Kanuma 2 mg/ml,solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits liés au tractus digestif et au métabolisme, Enzymes ; code ATC : A16AB14
Déficit en lipase acide lysosomale (LAL)
Le déficit en LAL est une maladie rare associée à une morbidité et une mortalité importantes, qui affecte les individus de la petite enfance à l'âge adulte. Chez les nourrissons, le déficit en LAL, caractérisé par une progression rapide de la maladie sur une période de quelques semaines, est une urgence médicale, qui est généralement fatale dans les 6 premiers mois de la vie. Le déficit en LAL est une maladie de stockage lysosomal autosomique récessive qui se caractérise par une anomalie génétique entraînant une réduction nette ou une perte de l'activité enzymatique de la lipase acide lysosomale (LAL).
Le déficit de l'activité enzymatique de la LAL entraîne une accumulation lysosomale d'esters de cholestérol et de triglycérides dans diverses populations de cellules, d'organes et de systèmes d'organes, notamment les hépatocytes et les macrophages. Dans le foie, cette accumulation conduit à une hépatomégalie, une augmentation du contenu hépatique en graisse, une élévation des transaminases signalant une atteinte hépatique chronique et une progression vers la fibrose, la cirrhose et les complications d'une insuffisance hépatique terminale. Dans la rate, le déficit en LAL entraîne une splénomégalie, une anémie et une thrombopénie. L'accumulation de lipides dans la paroi intestinale conduit à une malabsorption et un retard de croissance. Une dyslipidémie est fréquente avec des taux élevés de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et de triglycérides et des taux faibles de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C), associés à une augmentation du contenu hépatique en graisse et des élévations des transaminases. Outre une maladie hépatique, les patients atteints de déficit en LAL présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire et d'athérosclérose précoce.
Mécanisme d'action
La sebelipase alfa est une lipase acide lysosomale recombinante humaine (rhLAL).
La sebelipase alfa se lie aux récepteurs de surface cellulaires par l'intermédiaire des glycanes exprimés sur les protéines pour être ensuite internalisée dans les lysosomes. La sebelipase alfa catalyse l'hydrolyse lysosomale des esters de cholestérol et des triglycérides en cholestérol libre, glycérol et acides gras libres. Le remplacement de l'activité enzymatique de la LAL entraîne des réductions du contenu hépatique en graisse et des transaminases et favorise le métabolisme des esters de cholestérol et des triglycérides dans le lysosome, ce qui conduit à des réductions du taux de LDL-C, du non HDL-C et des triglycérides, ainsi qu'à une augmentation du taux de HDL-cholestérol. Une réduction du substrat dans l'intestin entraîne une amélioration de la croissance.
Études cliniques
Nourrissons présentant un déficit en LAL
Étude LAL-CL03
L'étude LAL-CL03 était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras portant sur la sebelipase alfa et menée chez 9 patients âgés de moins de 24 mois ayant un diagnostic confirmé de déficit en LAL et présentant un retard de croissance avec début de la maladie avant l'âge de 6 mois. Les patients étaient également atteints d'une maladie hépatique progressant rapidement et d'une hépatosplénomégalie sévère. L'âge médian des patients au moment de l'initiation du traitement était de 3 mois (plage = 1 à 6 mois). La durée médiane d'exposition à la sebelipase alfa a été de 55,6 mois par patient (plage = 1 jour à 60 mois). Les patients ont reçu la sebelipase alfa à la dose de 0,35 mg/kg une fois par semaine pendant les 2 premières semaines, puis 1 mg/kg une fois par semaine. En fonction de la réponse clinique, une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine a été appliquée dès 1 mois de traitement et jusqu'à 20 mois après le début du traitement à 1 mg/kg une fois par semaine pour 6 patients. Chez 2 de ces 6 patients la dose a été augmentée à 5 mg/kg une fois par semaine, comme prévu dans le protocole.
L'efficacité a été évaluée en comparant le taux de survie des patients traités par la sebelipase alfa au-delà de l'âge de 12 mois dans l'étude LAL-CL03 avec celle d'une cohorte historique de nourrissons non traités atteints d'un déficit en LAL et présentant des caractéristiques cliniques similaires. Dans l'étude LAL-CL03, 6 des 9 nourrissons traités par la sebelipase alfa ont survécu au-delà de 12 mois (survie à 12 mois de 67 %, IC à 95 % : 30 % à 93 %). Après la poursuite du traitement jusqu'à l'âge de 48 mois, 1 patient supplémentaire est décédé à l'âge de 15 mois. Dans la cohorte historique, aucun des 21 patients n'avait survécu au-delà de 8 mois (survie à 12 mois de 0 %, IC à 95 % : 0 % à 16 %).
