Kevzara 200 mg, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs de l'interleukine.
Code ATC : L04AC14
Mécanisme d'action
Le sarilumab est un anticorps monoclonal humain (de sous-type IgG1) qui se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (IL-6Ra) et inhibe la transmission du signal médié par les récepteurs de l'IL-6. Ce signal implique la glycoprotéine 130 (gp130), protéine ubiquitaire du signal de transduction, et STAT-3 (Signal Transducer And Activator of Transcription-3).
Dans des dosages effectués sur des cellules fonctionnelles humaines, le sarilumab a été capable de bloquer la voie de signalisation IL-6, mesuré par l'inhibition de STAT-3, seulement en présence d'IL-6.
L'IL-6 est une cytokine pléiotrope qui stimule des réponses cellulaires diverses telles que prolifération, différenciation, survie et apoptose, et peut activer les hépatocytes qui libèrent des protéines de phase aiguë de l'inflammation telles que la protéine C réactive (CRP) et le sérum amyloïde A. Des taux élevés d'IL-6 ont été retrouvés dans le liquide synovial des patients atteints de PR et jouent un rôle important à la fois dans l'inflammation et dans la destruction articulaire caractéristiques de la PR. L'IL-6 est impliquée dans divers processus physiologiques comme la
migration et l'activation des cellules T, B, monocytes et ostéoclastes, entraînant une inflammation systémique, une inflammation synoviale et une érosion osseuse chez les patients atteints de PR.
L'action sur la réduction de l'inflammation du sarilumab est associée à des modifications des paramètres biologiques comme une réduction du NAN et une élévation des lipides (voir rubrique 4.4).
Effets pharmacodynamiques
Une réduction rapide des taux de CRP a été observée après administration d'une dose unique de sarilumab 200 mg et 150 mg par voie sous-cutanée (SC) chez les patients atteints de PR. Les taux se sont normalisés seulement 4 jours après l'instauration du traitement. Après administration d'une dose unique de sarilumab à des patients atteints de PR, le NAN a atteint son minimum 3 à 4 jours après administration, avant de revenir à la valeur d'inclusion (voir rubrique 4.4). Le traitement par sarilumab a entraîné une réduction du fibrinogène et du sérum amyloïde A et une augmentation de l'hémoglobine et de l'albumine sérique.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du sarilumab ont été évaluées dans trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées, multicentriques (les études MOBILITY et TARGET étaient contrôlées versus placebo et l'étude MONARCH était contrôlée versus comparateur actif) menées chez des patients de plus de 18 ans atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients présentaient au moins
8 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées à l'inclusion.
Études contrôlées versus placebo
L'étude MOBILITY a évalué 1 197 patients atteints de PR ayant une réponse clinique inadéquate au MTX. Les patients ont reçu sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg ou un placebo toutes les 2 semaines, en association avec le MTX. Les critères d'évaluation principaux étaient le taux de réponse ACR20 à la semaine 24, la variation du score HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire - Disability Index) à la semaine 16 par rapport à l'inclusion et la variation du score mTSS (score radiographique de Sharp modifié par van der Heijde) à la semaine 52 par rapport à l'inclusion.
L'étude TARGET a évalué 546 patients atteints de PR et ayant une réponse clinique inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs anti-TNF α. Les patients ont reçu sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg ou un placebo toutes les 2 semaines, en association avec des DMARDs conventionnels (cDMARDs). Les critères d'évaluation principaux étaient le taux de réponse ACR20 à la semaine 24 et la variation du score HAQ-DI à la semaine 12 par rapport à l'inclusion.
Réponse clinique
Les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 chez les patients traités par sarilumab + DMARDs dans MOBILITY et TARGET sont présentés dans le Tableau 4. Dans ces deux études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 à la semaine 24 chez les patients traités par
sarilumab 200 mg + DMARDs ou sarilumab 150 mg + DMARDs toutes les 2 semaines étaient supérieur à ceux des patients recevant le placebo. Ces taux de réponse se sont maintenus pendant 3 ans dans une étude d'extension en ouvert.
Dans MOBILITY, le taux de patients ayant atteint une rémission à la semaine 52, définie par un score DAS28-CRP < 2,6 (score d'activité de la maladie), a été supérieur chez les patients traités par sarilumab 200 mg ou150 mg toutes les 2 semaines plus MTX par rapport au groupe placebo + MTX. Dans l'étude TARGET, les résultats obtenus à la Semaine 24 étaient similaires à ceux de l'étude MOBILITY obtenus à la Semaine 52 (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Réponse clinique aux semaines 12, 24 et 52 dans les études contrôlées versus placebo,
MOBILITY et TARGET

