Quels sont les effets indésirables du jemperli 500 mg, solution à diluer pour perfusion ?

Les effets indésirables les plus fréquents du jemperli 500 mg, solution à diluer pour perfusion sont : alanine aminotransférase augmentée, anémie, anémie hémolytique auto-immune, arthralgie, aspartate aminotransférase augmentée, augmentation des transaminases, diarrhée, hypothyroïdie, nausée, pemphigoïde, prurit, vomissement, éruption cutanée, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée toxique, éruption cutanée érythématomaculeuse, éruption exfoliative, éruption papuleuse, éruption érythémateuse, état fébrile.

Quelles sont les indications du jemperli 500 mg, solution à diluer pour perfusion ?

Les indications du jemperli 500 mg, solution à diluer pour perfusion sont : cancer de l'endomètre, cancer de l'endomètre.

Quelles sont les contre-indications du jemperli 500 mg, solution à diluer pour perfusion ?

La contre-indication du jemperli 500 mg, solution à diluer pour perfusion est : Allaitement.

Jemperli 500 mg, solution à diluer pour perfusion

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
dostarlimab
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

cancer de l'endomètre

Source : ANSM

Posologie

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes qualifiés et expérimentés dans le traitement du cancer.

La détermination du statut dMMR/MSI-H de la tumeur doit être faite en utilisant une méthode validée telles que IHC, PCR ou NGS * (voir rubrique 5.1 pour les informations sur les tests utilisés dans les essais cliniques).

*IHC=immunohistochimie ; PCR= réaction en chaine par polymérase ; NGS= séquençage de nouvelle génération

Posologie

JEMPERLI en association avec le carboplatine et le paclitaxel

Lorsque JEMPERLI est administré en association avec le carboplatine et le paclitaxel, se référer aux informations de prescription complètes des produits individuels (voir aussi la rubrique 5.1).

La dose recommandée est de 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines en association avec le carboplatine et le paclitaxel toutes les 3 semaines pendant 6 cycles suivi de 1000 mg de dostarlimab en monothérapie toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants.

Le schéma posologique en association avec le carboplatine et le paclitaxel est présenté dans le Tableau

Tableau 1. Schéma posologique pour JEMPERLI en association avec le carboplatine et le paclitaxel

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="8">500 mg une fois toutes les 3 semaines en association avec le carboplatine et le paclitaxel a (1 Cycle = 3 semaines)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="5" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5">1000 mg une fois toutes les 6 semaines en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable (1 Cycle = 6 semaines)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Cycle</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Cycle 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Cycle 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Cycle 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Cycle 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Cycle 5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Cycle</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Cycle 7</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Cycle 8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="2">Cycle 9</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Continuer à administre r toutes les 6 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">6</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Sema ine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">16</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">19</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">31</td> </tr> </table>

3 semaines entre le Cycle 6 et le Cycle 7

a Administrer le dostarlimab avant le carboplatine et le paclitaxel le même jour.

L'administration de dostarlimab doit se poursuivre selon le calendrier recommandé jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, ou pour une durée allant jusqu'à 3 ans (voir rubrique 5.1).

JEMPERLI en monothérapie

La dose recommandée en monothérapie est de 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pour les 4 premiers cycles, puis de 1 000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants.

Le schéma posologique en monothérapie est présenté dans le Tableau 2.

Tableau 2. Schéma posologique pour JEMPERLI en monothérapie

3 semaines entre le cycle 4 et le cycle 5

L'administration de dostarlimab doit se poursuivre selon le calendrier recommandé jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable (voir rubrique 5.1).

Modifications de la dose

Réduire la dose n'est pas recommandé. Il peut être nécessaire de retarder l'administration ou d'arrêter le traitement si le profil de sécurité et de tolérance observé individuellement le requiert. Les modifications recommandées pour la gestion des effets indésirables sont précisées dans le tableau 3.