La sebelipase alfa a entraîné des améliorations des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) (indiquant une diminution des lésions hépatiques) et un gain de poids ; ces améliorations ont été observées au cours des premières semaines de traitement et se sont maintenues jusqu'à la fin de l'étude. De l'inclusion à la semaine 240 (mois 60), les réductions moyennes des ALAT et des ASAT étaient respectivement de -43,5 U/l et -45,25 U/l. De l'inclusion à la semaine 240, le percentile moyen pour le poids par rapport à l'âge est passé de 12,74 % à 43,17 % et les taux moyens d'albumine sérique ont augmenté de 26,9 g/l à 31,98 g/l. L'augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine était associée à des améliorations supplémentaires sur le gain de poids, la lymphadénopathie et de l'albumine sérique.
Étude LAL-CL08
L'étude LAL-CL08 était une étude multicentrique, en ouvert portant sur la sebelipase alfa et menée chez 10 nourrissons âgés de 8 mois ou moins, ayant un diagnostic confirmé de déficit en LAL de progression rapide nécessitant une intervention urgente, avec notamment : une distension abdominale et une hépatomégalie prononcées, un retard de croissance, des troubles de la coagulation, une anémie sévère et/ou un frère ou une sœur présentant une évolution rapide du déficit en LAL.
L'âge médian des patients à la date de leur première perfusion de sebelipase alfa était de 3 mois (intervalle de 0,5 à 4 mois). Huit (80 %) patients ont terminé l'étude. La durée médiane d'exposition a été de 34 mois (intervalle de 1 à 37 mois). Deux (20 %) patients ont été considérés comme sortis prématurément de l'étude en raison de leur décès. L'ensemble des 10 patients a reçu une dose initiale de 1 mg/kg une fois par semaine. Les 9 patients ayant survécu au-delà de la semaine 4 ont chacun reçu une augmentation de la dose à 3 mg/kg une fois par semaine et 7 de ces patients ont reçu une augmentation ultérieure de la dose à 5 mg/kg une fois par semaine, comme prévu dans le protocole de l'étude. Un patient a reçu une nouvelle augmentation de 7,5 mg/kg une fois par semaine. Deux patients avaient ensuite reçu une dose moindre, à l'issue d'une procédure de greffe qui a réussi ; un patient a reçu une greffe de moelle osseuse et l'autre ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les pourcentages (IC à 95 %) de patients ayant survécu à 12, 18, 24 et 36 mois ont été respectivement de 90 % (55,5 %, 99,7 %), 80 % (44,4 %, 97,5 %), 80 % (44,4 %, 97,5 %) et 75 % (34,9 %, 96,8 %). Deux patients âgés de moins de 36 mois à la fin de l'étude ont été exclus de l'analyse de survie à 36 mois. Une diminution des taux d'ASAT, de gamma-glutamyl-transférase (GGT) et de bilirubine totale et une élévation du taux d'albumine sérique ont été observées dans la population globale de l'étude, avec des changements médians entre l'inclusion dans l'étude et la dernière évaluation de -34,5 U/l, -66,67 U/l, -63,64 μmol/l et 33,33 g/l, respectivement.
La taille et le poids ont augmenté progressivement. Les changements médians par rapport à la valeur initiale des scores Z poids-taille ont diminué jusqu'à la semaine 4. A partir de la semaine 24, des améliorations constantes ont été observées. À la semaine 144, le changement médian (intervalle) des scores Z poids-taille était de 3,07 (-1,0, 5,3) par rapport au début de l'étude.
Enfants et adultes atteints d'un déficit en LAL
Étude LAL-CL02
L'étude LAL-CL02 était une étude contrôlée contre placebo, multicentrique et en double insu menée chez 66 enfants et adultes atteints d'un déficit en LAL. Les patients ont été randomisés afin de
recevoir la sebelipase alfa à la dose de 1 mg/kg (n = 36) ou le placebo (n = 30) une fois toutes les deux semaines pendant 20 semaines au cours de la période en double insu. La tranche d'âge moyen au moment de la randomisation était de 16,5 ans, intervalle de 4 à 58 ans (36 % des patients avaient moins de 12 ans et 71 % avaient moins de 18 ans). Pour pouvoir entrer dans l'étude, les patients devaient présenter des taux d'ALAT  1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). La majorité des patients (58 %) avaient un taux de LDL-cholestérol > 190 mg/dl à l'entrée dans l'étude, et 24 % des patients dont le taux de LDL-cholestérol était > 190 mg/dl étaient sous traitement hypolipidémiant. Sur les 32 patients ayant fait l'objet d'une biopsie hépatique à l'entrée dans l'étude, 100 % avaient une fibrose et 31 % avaient une cirrhose. La tranche d'âge des patients dont la biopsie avait révélé une cirrhose allait de 4 à 21 ans.
