 à 89 ans). 46,7 % des patientes avaient 65 ans et plus, dont 13,8 % des patientes avaient 75 ans et plus. Les patientes incluses étaient caucasiennes (85,3 %), asiatiques (8,7%) ou noires (0,7 %) et quasiment toutes les patientes (99,7 %) avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Les patientes en première et seconde ligne ont été incluses dans cette étude (dont 19,1 % présentaient une maladie métastatique de novo). Avant d'être incluses dans l'étude, 42,7 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d'un traitement adjuvant, et 13,1 % dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant, alors que 58,5 % avaient reçu une hormonothérapie dans le cadre d'un traitement adjuvant et 1,4 % dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant et 21 % avaient reçu un traitement antérieur par hormonothérapie dans le cadre de la prise en charge d'un cancer du sein avancé. Dans l'étude F2301, 21,2 % avaient une atteinte métastatique uniquement osseuse et 60,5 % présentaient des métastases viscérales.
Analyse principale
Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint au cours de l'analyse principale réalisée après 361 événements de Survie Sans Progression (SSP) sur la base des critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), évalués par l'investigateur dans la population totale (toutes patientes randomisées, date limite 3 novembre 2017). Le délai médian de suivi au moment de l'analyse primaire de SSP était de 20,4 mois.
Les résultats d'efficacité primaires ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP des patientes ayant reçu Kisqali plus fulvestrant comparé aux patientes ayant reçu le placebo plus fulvestrant dans l'ensemble de la population de l'étude (hazard ratio de 0,593, IC à 95 % : 0,480 ; 0,732, p-value test du log-rank stratifié unilatéral 4,1x10^-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali plus fulvestrant.
Les résultats d'efficacité primaires ont été confirmés par une revue centralisée aléatoire d'un sous-groupe de 40% des imageries via une évaluation radiologique centralisée indépendante en aveugle (hazard ratio de 0,492 ; IC à 95% : 0,345 ; 0,703).
Une mise à jour descriptive de la SSP a été réalisée au moment de la seconde analyse intermédiaire de la SG, et les résultats actualisés de la SSP pour l'ensemble de la population et les sous-groupes basés sur un traitement antérieur par hormonothérapie sont résumés dans le tableau 14 et la représentation de Kaplan-Meier est présentée en figure 7.
Tableau 14 MONALEESA-3 (F2301) - Résultats de la SSP mis à jour basés sur l'évaluation de l'investigateur (date limite 3 juin 2019)
Kisqali plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant N=484 N=242
Survie sans progression dans l'ensemble de la population de l'étude
Nombre d'évènements - n [%] 283 (58,5) 193 (79,8) SSP médiane [mois] (IC à 95 %) 20,6 (18,6; 24,0) 12,8 (10,9; 16,3) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,587 (0,488; 0,705)
Sous-groupe de 1^ère ligne^a Kisqali plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant
n=237 n=128
Nombre d'évènements - n [%] 112 (47,3) 95 (74,2) SSP médiane [mois] (IC à 95 %) 33,6 (27,1; 41,3) 19,2 (14,9; 23,6) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,546 (0,415; 0,718)
Sous-groupe de 2^nde ligne ou en Kisqali plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant rechute précoce^b n=237 n=109
Nombre d'évènements - n [%] 167 (70,5) 95 (87,2) SSP médiane [mois] (IC à 95 %) 14,6 (12,5; 18,6) 9,1 (5,8; 11,0) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,571 (0,443; 0,737)
IC=intervalle de confiance
^a patientes atteintes d'un cancer du sein avancé de novo n'ayant pas reçu de traitement antérieur par hormonothérapie et patientes ayant rechuté après les 12 mois suivant la fin du traitement (néo-)adjuvant par hormonothérapie.
^b patientes ayant rechuté pendant le traitement adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement (néo-)adjuvant par hormonothérapie et patientes dont la maladie a progressé après une
première ligne d'hormonothérapie adaptée à un stade avancé.
Figure 7 MONALEESA-3 (F2301) - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée sur l'évaluation par l'investigateur (ensemble complet d'analyse) (date limite 3 juin
2019)
Les résultats d'efficacité pour le taux de réponse objective (TRO) et le taux de bénéfice clinique
Nombre d'évènements
Ribociclib+Fulvestrant: 283, Placebo+Fulvestrant: 193
Hazard Ratio = 0,587
IC à 95% [0,488; 0,705]
Médiane de Kaplan-Meier
Ribociclib+Fulvestrant: 20,6 mois
Placebo+Fulvestrant: 12,8 mois
Temps censurés Ribociclib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242)
10
80
60
4₀
²0
0
0 2 4 6 8 1₀ 1₂ 1₄ 1₆ 1₈ 2₀ 2 2₄ 2₆ 2₈ 3₀ 3₂ 3₄ 3₆ 3₈ 4₀ 4₂ 4 4₆
Placebo
Ribociclib 484 403 364 346 323 305 282 258 239 225 205 198 181 174 159 156 149 127 92 65 29 11 4 0
242 195 168 156 144 134 116 106 98 88 82 68 62 59 51 47 45 41 21 13 6 2 1 0
Temps (mois)
_Pr^o
_ba^b
_ilit^é
_de ^s
_ur^v
_ie ^s
_an^s
_pr^o
_gr^e
_si^o
_{n (}^%
)
(TBC) issus de l'évaluation par l'investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 sont fournis dans le Tableau 15
Tableau 15 MONALEESA-3 - Résultats d'efficacité (TRO, TBC) basés sur l'évaluation de l'investigateur (date limite 3 novembre 2017)