	Pourcentage de patients
	MOBILITY Patients ayant une réponse inadéquate au MTX			TARGET Patients ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF
	Placebo + MTX N = 398	Sarilumab 150 mg + MTX N = 400	Sariluma b 200 mg + MTX N = 399	Placebo + DMARDs conven- tionnels* N = 181	Sarilumab 150 mg + DMARDs conven- tionnels* N = 181	Sarilumab 200 mg + DMARDs conven- tionnels * N = 184
Semaine 12
Rémission (DAS28-CRP < 2,6)	4,8 %	18,0 %†††	23,1 %†††	3,9 %	17,1 %†††	17,9 %†††
ACR20 ACR50 ACR70	34,7 % 12,3 % 4,0 %	54,0 %††† 26,5 %††† 11,0 %††	64,9 %††† 36,3 %††† 17,5 %†††	37,6 % 13,3 % 2,2 %	54,1 %† 30,4 %††† 13,8 %†††	62,5 %††† 33,2 %††† 14,7 %†††
Semaine 24
Rémission (DAS28-CRP < 2,6)	10,1 %	27,8 %†††	34,1 %†††	7,2 %	24,9 %†††	28,8 %†††
ACR20‡ ACR50 ACR70	33,4 % 16,6 % 7,3 %	58,0 %††† 37,0 %††† 19,8 %†††	66,4 %††† 45,6 %††† 24,8 %†††	33,7 % 18,2 % 7,2 %	55,8 %††† 37,0 %††† 19,9 %††	60,9 %††† 40,8 %††† 16,3 %†
Semaine 52
Rémission (DAS28-CRP < 2,6)	8,5 %	31,0 %†††	34,1 %†††	NA§	NA§	NA§
ACR20 ACR50 ACR70	31,7 % 18,1 % 9,0 %	53,5 %††† 40,0 %††† 24,8 %	58,6 %††† 42,9 %††† 26,8 %
Réponse clinique majeure	3,0 %	12,8 %†††	14,8 %†††

* Dans l'étude TARGET, les cDMARDs comprenaient MTX, sulfasalazine, léflunomide et hydroxychloroquine
† p < 0,01 pour la différence versus placebo
†^† p < 0,001 pour la différence versus placebo
†^†† p < 0,0001 pour la différence versus placebo
‡ Critère d'évaluation principal
§ NA = Non applicable, TARGET étant une étude sur 24 semaines
¶Réponse Clinique Majeure : ACR70 sur au moins 24 semaines consécutives pendant la période de 52 semaines
Dans les deux études MOBILITY et TARGET, les taux de réponse ACR20 ont été supérieurs à ceux du groupe placebo dès les 2 premières semaines et se sont maintenus pendant toute la durée des études (voir Figures 1 et 2).
Figure 1 : Réponse ACR20 par visite dans l'étude MOBILITY
Figure 2 : Réponse ACR20 par visite dans l'étude TARGET
Les résultats des composants des critères de réponse ACR à la semaine 24 dans les études MOBILITY et TARGET sont présentés dans le Tableau 5. Dans l'étude MOBILITY, les résultats obtenus à la semaine 52 étaient similaires à ceux obtenus à la semaine 24 dans l'étude TARGET.
Tableau 5 : Valeurs moyennes de la réduction par rapport à l'inclusion dans les composants du score ACR à la semaine 24

MOBILITY	TARGET
Composant (min-max)	Placebo + MTX (N = 398) Sarilumab 150 mg 1x/ 2s* + MTX (N = 400) Sarilumab 200 mg 1x/ 2s* + MTX (N = 399)	Placebo + DMARDs conven- tionnels (N = 181) Sarilumab 150 mg 1x/2 s* + DMARDs conven- tionnels (N = 181) Sarilumab 200 mg 1x/ 2s* + DMARDs conven- tionnels (N = 184)
Articulations douloureuses (0-68)	-14,38 -19,25††† -19,00†††	-17,18 -17,30† -20,58†††
Articulations gonflées (0-66)	-8,70 -11,84††† -12,43†††	-12,12 -13,04†† -14,03†††
EVA de la douleur† (0-100 mm)	-19,43 -30,75††† -34,35†††	-27,65 -36,28†† -39,60†††
EVA globale par le médecin‡ (0-100 mm)	-32,04 -40,69††† -42,65†††	-39,44 -45,09††† -48,08†††
EVA globale par le patient‡ (0-100 mm)	-19,55 -30,41††† -35,07†††	-28,06 -33,88†† -37,36†††
HAQ-DI (0-3)	-0,43 -0,62††† -0,64†††	-0,52 -0,60† -0,69††
CRP	-0,14 -13,63††† -18,04†††	-5,21 -13,11††† -29,06†††