Les critères de jugement suivants ont été évalués : normalisation de l'ALAT, baisse du LDL-cholestérol, baisse du non HDL-cholestérol, normalisation de l'ASAT, baisse des triglycérides, augmentation du HDL-cholestérol, baisse du contenu hépatique en graisse évalué par imagerie par résonance magnétique avec séquence en écho de gradient multi-écho (IRM-MEGE) et amélioration de la stéatose hépatique mesurée par morphométrie.
À la fin de la période en double insu de 20 semaines de l'étude, une amélioration statistiquement significative a été observée pour plusieurs critères de jugement dans le groupe traité par la sebelipase alfa par comparaison avec le groupe recevant le placebo, comme le montre le tableau 3. La réduction absolue des taux moyens d'ALAT était de -57,9 U/l (-53 %) dans le groupe traité par la sebelipase alfa et de -6,7 U/l (-6 %) dans le groupe recevant le placebo.
Tableau 3 : Critères de jugement principal et secondaires de l'étude LAL-CL02

Critère de jugement	Sebelipase alfa (n=36)	Placebo (n=30)	Valeur pd
Critère de jugement principal
Normalisation de l'ALATa	31 %	7 %	0,0271
Critères de jugement secondaires
LDL-cholestérol, % de variation moyenne par rapport au début de l'étude	-28 %	-6 %	< 0,0001
Non-HDL-cholestérol, % de variation moyenne par rapport au début de l'étude	-28 %	-7 %	< 0,0001
Normalisation de l'ASATb	42 %	3 %	0,0003
Triglycérides, % de variation moyenne par rapport au début de l'étude	-25 %	-11 %	0,0375
HDL-cholestérol, % de variation moyenne par rapport au début de l'étude	20 %	-0,3 %	< 0,0001
Contenu hépatique en graissec, % de variation moyenne par rapport au début de l'étude	-32 %	-4 %	< 0,0001

^a Proportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34 ou 43 U/l, en fonction de l'âge et du sexe.
^b Proportion des patients ayant obtenu la normalisation fixée à 34-59 U/l, en fonction de l'âge et du sexe. Évaluée chez les patients présentant des valeurs anormales au début de l'étude (n=36 pour la sebelipase alfa ; n=29 pour le placebo).
^c Évaluée chez les patients ayant passé des examens par IRM-MEGE (n=32 pour la sebelipase alfa ; n=25 pour le placebo).
^d Les valeurs p ont été calculées par le test exact de Fisher pour les critères de jugement concernant la normalisation et par le test de la somme des rangs de Wilcoxon pour tous les autres critères de jugement.
Deux biopsies hépatiques réalisées au début de l'étude et à la semaine 20 étaient disponibles dans un sous-groupe de patients (n=26). Parmi les patients ayant effectué les deux biopsies hépatiques, 63 % (10/16) des patients traités par la sebelipase alfa ont présenté une amélioration de la stéatose hépatique
(réduction minimale  5 %) mesurée par morphométrie, contre 40 % (4/10) des patients sous placebo. Cette différence n'était pas statistiquement significative.
Période en ouvert
Les patients qui ont participé à l'étude LAL-CL02 ont poursuivi le traitement lors de périodes en ouvert de l'étude. 66 patients sont ainsi entrés dans la première période en ouvert (jusqu'à
130 semaines) au cours de laquelle ils ont reçu la sebelipase alfa à la dose de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines. Chez les patients qui avaient reçu la sebelipase alfa pendant la période en double insu, les réductions des taux d'ALAT obtenues au cours des 20 premières semaines de traitement ont été maintenues et d'autres améliorations ont été constatées concernant les paramètres lipidiques, y compris les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol. Au vu de la réponse clinique, la dose a été augmentée à 3 mg/kg une fois toutes les deux semaines chez douze (12) des 66 patients inclus dans la période en ouvert.
Chez les patients sous placebo, les taux de transaminases sériques sont restés élevés et les taux de lipides sériques sont restés anormaux pendant toute la période en double insu de l'étude. Dans la logique des résultats observés chez les patients traités par la sebelipase alfa pendant la période en double insu, l'instauration du traitement par la sebelipase alfa pendant la période en ouvert a entraîné des améliorations rapides des taux d'ALAT et des paramètres lipidiques, dont les taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol.