Analyse	Kisqali plus fulvestrant (%, IC à 95 %)	Placebo plus fulvestrant (%, IC à 95 %)
Analyse complète	N=484	N=242
Taux de réponse objective (TRO)a	32,4 (28,3; 36,6)	21,5 (16,3; 26,7)
Taux de bénéfice clinique (TBC)b	70,2 (66,2; 74,3)	62,8 (56,7; 68,9)
Patientes avec une maladie mesurable	n=379	n=181
Taux de réponse objectivea	40,9 (35,9; 45,8)	28,7 (22,1; 35,3)
Taux de bénéfice cliniqueb	69,4 (64,8; 74,0)	59,7 (52,5; 66,8)
a TRO: proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle b TBC: proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines)

Les hazard ratios basés sur l'analyse des sous-groupes pré-spécifiés des patientes traitées par Kisqali plus fulvestrant ont montré un bénéfice cohérent à travers les sous-groupes selon l'âge, le traitement antérieur (précoce ou avancé), la chimiothérapie antérieure reçue dans le cadre d'un traitement en situation adjuvante/néoadjuvante ou l'hormonothérapie antérieure, une atteinte hépatique et/ou pulmonaire et une atteinte métastatique uniquement osseuse.
Analyse de la SG
Lors de la seconde analyse de la SG, le critère d'évaluation secondaire de l'étude était atteint, démontrant une amélioration statistiquement significative de la SG.
Les résultats de cette analyse finale de la SG sur l'ensemble de la population de l'étude et l'analyse des sous-groupes sont présentés dans le tableau 16 et la figure 8.
Tableau 16 MONALEESA-3 (F2301) - Résultats d'efficacité (SG) (date limite 3 juin 2019)
Placebo plus fulvestrant
Ensemble de la population de l'étude N=242
Nombre d'évènements - n [%] 108 (44,6) Médiane de la SG [mois] (IC à 95%) 40 (37; NE)

Kisqali plus fulvestrant

N=484

167 (34,5)

NE (NE; NE)

HR (IC à 95%)^a 0,724 (0,568; 0,924)
p-value^b 0,00455
Sous-groupe de 1^ère ligne n=128
Nombre d'évènements - n [%] 47 (36,7)

n=237

63 (26,6)

HR (IC à 95%)^c 0,700 (0,479; 1,021)
Sous-groupe de 2^nde ligne ou en
rechute précoce ⁿ⁼¹⁰⁹
Nombre d'évènements- n [%] 60 (55,0)

n=237

102 (43,0)