* 1x/2s = toutes les 2 semaines
‡ Échelle visuelle analogique
† p < 0,01 pour la différence versus placebo
†† p < 0,001 pour la différence versus placebo
††† p < 0,0001 pour la différence versus placebo
Réponse radiographique
Dans MOBILITY, les dommages structuraux ont été évalués par radiographie et exprimés comme des variations du score radiographique de Sharp modifié par van der Heijde (mTSS) et de ses composants, du score d'érosion et du score de pincement articulaire à la semaine 52. Des radiographies des mains et des pieds ont été réalisées à l'inclusion, à la semaine 24 et à la semaine 52 et évaluées indépendamment par au moins deux spécialistes, en aveugle du groupe de traitement et du numéro de visite.
Les variations du mTSS à la semaine 24 et à la semaine 52 ont été supérieures pour les deux doses de sarilumab + MTX versus placebo + MTX par rapport à l'inclusion (voir Tableau 6). Dans les groupes de traitement par le sarilumab, la progression du score d'érosion et la progression du score de pincement articulaire rapportées aux semaines 24 et 52 ont été inférieures versus placebo.
Sur le plan radiographique, le traitement par sarilumab + MTX a été associé à une progression des dommages structuraux significativement inférieure versus placebo. À la semaine 52, 55,6 % des patients recevant sarilumab 200 mg et 47,8 % des patients recevant sarilumab150 mg ne présentaient aucune progression des dommages structuraux (définie comme une variation ≤ 0 du score TSS), versus 38,7 % des patients du groupe placebo.
Le traitement par sarilumab 200 mg + MTX et sarilumab 150 mg + MTX a inhibé la progression des dommages structuraux de 91 % et 68 %, respectivement, comparativement au groupe placebo + MTX à la semaine 52.
L'efficacité du sarilumab en association avec des DMARDs sur l'inhibition de la progression des paramètres radiographiques, évaluée en tant que co-critère principal d'évaluation à la semaine 52 dans l'étude MOBILITY, s'est maintenue jusqu'à trois ans après le début du traitement.
Tableau 6 : Variation moyenne des paramètres radiographiques par rapport à l'inclusion à la semaine 24 et à la semaine 52 dans l'étude MOBILITY

	MOBILITY Patients ayant une réponse inadéquate au MTX
	Placebo + MTX (N = 398)	Sarilumab 150 mg 1x/2s* + MTX (N = 400)	Sarilumab 200 mg 1x/2s* + MTX (N = 399)
Variation moyenne à la semaine 24 Score radiographique de Sharp modifié (mTSS) Score d'érosion (0-280) Score de pincement articulaire	1,22 0,68 0,54	0,54† 0,26† 0,28	0,13†† 0,02†† 0,12†
Variation moyenne à la semaine 52 Score radiographique de Sharp modifié (mTSS)‡ Score d'érosion (0-280) Score de pincement articulaire	2,78 1,46 1,32	0,90†† 0,42†† 0,47†	0,25†† 0,05†† 0,20††