Les recommandations détaillées pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions liées à la perfusion sont décrites à la rubrique 4.4.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5">Tableau 3. Recommandations pour la suspension ou l'arrêt de JEMPERLI</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effets indésirables</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Grade de sévéritéa</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Modification de traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">d'origine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">immunologique</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Colite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 ou 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration du traitement lorsque les symptômes de toxicité sont revenus aux grades 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Hépatite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 avec ASATb ou ALATc > 3 et jusqu'à 5 x LSNd ou bilirubine totale > 1,5 et jusqu'à 3 x LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration du traitement lorsque les symptômes de toxicité sont revenus aux grades 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade ≥ 3 avec ASAT ou ALAT> 5x LSN ou bilirubine totale > 3 x LSN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement (voir exception ci-dessous) e</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Diabète sucré de type 1 (DT1)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4 (hyperglycémie)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration du traitement lorsque la patiente est stabilisée sur le plan clinique et métabolique après une prise en charge adéquate.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Hypophysite ou insuffisance surrénalienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2, 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration du traitement lorsque les symptômes sont revenus au grade 0 ou 1. Arrêter définitivement le traitement en cas de récidive ou d'aggravation malgré une hormonothérapie adéquate.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration du traitement lorsque les symptômes sont revenus au grade 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Pneumopathie inflammatoire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration du traitement lorsque les symptômes sont revenus aux grades 0 ou 1. Arrêter définitivement le traitement si la patiente revient à une sévérité de grade 2.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5">Tableau 3. Recommandations pour la suspension ou l'arrêt de JEMPERLI</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effets indésirables</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Grade de sévéritéa</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Modification de traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">d'origine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">immunologique</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Néphrite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration du traitement lorsque les symptômes sont revenus au grade 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Réactions dermatologiques exfoliatives (par exemple syndrome de Stevens- Johnson, de Lyell, DRESS)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspecté</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement pour tout grade. Reprendre l'administration du traitement si réaction non confirmée et lorsque les symptômes sont revenus au grade 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Confirmé</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Myocardite</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Toxicités neurologiques sévères (syndrome myasthénique/myasthénie grave, syndrome de Guillain-Barré, encéphalite, myélite transverse)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Autres effets indésirables d'origine immunologique (y compris mais sans s'y limiter : myosites, sarcoïdoses, anémies hémolytiques auto- immunes, pancréatites, iridocyclites, uvéites, cétoacidoses diabétiques, arthralgie, rejets de greffes d'organes solides, réaction du greffon contre l'hôte</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Reprendre l'administration du traitement lorsque les symptômes sont revenus au grade 0 ou 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Récidive d'effets indésirables d'origine immunologique après leur retour à un grade de sévérité ≤ 1 (excepté pour la pneumopathie inflammatoire, voir ci- dessus)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Autres effets</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Grade de sévéritéa</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">Modification de traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">indésirables</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5">Tableau 3. Recommandations pour la suspension ou l'arrêt de JEMPERLI</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effets indésirables</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Grade de sévéritéa</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Modification de traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">d'origine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">immunologique</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="3">Réactions liées à la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement. Si la réaction disparaît dans l'heure qui suit l'arrêt de la perfusion, celle-ci pourra être reprise à 50 % du débit de perfusion initial ; sinon, recommencer la perfusion si les symptômes disparaissent avec une prémédication. Si les symptômes reviennent à un grade 2 avec une prémédication adéquate, arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> </table>

a Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute : Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0.

b ASAT = aspartate aminotransférase

c ALAT = alanine aminotransférase

d LSN = limite supérieure à la normale

e Chez les patientes présentant des métastases hépatiques et une augmentation du taux d'ASAT ou d'ALAT de grade 2 à l'initiation du traitement, si une augmentation des taux d'ASAT ou l'ALAT de ≥ 50 % par rapport à l'inclusion est observée pendant au moins 1 semaine, le traitement doit être arrêté.

Carte patiente

Tous les prescripteurs de JEMPERLI doivent informer les patientes de la « Carte Patiente », qui explique la démarche à suivre en cas de survenue de tout symptôme évocateur d'un effet indésirable d'origine immunologique. Le médecin doit remettre la « Carte Patiente » à chaque patiente.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patientes âgées de 65 ans et plus.