HR (IC à 95%)^c 0,730 (0,530; 1,004) NE = Non estimable
^a Le hazard ratio est obtenu à partir du modèle Cox PH stratifié en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, d'un traitement antérieur par hormonothérapie.
^b La p-value unilatérale est obtenue à partir du test log-rank stratifié en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, d'un traitement antérieur par hormonothérapie via IRT (Interactive Response Technology). La p-value est unilatérale et est comparée à un seuil de 0,01129 déterminé par la fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets (O'Brien-Fleming) pour un seuil de signification total de 0,025.
^c Le hazard ratio est obtenu à partir du modèle Cox PH non stratifié.
Figure 8 MONALEESA-3 (F2301) - Représentation de Kaplan-Meier de la SG (ensemble complet d'analyse) (date limite 3 juin 2019)
Le test du log-rank et le modèle de Cox sont stratifiés en fonction de la présence de métastases pulmonaires et/ou hépatiques, d'une chimiothérapie antérieure pour un stade avancé de la maladie, et d'une hormonothérapie associée via IRT (Interactive Response Technology).
Le temps jusqu'à progression vers une nouvelle ligne de traitement ou décès (SSP2) chez les patientes du bras Kisqali était supérieur à celui des patientes du bras placebo (HR : 0,670 [IC à 95% : 0,542; 0,830) pour l'ensemble de la population de l'étude. La médiane de la SSP2 était de 39,8 mois (IC à 95% : 32,5; NE) pour le bras Kisqali et 29,4 mois (IC à 95% : 24,1; 33,1) pour le bras placebo.
Patients âgés
Chez toutes les patientes ayant reçu Kisqali dans les études MONALEESA-2 et MONALEESA-3, une proportion représentative de patientes étaient âgées de ≥ 65 ans et de ≥ 75 ans (voir rubrique 5.1). Aucune différence notable de sécurité ou d'efficacité de Kisqali n'a été observée entre ces patientes et les patientes plus jeunes (voir rubrique 4.2).
Patients avec une insuffisance rénale
Dans les trois études pivotales (MONALEESA-2, MONALEESA-3 et MONALEESA-7), 510 (53,8%) patientes avec une fonction rénale normale, 341 (36%) patientes avec une insuffisance rénale légère et 97 (10,2%) patientes avec une insuffisance rénale modérée ont été traitées par ribociclib. Aucune patiente atteinte d'une insuffisance rénale sévère n'a été incluse. Les résultats de la PFS étaient cohérents entre les patientes avec une insuffisance rénale légère et modérée ayant reçu ribociclib à la dose initiale de 600 mg et celles dont la fonction rénale était normale. Le profil de sécurité était généralement cohérent parmi les cohortes rénales (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kisqali dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Nombre d'évènements
Ribociclib+Fulvestrant: 167, Placebo+Fulvestrant: 108
Hazard Ratio = 0,724
IC à 95% [0,568; 0,924]
Médiane de Kaplan-Meier
Ribociclib+Fulvestrant: NE
Placebo+Fulvestrant: 40,0 mois
p-value (test du log-rank) = 0,00455
Temps censurés
Ribociclib+Fulvestrant (N = 484)
Placebo+Fulvestrant (N = 242)
242 233 227 223 218 213 207 199 194 187 184 17
₄ 169 159 155 147 141 134 107 64 37 14 3 0 0 10
80
60
40
20
0
0 2 4 6 8 1₀ 1₂ 1₄ 1₆ 1₈ 2₀ 2 2₄ 2₆ 2₈ 3₀ 3₂ 3₄ 3₆ 3₈ 4₀ 4₂ 4 4₆ 4₈
484 470 454 444 436 428 414 402 397 389 374 365 348 334 326 309 300 287 237 159 92 41 14 2 0
Temps (mois)
_Pr^o
_ba^b
_ilit^é
_de ^s
_ur^v
_ie ^s
_an^s
_pr^o
_gr^e
_si^o
_{n (}^%
)
Placeb_o
Ribocicl
ib