Les améliorations des taux d'ALAT et des paramètres lipidiques (taux de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol) ont été maintenues tout au long de la période de traitement en ouvert prolongée à
256 semaines (5 ans), avec une durée de traitement global moyenne de 42,5 mois.
Étude LAL-CL01/LAL-CL04
Dans une autre étude en ouvert (LAL-CL01/LAL-CL04) menée chez des patients adultes atteints d'un déficit en LAL, les améliorations des taux sériques de transaminases et de lipides ont été maintenues tout au long de la période de traitement de 260 semaines. Huit des 9 patients inclus dans l'étude LAL-CL01 (0,35 mg/kg une fois par semaine, 1 mg/kg une fois par semaine ou 3 mg/kg une fois par semaine) ont, après 4 semaines de traitement, été inclus l'étude LAL-CL04 (1 mg/kg toutes les deux semaines ou 3 mg/kg toutes les deux semaines), 5 patients recevant une dose de 1 mg/kg toutes les deux semaines et 3 patients recevant une dose de 3 mg/kg toutes les deux semaines. Des augmentations des taux sériques de transaminases et de LDL-cholestérol et des baisses des taux de HDL-cholestérol ont été observées tout au long de la période au cours de laquelle les patients n'étaient pas traités par sebelipase alfa.
Étude LAL-CL06
L'étude LAL-CL06 était une étude en ouvert multicentrique menée chez 31 enfants et adultes atteints de déficit en LAL. Elle a été conçue pour inclure des patients qui n'étaient pas éligibles pour participer aux précédentes études cliniques en raison de leur âge, d'une progression de la maladie, d'un traitement antérieur par cellules souches hématopoïétiques ou par greffe de foie, de manifestations moins fréquentes de la maladie ou de caractéristiques de la maladie excluant la participation à une étude contrôlée par placebo. Au moins 4 patients de l'étude devaient avoir entre 2 et 4 ans. L'étude consistait en une période de sélection pouvant aller jusqu'à 45 jours, une période de traitement pouvant aller jusqu'à 96 semaines et une période de traitement prolongée pouvant aller jusqu'à
48 semaines (pour un total pouvant aller jusqu'à 144 semaines de traitement). La durée médiane d'exposition à la sebelipase alfa a été de 33 mois (plage de 14 à 33,5 mois).
Vingt-huit des 31 patients ont suivi la période de traitement de 96 semaines (1 patient a interrompu le traitement à la semaine 61 en raison du retrait de son consentement ; 1 patient à la semaine 64 pour cause de grossesse et 1 patient à la semaine 76 du fait de sa transition vers une thérapie commerciale). Vingt-cinq des 28 patients ayant achevé la période de traitement de 96 semaines ont continué à recevoir le traitement à la sebelipase alfa pendant la période de traitement prolongée. Les 31 patients ont reçu une première dose de sebelipase alfa de 1 mg/kg toutes les deux semaines. Treize des
31 patients ont reçu des augmentations de la dose, comme le protocole de l'étude l'y autorisait. Onze de ces 13 patients avaient reçu une augmentation de la dose initiale de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines à 3 mg/kg toutes les deux semaines, et 4 de ces patients ont reçu une augmentation de dose supplémentaire à 3 mg/kg par semaine.
Les taux sériques de transaminases (ALAT/ASAT) étaient élevés au début de l'étude chez 75 % des patients environ et une moitié environ des patients avaient des niveaux > 1,5 x LSN. Des réductions des taux d'ALAT et d'ASAT ont été mis en évidence à la semaine 4 et se sont maintenus pendant le traitement à long terme par la sebelipase alfa, avec des changements moyens entre le début de l'étude et la semaine 144 de -40,3 U/l (-32,0 %) et -42,2 U/l (34,2 %), respectivement.
Des élévations transitoires du cholestérol total, du non HDL-C et du LDL-C ont été observées peu après le début du traitement (semaine 4). Par la suite, ces niveaux ont diminué en deçà des valeurs du début de l'étude lors de leur évaluation suivante à la semaine 8. Cette observation est cohérente avec la mobilisation des substrats lipidiques accumulés dans les tissus affectés et a déjà été observée dans les précédentes études cliniques avec la sebelipase alfa. La poursuite d'une thérapie à long terme par la sebelipase alfa a conduit à une amélioration du profil des lipides sériques, avec des variations moyennes entre le début de l'étude et la semaine 144 des taux de LDL-C, de triglycérides et de
non HDL-C de -54,2 mg/dL, -47,5 mg/dL et -63,7 mg/dL, respectivement, et des variations moyennes en pourcentage de -31,2 %, -19,1 % et -30,3 %, respectivement. Une augmentation des taux de HDL-C a été observée, avec une augmentation moyenne entre le début de l'étude et la semaine 144 de
10,2 mg/dL et une augmentation moyenne en pourcentage de 39,7 %.