Les données cliniques sur l'utilisation de dostarlimab chez des patientes âgées de 75 ans et plus sont limitées (voir section 5.1).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale à un stade terminal et sous dialyse sont limitées (voir section 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère. Les données chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée sont limitées et aucune donnée n'est disponible chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir section 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de JEMPERLI chez l'enfant et l'adolescente âgées de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

JEMPERLI doit être utilisé exclusivement en perfusion intraveineuse. JEMPERLI doit être administré en perfusion intraveineuse à l'aide d'une pompe à perfusion intraveineuse pendant 30 minutes.

JEMPERLI ne doit pas être administré par injection rapide ou en bolus intraveineux.

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Source : EMA

Contre-indications

Allaitement
et pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femme en âge de procréer / Contraception
L'administration de dostarlimab chez la femme en âge de procréer comporte un risque. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par dostarlimab et jusqu'à 4 mois après l'administration de la dernière dose de dostarlimab.
Grossesse
Les données sur l'utilisation de dostarlimab chez la femme enceinte sont limitées. D'après son mode d'action, l'administration de dostarlimab pendant la grossesse peut causer des effets pharmacologiques délétères sur le fœtus.
Aucune étude sur la reproduction et le développement chez les animaux n'a été réalisé avec le dostarlimab, cependant l'inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut entraîner une augmentation du risque de rejet immunitaire du fœtus en développement aboutissant à une mort fœtale (voir section 5.3). Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barrière placentaire ; par conséquent, le dostarlimab, étant une IgG4, a la possibilité d'être transmis de la mère au fœtus en développement.
JEMPERLI n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace.
Allaitement
L'excrétion du dostarlimab/ses métabolites dans le lait maternel est inconnue.
Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
JEMPERLI ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement et l'allaitement doit être évité pendant au moins 4 mois après l'administration de la dernière dose de dostarlimab.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le dostarlimab (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps conjugués, Code ATC : L01FF07
Mécanisme d'action
Dostarlimab est un AcM humanisé d'isotype IgG4 qui se lie aux récepteurs PD 1 et bloque la liaison à ses ligands PD-L1 et PD-L2. L'inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie PD-1 entraîne l'inhibition de la fonction des cellules-T telle que la prolifération, la production de cytokines et l'activité cytotoxique. Dostarlimab potentialise la réponse des cellules-T, dont les réponses immunitaires anti-tumorales via le blocage de la liaison du récepteur PD-1 à ses ligands PD-L1 et PD-L2. Dans des modèles tumoraux de souris syngéniques, le blocage de l'activité du récepteur PD-1 a entraîné une diminution de la croissance tumorale.
Efficacité et sécurité cliniques
RUBY : Etude contrôlée randomisée de dostarlimab en association avec le carboplatine et le paclitaxel dans le traitement des patientes adultes avec un cancer de l'endomètre avancé ou récurrent
L'efficacité et la sécurité du dostarlimab en association avec carboplatine-paclitaxel ont été étudiées dans une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo conduite chez des patientes présentant un cancer de l'endomètre avancé ou récurrent.
Les patientes étaient randomisées (1 :1) pour recevoir 500 mg de dostarlimab en association au carboplatine ASC 5 mg/mL/min et paclitaxel 175 mg/m²toutes les 3 semaines pendant 6 cycles puis dostarlimab 1000 mg toutes les 6 semaines (n=245) ou placebo plus carboplatine ASC 5 mg/mL/min et paclitaxel 175 mg/m²toutes les 3 semaines pendant 6 cycles puis placebo toutes les 6 semaines
