Kinox 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé

Posologie

La posologie est déterminée en fonction de l'état clinique du patient (sévérité de l'hypertension artérielle pulmonaire) et l'âge du patient. Le principe de la plus faible dose efficace doit rester la règle afin de limiter les effets toxiques liés à l'administration du monoxyde d'azote.

L'administration de KINOX ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d'effet rebond.

a) Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) :

La prescription de monoxyde d'azote en néonatologie doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez les nouveau-nés.

La prescription sera limitée aux services de néonatalogie dans lesquels une formation adaptée à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote est assurée.

KINOX doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatalogie.

Pour une action optimale du monoxyde d'azote par voie inhalée, il convient de s'assurer de l'optimisation de l'assistance respiratoire et du recrutement alvéolaire (réglage pressions/volume courant, utilisation de surfactant, ventilation oscillatoire à haute fréquence et ventillation à pression positive en fin d'expiration).

La dose maximale recommandée de monoxyde d'azote inhalé est de 20 ppm.

La dose initiale recommandée est de 20 ppm. Cette dose sera ensuite diminuée par paliers successifs pour atteindre 5 ppm dès que possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement si l'oxygénation artérielle reste satisfaisante. La dose sera maintenue à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60.

La durée du traitement dans cette indication est variable, mais dans la plupart des cas elle n'excède pas 4 jours. Une épreuve de sevrage doit être envisagée dès qu'elle paraît raisonnable. Si le sevrage est impossible après 4 jours de traitement, des investigations complémentaires à la recherche d'une pathologie intercurrente devront être envisagées.

Si l'état clinique se dégrade sans réponse à l'administration de monoxyde d'azote ou si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement, il conviendra d'envisager un complément de diagnostic par échocardiographie, et en fonction de la situation, une oxygénation par circulation extracorporelle.

La sécurité et l'efficacité du monoxyde d'azote inhalé n'ont pas été établies chez les nouveau-nés prématurés d'âge gestationnel inférieur à 34 semaines (voir rubrique 5.1).

Sevrage :

L'administration de KINOX ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d'effet rebond (voir rubrique 4.4).

La dose sera diminuée progressivement de 1 ppm par intervalle de 30 minutes à une heure. Lorsqu'une oxygénation satisfaisante peut être maintenue avec la faible dose de 1 ppm, la FiO2 sera augmentée de 10 %, et l'administration du monoxyde d'azote pourra être interrompue. Si l'oxygénation artérielle se dégrade de plus de 20 %, le monoxyde d'azote sera alors ré-administré à la dose de 5 ppm et une nouvelle tentative de sevrage ne sera envisagée qu'après 12 à 24 heures.

b) Hypertension artérielle pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque :

La prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine de la chirurgie cardio-thoracique. La prescription sera limitée aux services de réanimation et de soins intensifs dans lesquels la formation adaptée du personnel soignant pour l'utilisation d'un système d'administration du monoxyde d'azote est assurée. KINOX doit être administré uniquement sur prescription d'un médecin anesthésiste ou spécialiste en soins intensifs.

KINOX sera envisagé après optimisation des moyens thérapeutiques conventionnels. Le traitement par monoxyde d'azote peut être instauré à tout moment en péri-opératoire s'il est nécessaire de diminuer la pression vasculaire pulmonaire. Le monoxyde d'azote inhalé est habituellement utilisé en complément des thérapeutiques conventionnelles utilisées en péri-opératoire comprenant les médicaments inotropes et vasoactifs.

KINOX doit être administré sous surveillance étroite de l'état hémodynamique, de la pression pulmonaire et de l'oxygénation sanguine du patient.

Le traitement peut être initié avec la dose de 20 ppm qui sera ensuite réduit en fonction de la réponse clinique pour rechercher la dose minimale efficace se situant entre 2 et 20 ppm. Chez l'adulte, si l'effet clinique obtenu n'est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu'à 40 ppm en essayant de la diminuer dès que les conditions hémodynamiques et l'oxygénation artérielle systémique le permettent.

La durée du traitement est fonction de l'état clinique du patient. Les durées de traitement courantes sont de 24 à 48 heures.

Les effets du monoxyde d'azote inhalé sont rapides; la baisse de la pression artérielle pulmonaire et l'amélioration de l'oxygénation sont observées dans les 5 à 20 minutes qui suivent le début de l'administration. En cas de réponse insuffisante, la dose peut être augmentée après une durée minimum de 10 minutes. Le traitement n'a pas lieu d'être poursuivi s'il n'est pas observé d'effet physiologique satisfaisant après une durée de traitement de 30 minutes.

Sevrage :

Les tentatives de sevrage du traitement par monoxyde d'azote inhalé doivent débuter dès que l'état hémodynamique est stabilisé et de façon conjointe avec celui de l'assistance respiratoire et des traitements inotropes.

Le traitement par monoxyde d'azote inhalé doit être interrompu de façon progressive et par étapes et sous étroite surveillance de la pression artérielle pulmonaire.

L'administration sera diminuée graduellement jusqu'à la dose de 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes en surveillant la pression artérielle pulmonaire avant son interruption. Le sevrage doit être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l'état clinique du patient est stable à une faible dose de KINOX. Un sevrage trop rapide expose au risque d'augmentation brutale de la pression artérielle pulmonaire et de déstabilisation de l'état hémodynamique (effet rebond). En cas d'effet rebond, KINOX doit être à nouveau administré à la dose initiale de 5 ppm et une nouvelle tentative de sevrage ne sera envisagée qu'après 12 à 24 heures.

Mode d'administration

Voie endotrachéobronchique.