Données sur la biopsie hépatiques réalisée chez les populations d'enfants et adultes
La biopsie hépatique est une technique acceptée pour l'évaluation histologique de l'activité de la maladie du foie et de la fibrose hépatique, malgré certaines limitations telles que la variabilité de l'échantillonnage, de possibles complications liées à une technique invasive et la subjectivité des notations.
Les biopsies hépatiques de 59 patients participant aux études LAL-CL02 et LAL-CL06 ont été évaluées par un médecin pathologiste indépendant sur un site centralisé, qui n'était pas informé du moment de l'évaluation ni de la répartition du traitement. Toutes les biopsies ont fait l'objet d'une évaluation semi-quantitative pour en connaître les caractéristiques histologiques telles que le score de fibrose d'Ishak, l'inflammation portale, l'inflammation lobulaire, la stéatose macrovésiculaire et la stéatose microvésiculaire. La morphométrie assistée par ordinateur a permis de quantifier le pourcentage de stéatose, de cellules fibrogéniques, de collagène et de macrophages.
Les biopsies hépatiques ont permis l'évaluation des scores de fibrose d'Ishak pour 59 patients au début de l'étude et pour 38 patients au mois 12 (soit après 12 mois d'exposition à la sebelipase alfa). Pour 36 patients, le score d'Ishak a été évalué au début de l'étude et au mois 12.
Au début de l'étude, 3 des 59 patients (5 %) avaient un score d'Ishak de 0 (absence de fibrose) et 15 (25 %) patients avaient un score d'Ishak de 6, signe d'une cirrhose à un stade avéré ou avancé. Les scores d'Ishak se sont améliorés au 12^ème mois 9 des 38 patients (24 %) avaient un score d'Ishak de 0 et 7 patients (18 %) ayant un score de 6. Chez 31 des 36 patients (86,1 %) le score d'Ishak a été amélioré ou qui n'a pas progressé au mois 12. Chez 10 patients (28 %), on a relevé une réduction de ≥ 2 points du score d'Ishak entre le début de l'étude et le mois 12, notamment des évolutions du stade 2 au stade 0, du stade 3 aux stades 1 et 0, du stade 5 au stade 0 (réduction de > 3 points), et du stade 6 aux stades 4 et 3. Dans l'ensemble, les 10 patients chez lesquels une réduction de ≥ 2 points de leur score d'Ishak avait été observée avaient également des améliorations substantielles d'autres évaluations liées à l'étude, telle qu'une réduction des taux d'ALAT, de LDL-C, de HDL-C et de non HDL-C sur la même période de temps.
Sur la base des critères d'éligibilité, il était généralement attendu que les patients de l'étude LAL-CL06 présentent plus de cirrhose et de maladie réfractaire que les patients de l'étude LAL-CL02, en raison d'une atteinte hépatique plus avancée au début de l'étude. Les résultats des biopsies hépatiques dans les études LAL-CL02 et LAL-CL06 étaient cohérents entre eux. Au moment de
l'inclusion, dans le cas des deux études, la majorité des patients présentaient une stéatose microvésiculaire (57 sur 59, 97 %), 45 des 59 patients (76 %) ayant un score de 4 (échelle de 0 à 4, 4 étant défini comme un stade sévère et équivalent à > 66 % d'atteinte/remplacement des hépatocytes), comme attendu compte tenu de la pathologie sous-jacente. Au mois 12, le pourcentage de patients souffrant d'une stéatose microvésiculaire sévère avait diminué, 17 des 38 patients (45 %) ayant > 66% d'atteinte/remplacement des hépatocytes (score de 4).
Population pédiatrique
Quatre-vingt-huit des 125 patients (70 %) ayant reçu la sebelipase alfa dans le cadre d'études cliniques se situaient dans les tranches d'âges pédiatriques et des adolescents (de 1 mois jusqu'à 18 ans) au moment de l'administration de la première dose. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.
Registre du déficit en LAL
Les professionnels médicaux ou de la santé sont invités à participer au registre du déficit en LAL et à y recruter tous les patients chez lesquels un déficit en LAL a été diagnostiqué.