(n=249). La randomisation était stratifiée selon le statut MMR/MSI, une radiothérapie pelvienne externe antérieure et le statut de la maladie (récidivante, stade III nouvellement diagnostiqué ou stade IV nouvellement diagnostiqué). Le traitement a été poursuivi jusqu'à 3 ans ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable, une progression de la maladie ou une décision de l'investigateur. L'évaluation tumorale a été effectuée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 25, toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 52 et toutes les 12 semaines par la suite. Après un suivi médian de 30 mois, 6 des 53 patientes randomisées dans le groupe dostarlimab plus carboplatine-paclitaxel avaient reçu le traitement pendant > 3 ans (date de cut-off : 1er Mars 2023).
Les critères d'éligibilité principaux pour l'étude étaient les cancers de l'endomètre nouvellement diagnostiqués de stade III ou stade IV selon la classification FIGO (International Federation of Gynaecology and Obstetrics), incluant les maladies de stade IIIA à IIIC1 avec présence d'une maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST v1.1, les patientes avec une maladie de stade IIIC1 avec un carcinosarcome, une histologie à cellules claire, séreuse ou mixte (contenant ≥ 10% de carcinosarcome, une histologie à cellules claires ou séreuse) indépendamment de la présence de maladie évaluable ou mesurable à l'imagerie, une maladie de stade IIIC2 ou IV, indépendamment de la présence de maladie évaluable ou mesurable. L'étude a également inclus des patientes avec une première récidive de cancer de l'endomètre avec un faible potentiel de guérison par radiothérapie ou chirurgie seule ou en association, y compris des patientes qui avaient une première récidive de la maladie et n'avaient jamais reçu de traitement anticancéreux systémique ou qui avaient déjà reçu un traitement anti-cancéreux systémique néo-adjuvant/adjuvant et présentaient une récidive ou une progression de la maladie ≥ 6 mois après la fin du traitement (première récidive). Une radiothérapie antérieure n'était pas autorisée dans les 21 jours précédant le traitement à l'étude, à l'exclusion de la radiothérapie palliative qui était autorisée jusqu'à 1 semaine avant le traitement à l'étude.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1 chez les patientes atteintes de cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H avancé ou récidivant et chez toutes les patientes avec un cancer de l'endomètre avancé ou récidivant (population globale en ITT), et la survie globale (OS) chez toutes les patientes avec un cancer de l'endomètre avancé ou récidivant (population globale en ITT).
Au total, 118 patientes présentant un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H ont été évaluées dans l'analyse d'efficacité de RUBY. Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 64 ans (34% âgées de 65 à 74 ans et 15% âgées de 75 ans ou plus) ; 85% de type caucasien, 9% de type noir, 2% de type asiatique ; indice de performance ECOG Eastern Cooperative Oncology Group de 0 (57%) ou 1 (43%) ; stade III nouvellement diagnostiqué 21% ; stade IV nouvellement diagnostiqué 30%, cancer de l'endomètre récidivant 49% ; carcinome endométrioïde 85%, carcinome mixte 5%, carcinosarcome 4%, carcinome séreux 2%, autre 4% ; et chirurgie préalable (92%), radiothérapie préalable (35%), thérapie anticancéreuse préalable (14%).
Le statut tumoral dMMR/MSI-H a été déterminé de manière prospective sur la base de tests locaux (IHC, PCR ou NGS) ou de tests centraux (IHC) lorsqu'aucun résultat local n'était disponible.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5 et la Figure 1. Tous les critères d'évaluation sont présentés à partir de l'analyse initiale de la PFS avec une médiane de suivi de 25 mois. Les résultats de l'OS sont basés sur la première analyse intermédiaire de l'OS. L'étude RUBY a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS évaluée par l'investigateur chez les patientes randomisées dans le groupe dostarlimab plus carboplatine-paclitaxel versus placebo plus carboplatine-paclitaxel.
Tableau 5: Résultats d'efficacité dans l'étude RUBY chez les patientes présentant un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H

Critère d'évaluation

Survie sans progression (PFS)

