Kétotifène (fumarate) 1 mg/5 ml (0,2 mg/ml) solution buvable

Absorption

L'absorption du produit est bonne et rapide. La concentration plasmatique en produit inchangé est faible, inférieure en général à 1 mg/ml après administration de 2 mg de produit. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures.

La forme solution buvable est bioéquivalente à la forme gélule.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est en moyenne de 75 % avec une faible constante d'affinité. Le volume de distribution est d'environ 2,7 l/kg.

Biotransformation/Métabolisme

Le kétotifène subit un important métabolisme hépatique.

Trois voies principales de biotransformation sont identifiées :

• N-glucuroconjugaison sur le noyau pipéridyl.

• Réduction du groupement C = O en position 10.

• N-déméthylation.

Le métabolite principal est le kétotifène-N-glucuronide dont l'activité est très faible.

Elimination

Les métabolites sous forme libre et glucuroconjuguée sont retrouvés dans le plasma et l'urine. Après administration de produit marqué, la décroissance de la radioactivité dans le plasma s'effectue en deux phases, dont la plus lente montre un temps de demi-vie de 20 heures.

L'excrétion s'effectue essentiellement par voie urinaire. Un taux de 60 % de la dose administrée est retrouvé dans ce milieu. Un très faible pourcentage (0,8 %) est éliminé sous forme inchangée.

Des pourcentages nettement plus importants (22-27 %) sont éliminés sous forme de dérivé N-glucuroconjugué et dérivé OH-N glucuroconjugué. A doses itératives, l'état d'équilibre est atteint tant pour le produit inchangé que pour les métabolites, environ 3 jours après le début du traitement. Aucun phénomène anormal d'accumulation ou d'induction enzymatique n'a pu être observé à long terme.

Effet de l'alimentation

Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la prise alimentaire sur le taux d'absorption et la concentration plasmatique maximale du kétotifène. Néanmoins, les concentrations plasmatiques de kétotifène mesurées après la prise alimentaire étaient maintenues de façon prolongée comparativement aux sujets à jeun.

Populations spécifiques

Population pédiatrique

Chez le nourrisson et le jeune enfant, de 6 mois à 3 ans, il a été mis en évidence des taux plasmatiques doubles de ceux observés chez l'enfant de plus de 3 ans et l'adulte.

Au-delà de 3 ans, les taux plasmatiques ont été retrouvés identiques à ceux de l'adulte à la même posologie.

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec le kétotifène chez des patients insuffisants hépatiques. Compte tenu du métabolisme hépatique et de la possibilité d'altération de la glucuronidation en cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance du kétotifène peut être diminuée chez les patients insuffisants hépatiques sévères et le risque d'accumulation ne peut être exclu.

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le kétotifène chez des patients insuffisants rénaux. Compte tenu de l'élimination de 60 à 70% de la dose par voie urinaire sous forme de métabolites, le risque d'augmentation des effets indésirables liés à l'accumulation de métabolites ne peut être exclu.

Aucun potentiel génotoxique in vitro ou in vivo n'a été observé avec le kétotifène ou ses métabolites. Le kétotifène administré par l'alimentation n'a pas montré de potentiel cancérogène chez le rat et la souris.

Aucun potentiel embryotoxique ou tératogénique du kétotifène n'a été mis en évidence chez le rat et le lapin.

Une diminution de la fertilité a été observée chez le rat mâle après administration d'une dose orale de kétotifène supérieure à 10 mg/kg/jour pendant 10 semaines. La fertilité n'a pas été altérée par les doses correspondant à celles utilisées chez l'homme.

La fertilité de rats femelles, le développement prénatal, la gestation, le sevrage de la progéniture et le développement périnatal n'ont pas été modifiés après le traitement oral par le kétotifène à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, bien qu'une toxicité maternelle ait été observée chez les femelles gravides avec les doses égales ou supérieures à 10 mg/kg. En raison de cette toxicité maternelle, une diminution du taux de survie et de la prise de poids de la descendance a été constatée pendant les premiers jours du développement post-natal avec une dose supérieure de 50 mg/kg/jour.