Le monoxyde d'azote est administré par ventilation après dilution dans un mélange air/oxygène. L'administration intra-trachéale directe doit être proscrite en raison du risque de lésions locales au contact de la muqueuse.

Avant le début de l'administration du monoxyde d'azote au patient, il est nécessaire de bien vérifier que le réglage du système d'administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz installée pour l'utilisation.

Le système d'administration du monoxyde d'azote doit permettre l'inhalation d'une concentration stable de monoxyde d'azote, quel que soit le respirateur utilisé. De plus, il convient de s'assurer d'un temps de contact minimum entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques (NOx) dans le gaz inspiré (voir ci-dessous « Contrôle du traitement » et rubrique 4.4).

Avec les ventilateurs à débit continu (conventionnels ou à haute fréquence oscillatoire) qui sont préconisés en néonatologie, KINOX pourra être administré avec un débit continu au niveau de la branche inspiratoire, et dans tous les cas le plus près possible du patient.

Avec les ventilateurs à débit discontinu, le système d'administration du monoxyde d'azote devra prévoir la survenue des pics de concentration du monoxyde d'azote. L'administration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire est recommandée afin d'éviter les pics de concentrations de monoxyde d'azote et un effet bolus induit par l'administration continue de monoxyde d'azote.

La pression dans la bouteille de KINOX doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide pour parer à une interruption brutale du traitement. Des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité du patient.

Si une interruption momentanée de la ventilation mécanique est nécessaire, le relais de l'administration du NO inhalé doit être réalisé en ventilation manuelle.

En cas de transfert de patients traités par monoxyde d'azote vers un autre centre de soins, il conviendra de s'assurer du maintien d'une administration continue du monoxyde d'azote inhalé durant le transport (Voir rubrique 4.4).

Contrôle du traitement :

Le personnel hospitalier doit être formé avant l'administration de KINOX au fonctionnement du système d'administration et aux modalités de contrôle du traitement.

Surveillance de la formation de dioxyde d'azote (NO2) :

Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, le système doit être purgé de tout résidu de NO2 en utilisant une procédure adaptée.

Durant le traitement, les concentrations de monoxyde d'azote et de dioxyde d'azote devront être mesurées en continu dans le circuit inspiratoire à proximité du patient à l'aide d'un équipement agréé (dispositif médical marqué CE). Pour la sécurité du patient, des seuils d'alerte durant le traitement doivent être réglés pour le monoxyde d'azote à ± 2 ppm de la dose utilisée et pour le NO2 à 1 ppm et de la FiO2 ±0,05.

La concentration de NO2 dans le mélange gazeux inspiré devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, l'ensemble du système d'administration doit être contrôlé afin de détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être ré-étalonné, et, si possible, la dose de monoxyde d'azote et/ou la FiO2 devront être réduits. Si la concentration en NO2 dépasse 1ppm, la dose de monoxyde d'azote doit être immédiatement réduite.

S'il apparaît une modification inattendue de la concentration en monoxyde d'azote en cours de traitement, le dispositif d'administration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnement sur le circuit d'administration et l'analyseur doit être ré-étalonné.

Avec les ventilateurs volumétriques à débit discontinu, la surveillance de la spirométrie permet de détecter une augmentation importante du débit de KINOX s'il apparaît une différence entre le volume insufflé et le volume expiré.

Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb) :

Après inhalation, le monoxyde d'azote passe rapidement dans la circulation systémique où il se retrouve principalement sous forme de méthémoglobine et de nitrates. Les nitrates sont principalement éliminés par voie urinaire et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase (MetHb-réductase).

L'activité de la MetHb-réductase des nouveau-nés et des nourrissons étant réduite par rapport aux adultes, la méthémoglobinémie devra être particulièrement surveillée et sera mesurée dès la première heure suivant le début du traitement par KINOX. La méthode de dosage utilisée devra permettre de distinguer avec fiabilité l'hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5%, la dose de KINOX doit être réduite. S'il dépasse 5% l'administration devra être arrêtée et l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène peut être envisagée. Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial est faible, il est préférable de renouveler les dosages de la méthémoglobinémie toutes les 12 à 24 heures.

Dans le cadre de la chirurgie cardiaque, le taux de méthémoglobine dans le sang doit être mesuré dans l'heure qui suit le début du traitement par KINOX. Si la méthémoglobinémie augmente jusqu'à un niveau susceptible de compromettre l'oxygénation tissulaire, la dose de KINOX doit être diminuée et l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée.

Limite d'exposition du personnel soignant sur les lieux de travail :

Conformément à la législation du travail, la valeur limite d'exposition professionnelle (VLEP) au monoxyde d'azote sur les lieux de travail est fixée à 2 ppm (soit 2,5 mg/m3) pour 8 heures d'exposition. La valeur limite d'exposition professionnelle (VLEP) au dioxyde d'azote (NO2) est de 0,5 ppm (0,96 mg/m3) pour 8 heures d'exposition et de 1 ppm (1,91 mg/m3) pour une exposition de court terme. La teneur atmosphérique en monoxyde d'azote et en dioxyde d'azote devra être mesurée régulièrement sur les lieux d'utilisation.

Grossesse

Les données disponibles sur l'utilisation du monoxyde d'azote chez la femme enceinte sont limitées.

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure concernant la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'exposition passive au monoxyde d'azote doit être évitée chez la femme enceinte.

Allaitement

Le passage du monoxyde d'azote dans le lait maternel n'a pas été étudié ni chez l'humain, ni chez l'animal.

Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu

L'exposition passive au monoxyde d'azote doit être évitée chez la femme qui allaite.

Fertilité

Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique de l'effet du monoxyde d'azote sur la fertilité.