Médiane en mois (IC 95%)^b

Nombre (%) de patientes avec
évènement

Hazard ratio (IC 95%)^c

Valeur de p ^b

Survie globale (OS)^d

Médiane en mois

Nombre (%) de patientes avec
évènement

Hazard ratio (IC 95%)^c

Dostarlimab +
carboplatine-
paclitaxel
(N=53)^a
Placebo + carboplatine-paclitaxel
(N=65)^a
Non atteinte 7,7 (5,6; 9,7)
19 (35,8) 47 (72,3)
0,28 (0,16 ; 0,50)
<0,0001
Non atteinte Non atteinte
7 (13,2) 24 (36,9)
0,30 (0,13; 0,70)
IC: Intervalle de Confiance
^aDonnées d'efficacité avec un suivi médian de 25 mois (date de cut-off : 28 Sept 2022).
^bValeur de p unilatéral sur la base du test de log rank stratifié.
^cBasé sur le modèle de régression de Cox stratifié.
^dStatistiquement non significatif puisqu'aucun test d'hypothèse n'a été réalisé concernant la survie globale (OS) dans la population dMMR/MSI-H.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de survie sans progression évaluée par l'investigateur chez les patients avec un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H (étude RUBY)
Temps à partir de la randomisation (mois)
Nombres à risque (nombre d'évènements)
Dostarlimab +
_{Carboplatine-Paclitaxel}53(0) 48(3) 44(6) 39(10) 34(15) 31(17) 30(18) 29(19) 28(19) 27(19) 25(19) 19(19) 13(19) 9(19) 9(19) 4(19) 1(19) 0(19) Placebo+
_{Carboplatine-Paclitaxel}65(0) 57(4) 54(7) 34(24) 26(32) 14(41) 12(43) 12(43) 11(44) 8(46) 8(46) 7(47) 4(47) 3(47) 3(47) 2(47) 1(47) 0(47)
0.0
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 340.2
0.4
0.6
0.8
^1.0Dostarlimab + Carboplatin-Paclitaxel
0
Placebo + Carboplatin-Paclitaxel
Dostarlimab + Carboplatine-Paclitaxel Placebo + Carboplatine-Paclitaxel
GARNET : patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H récidivants ou avancés qui ont progressé pendant ou après un traitement à base de platine
L'efficacité et la sécurité de dostarlimab en monothérapie ont été étudiées dans l'étude GARNET, une étude multicentrique non contrôlée, en ouvert, avec cohortes multiples parallèles. L'étude GARNET a inclus des cohortes d'expansion incluant des patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou avancées, pour lesquels les options thérapeutiques disponibles étaient limitées. La cohorte A1 a inclus des patientes présentant un cancer de l'endomètre avec une déficience du système de réparation des mésappariements des bases (dMMR)/une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ayant progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine.
Les patientes ont reçu 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, suivis de 1 000 mg de dostarlimab toutes les 6 semaines. Le traitement était poursuivi jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable soit observée ou jusqu'à la progression de la maladie, pour une durée maximale de 2 ans.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR : Objective Response Rate) et la durée de la réponse (DOR : Duration of Response), évalués par un comité de revue indépendant centralisé (BICR) et en aveugle, selon les critères RECIST v1.1. La population évaluée pour l'efficacité a été définie comme suit : patientes ayant une maladie mesurable à l'inclusion évaluée par le BICR à l'inclusion et suivies pendant un minimum de 24 semaines ou pendant moins de 24 semaines et qui ont arrêté le traitement en raison d'évènements indésirables ou de la progression de la maladie.
Au total, 143 patientes présentant un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H ont été évaluées dans l'analyse d'efficacité de l'étude GARNET.
Chez ces 143 patientes, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian de 65 ans (52 % âgées de 65 ans ou plus) ; 77 % de type caucasien, 3,5 % de type asiatique, 2,8 % de type noir et indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (39 %) ou 1 (61 %). Au moment du diagnostic, 21 % des patientes présentaient un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H au stade FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) IV. Au moment de l'entrée dans l'étude (dernière évaluation FIGO la plus récente), 67 % des patientes avaient un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H au stade FIGO IV. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était une ligne de traitement antérieure : une ligne de traitement antérieure pour 63 % des patientes, deux lignes de traitement antérieures ou plus pour 37 % des patientes. Quarante-neuf patientes (34 %) avaient reçu un traitement uniquement en néoadjuvant ou adjuvant avant de participer à l'étude.
Le statut dMMR/MSI-H de la tumeur était défini de façon prospective en fonction de tests locaux.
Les tests diagnostiques disponibles localement au niveau des sites (IHC, PCR ou NGS) ont été utilisés pour définir le statut dMMR/MSI-H à partir du matériel tumoral. Le test IHC, le plus fréquemment disponible, a été utilisé par la plupart des sites.
Le tableau 6 comprend les données d'efficacité recueillies chez les 143 patientes. La durée médiane globale du traitement en semaines était de 34 (de 2 à 200 semaines). Vingt-quatre pour cent des patientes ayant reçu du dostarlimab, quel que soit la quantité, ont reçu le traitement > 102 semaines (2 ans).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité dans l'étude GARNET chez les patientes présentant un cancer de l'endomètre dMMR/MSI-H