* 1x/2s = toutes les 2 semaines
† p < 0,001
†^† p < 0,0001
‡ Critère d'évaluation principal
Réponse relative au score physique de qualité de vie
Dans MOBILITY et TARGET, le score physique de qualité de vie a été mesuré par le questionnaire HAQ-DI. Les patients recevant sarilumab 200 mg + DMARDs ou sarilumab 150 mg+ DMARDs toutes les 2 semaines ont obtenu une amélioration supérieure du score physique de qualité de vie versus placebo à la semaine 16 et à la semaine 12 par rapport à l'inclusion dans les études MOBILITY et TARGET, respectivement.
L'étude MOBILITY a montré une amélioration significative du score physique de qualité de vie (HAQ-DI) à la semaine 16 versus placebo (-0,58 ; -0,54 et -0,30 pour sarilumab 200 mg + MTX, sarilumab 150 mg + MTX et placebo + MTX toutes les 2 semaines, respectivement). L'étude TARGET a montré une amélioration significative des scores HAQ-DI à la semaine 12 versus placebo (-0,49, -0,50 et -0,29 pour sarilumab 200 mg + DMARDs, sarilumab 150 mg + DMARDs et placebo + DMARDs toutes les 2 semaines, respectivement).
Dans MOBILITY, l'amélioration du score physique de qualité de vie (HAQ-DI) s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (-0,75, -0,71 et -0,46 pour les groupes de traitement sarilumab 200 mg + MTX, sarilumab 150 mg + MTX et placebo + MTX, respectivement).
À la semaine 52, l'amélioration du HAQ-DI a été cliniquement pertinente (variation ≥ 0,3 unité par rapport à l'inclusion) chez les patients traités par sarilumab + MTX (47,6 % dans le groupe de traitement à 200 mg et 47,0 % dans le groupe de traitement à 150 mg) versus 26,1 % dans le groupe placebo + MTX.
Critères d'évaluation rapportés par les patients (PRO)
L'état de santé général a été évalué par le questionnaire SF-36 (Short Form health survey). Dans MOBILITY et TARGET, les patients recevant sarilumab 200 mg + DMARDs toutes les 2 semaines ou sarilumab 150 mg + DMARDs toutes les 2 semaines ont montré une amélioration de la composante physique (PCS) par rapport à l'inclusion supérieure à celle du groupe placebo + DMARDs, et n'ont montré aucune modification de la composante mentale (MCS) à la semaine 24. Les patients recevant sarilumab 200 mg + DMARDs ont rapporté une amélioration supérieure à celle rapportée dans le groupe placebo dans les domaines suivants : Capacités physiques, Atteinte physique, Douleur
corporelle, Perception de Santé générale, Vitalité, Sociabilité et Santé mentale.
La fatigue a été évaluée au moyen du questionnaire FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Dans MOBILITY et TARGET, les patients recevant 200 mg de sarilumab + DMARDs toutes les 2 semaines ou 150 mg de sarilumab + DMARDs toutes les
2 semaines ont montré une amélioration par rapport à l'inclusion supérieure à celle du groupe placebo + DMARDs.
Étude contrôlée versus comparateur actif
MONARCH, une étude de 24 semaines randomisée, en double aveugle, double placebo, avait pour objectif de comparer sarilumab 200 mg en monothérapie avec l'adalimumab 40 mg en monothérapie par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines chez 369 patients atteints de PR active modérée à sévère et ne pouvant recevoir un traitement par MTX en raison d'une intolérance ou d'une réponse inadéquate au MTX.
Le sarilumab 200 mg a été supérieur à l'adalimumab 40 mg sur la réduction de l'activité de la maladie et sur l'amélioration des capacités physiques, avec un nombre supérieur de patients atteignant une rémission clinique sur 24 semaines (voir Tableau 7).
Tableau 7 : Résultats d'efficacité de l'étude MONARCH

	Adalimumab 40 mg 1x/2s* (N = 185)	Sarilumab 200 mg 1x/2s (N = 184)
DAS28-VS (critère d'évaluation principal) p versus adalimumab	-2,20 (0,106)	-3,28 (0,105) < 0,0001
Rémission selon le score DAS28-VS (< 2,6), n (%) p versus adalimumab	13 (7,0%)	49 (26,6%) < 0,0001
Réponse ACR20, n (%) p versus adalimumab	108 (58,4%)	132 (71,7%) 0,0074
Réponse ACR50, n (%) p versus adalimumab	55 (29,7%)	84 (45,7%) 0,0017
Réponse ACR70, n (%) p versus adalimumab	22 (11,9%)	43 (23,4%) 0,0036
HAQ-DI p versus adalimumab	-0,43 (0,045)	-0,61 (0,045) 0,0037

* Y compris des patients pour lesquels la fréquence des doses d'adalimumab 40 mg a été augmentée à 1 fois par semaine en raison d'une réponse inadéquate.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kevzara (sarilumab) dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant une arthrite chronique idiopathique (dont la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite,
l'arthrite psoriasique et l'arthrite chronique juvénile idiopathique) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).