Critère d'évaluation	Résultats (N=143)^a
Taux de réponse objective (ORR)
ORR n (%) (IC à 95 %)	65 (45,5) (37,1; 54,0)
Taux de réponse complète n (%)	23 (16.1)
Taux de réponse partielle n (%)	42 (29,4)
Durée de réponse (DOR)^b

Médiane, en mois		Non atteint
Patients avec durée ≥ 12 mois, n (%)		52 (80,0)
Patients avec durée ≥ 24 mois, n (%)		29 (44,6)
Taux de contrôle de la maladie (DCR)^c
DCR n (%) (IC à 95 %)		86 (60,1) (51,6; 68,2)
IC: Intervalle de Confiance

^aDonnées d'efficacité avec une médiane de suivi de 27,6 mois (date de cut-off : 1^ernovembre 2021). ^bPour les patientes avec une réponse partielle ou complète.
^cInclut les patientes avec une réponse complète, une réponse partielle et une maladie stable pendant au moins 12 semaines.
Efficacité et niveau d'expression de PD-L1
L'activité clinique a été observée quelle que soit l'expression de PDL-1 de la tumeur évaluée par le score positif combiné (CPS) par IHC. Le lien entre le niveau d'expression de PD-L1 et l'efficacité a été analysé post-hoc chez les patientes de la Cohorte A1 de l'étude GARNET chez lesquelles des échantillons de tissu étaient disponibles (N = 81) à la date de prise en compte des données, soit le 1er Mars 2020. Parmi les 23 patientes présentant un CPS de PD-L1 < 1 %, le taux de réponse objective était de 30,4 % (7/23, IC 95 % : 13,2 ; 52,9) et de 55,2 % (32/58, IC 95 % : 41,5 ; 68,3) parmi les 58 patientes présentant un CPS de PD-L1 ≥ 1 %.
Patientes âgées
Parmi les 108 patientes traitées avec dostarlimab de l'étude GARNET dans la population évaluée pour l'efficacité, 50% étaient âgées de plus de 65 ans.
Des résultats cohérents ont été observés dans la population âgée, où le taux de réponse objective (ORR) selon le critère BICR (IC 95 %) était de 42,6 % (29,2 % ; 56,8%) chez les patients de 65 ans ou plus.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec dostarlimab, dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, pour le traitement de toutes les pathologies inclues dans la catégorie des néoplasmes malins, à l'exception des tumeurs des tissus lymphoïde et hématopoïétique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) du dostarlimab ont été évaluées en monothérapie et lors de l'administration en association avec le carboplatine et le paclitaxel.
Les propriétés du dostarlimab en monothérapie ou en association avec le carboplatine et le paclitaxel ont été caractérisées en utilisant une analyse PK de population effectuée sur 869 patients présentant diverses tumeurs solides, parmi lesquelles 546 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre. Lorsqu'il est administré à la dose thérapeutique recommandée en monothérapie (500 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis 1 000 mg toutes les 6 semaines), ou à la dose thérapeutique recommandée en combinaison avec le carboplatine et le paclitaxel (500 mg administré par intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 6 premières doses, puis 1000 mg toutes les 6 semaines), le dostarlimab présente approximativement un doublement de l'accumulation (Cmin), cohérent avec la demi-vie terminale (t1/2). L'exposition au dostarlimab en monothérapie et/ou en association avec le carboplatine et le paclitaxel était similaire.
Absorption
Le dostarlimab étant administré par voie intraveineuse, les estimations du taux d'absorption ne sont pas pertinentes.
Distribution
D'après l'analyse PK de population, le volume moyen de distribution du dostarlimab à l'état d'équilibre est approximativement de 5,8 L (% de CV de 14,9 %).
Biotransformation
Le dostarlimab est un anticorps monoclonal IgG4 thérapeutique qui est théoriquement catabolisé par les lysosomes en petits peptides, acides aminés et petits hydrates de carbone selon le mécanisme de l'endocytose en phase liquide ou par récepteur interposé. Les produits de dégradation sont éliminés par excrétion rénale ou rejoignent les nutriments sans effet biologique.
Élimination
La clairance moyenne est de 0,007 L/h (% de CV de 30,2 %) à l'état d'équilibre. La t_1/2à l'état d'équilibre est de 23,24 jours (% de CV de 20,8 %).
Il a été estimé que la clairance du dostarlimab est 7,8% plus faible quand le dostarlimab est administré en association avec le carboplatine et le paclitaxel. Il n'y a pas eu d'impact significatif sur l'exposition au dostarlimab.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition (à la fois la concentration maximale [Cmax] et l'aire sous la courbe concentration/temps, [ASC0-tau] et [ASC0-inf]) était approximativement proportionnelle à la dose.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Si l'on se base sur la relation entre l'exposition et l'efficacité et la tolérance, aucune différence cliniquement significative n'a été observée en termes d'efficacité et de sécurité lorsque l'exposition au dostarlimab était doublée. L'occupation totale du récepteur, mesurée par le dosage fonctionnel à la fois de la liaison directe à PD-1 et de la production d'IL-2, s'est maintenue pendant tout l'intervalle de temps entre les administrations, au schéma posologique thérapeutique recommandé.
Populations particulières
Une analyse PK de population effectuée à partir des données issues des patients n'indique pas d'effet cliniquement important de l'âge (extrêmes : 24 à 86 ans), du genre, de la race, de l'origine ethnique ou du type de la tumeur sur la clairance du dostarlimab.
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale a été évaluée sur la base de la clairance estimée de la créatinine [CL_CRen mL/min] (CL_CRnormale ≥ 90 mL/min, n = 305 ; légère : CL_CR= 60-89 mL/min, n = 397 ; modérée : CL_CR= 30-59 mL/min, n = 164; grave: CL_CR= 15-29 mL/min, n= 3, et insuffisance rénale terminale: CL_CR< 15 mL/min, n = 1). L'effet de l'insuffisance rénale sur la clairance du dostarlimab a été évaluée par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée par rapport à des patients avec une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement importante dans la clairance du dostarlimab n'a été constatée entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et les patients avec une fonction rénale normale. Le dostarlimab a des données limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave.
Insuffisance hépatique
L'insuffisance hépatique a été évaluée selon les critères de dysfonctionnement hépatique définis par le US NCI (National Cancer Institute) par bilirubine totale et aspartate aminotransférase (AST) (normal : bilirubine totale (BT) et AST ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN], n=772 ; légère : BT > LSN à 1,5xLSN ou AST > LSN, n = 92 ; et modérée : BT > 1,5x à 3xLSN, quel que soit l'AST, n = 5). L'effet de l'insuffisance hépatique sur la clairance du dostarlimab a été évaluée par des analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère comparé à des patients avec une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement
importante dans la clairance du dostarlimab n'a été constatée entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère et les patients avec une fonction hépatique normale. Le dostarlimab a des données limitées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et ne dispose d'aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Source : EMA

Effets indésirables

alanine aminotransférase augmentée
anémie
anémie hémolytique auto-immune
arthralgie
aspartate aminotransférase augmentée
augmentation des transaminases
diarrhée
hypothyroïdie
nausée
pemphigoïde
prurit
vomissement
éruption cutanée
éruption cutanée maculopapuleuse
éruption cutanée prurigineuse
éruption cutanée toxique
éruption cutanée érythématomaculeuse
éruption exfoliative
éruption papuleuse
éruption érythémateuse
état fébrile

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

JEMPERLI 500 mg, solution à diluer pour perfusion
Commercialisé

Source : BDPM

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