Ivosidénib 250 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré sous la supervision de médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Avant de prendre Tibsovo, la mutation de l'IDH1 R132 doit être confirmée au moyen d'un test diagnostique approprié.
Posologie
<i>Leucémie aiguë myéloïde (LAM) </i>
La dose recommandée est de 500 mg d'ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois par jour.
Ivosidenib doit être commencé au jour 1 du cycle 1 en association avec l'azacitidine à 75 mg/m<sup>2 </sup>de surface corporelle, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une fois par jour aux jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours. Au premier cycle de traitement, l'azacitidine doit être administrée à 100% de la dose. Il est recommandé que les patients soient traités pendant un minimum de 6 cycles. Concernant la posologie et le mode d'administration de l'azacitidine, veuillez-vous référer à son information produit complète.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
C<i>holangiocarcinome </i>
La dose recommandée est de 500 mg d'ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
<i>Oubli ou retard de la prise du traitement </i>
Si une dose est oubliée ou n'est pas prise à l'heure habituelle, les comprimés doivent être pris dès que possible dans les 12 heures suivant la dose oubliée. Il ne faut pas prendre deux doses en moins de 12 heures. Les comprimés doivent être pris comme d'habitude le jour suivant.
Si une dose est vomie, aucun comprimé ne doit être pris en remplacement. Les comprimés doivent être pris comme d'habitude le jour suivant.
<i>Précautions à prendre avant l'administration et surveillance </i>
Un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant l'instauration du traitement. L'intervalle QT corrigé (QTc) de la fréquence cardiaque doit être inférieur à 450 ms avant l'initiation du traitement et en cas d'intervalle QT anormal, le bénéfice/risque de l'initiation d'ivosidenib doit être attentivement réévalué par le prescripteur. En cas de prolongation de l'intervalle QTc entre 480 ms et 500 ms, l'initiation du traitement par ivosidenib doit rester exceptionnelle et faire l'objet d'une surveillance rapprochée.
Un ECG doit être réalisé avant l'initiation du traitement, au moins une fois par semaine pendant les trois premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l'intervalle QTc reste ≤ 480 ms. Les anomalies de l'intervalle QTc doivent être prises en charge rapidement (voir Tableau 1 et rubrique 4.4). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être réalisé si cliniquement indiqué.
L'administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut accroître le risque d'allongement de l'intervalle QTc et doit être évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l'intervalle QTc s'il n'est pas possible d'utiliser une alternative appropriée. Un ECG doit être réalisé avant la co-administration, puis chaque semaine pendant au moins 3 semaines et si le tableau clinique le justifie (voir ci-dessous et rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).
La numération formule sanguine complète et la biochimie sanguine doivent être évaluées avant l'initiation du traitement par Tibsovo, au moins une fois par semaine pendant le 1<sup>er </sup>mois de traitement, une fois toutes les deux semaines pendant le 2<sup>ème </sup>mois de traitement et à chaque consultation médicale pendant le traitement si cliniquement indiqué.
<i>Modification de la dose en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du </i>
<i>CYP3A4 </i>
Si la prise d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose recommandée d'ivosidenib doit être réduite à 250 mg (1 comprimé de 250 mg) une fois par jour. Si l'inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4 est arrêté, la dose d'ivosidenib doit être augmentée à 500 mg après au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A4 (voir ci-dessus et rubriques 4.4 et 4.5).
<i>Modifications de la posologie et recommandations de prise en charge des effets indésirables </i>
<b>Tableau 1 – Recommandations de modification de la posologie en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Mesure recommandée</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Syndrome de différenciation <br/>(voir rubriques 4.4 et 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• En cas de suspicion d'un syndrome de <br/>différenciation, administrer des corticoïdes <br/>systémiques pendant au moins 3 jours et ne les <br/>diminuer qu'après résolution des symptômes. Un <br/>arrêt prématuré pourrait entraîner une réapparition <br/>des symptômes. <br/>• Procéder à une surveillance hémodynamique <br/>jusqu'à résolution des symptômes et pendant au <br/>moins 3 jours. <br/>• Interrompre Tibsovo si des signes/symptômes <br/>sévères persistent pendant plus de 48 heures après <br/>l'instauration de corticoïdes systémiques. <br/>• Reprendre le traitement à la dose de 500 mg <br/>d'ivosidenib une fois par jour lorsque les <br/>signes/symptômes sont de sévérité modérée ou <br/>moindre et que l'état clinique s'améliore.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Leucocytose (nombre de globules blancs <br/>> 25 x 10<sup>9</sup>/L ou augmentation absolue du <br/>nombre de globules blancs totaux <br/>> 15 x 10<sup>9</sup>/L par rapport à la valeur <br/>initiale, voir rubriques 4.4 et 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Instaurer un traitement par hydroxycarbamide selon <br/>le protocole de traitement standard et une <br/>leucaphérèse si cliniquement indiqué. <br/>• Diminuer l'hydroxycarbamide uniquement après <br/>amélioration ou résolution de la leucocytose. Un <br/>arrêt prématuré pourrait entraîner une réapparition. <br/>• Interrompre Tibsovo si la leucocytose ne <br/>s'améliore pas après l'instauration de <br/>l'hydroxycarbamide. <br/>• Reprendre le traitement à 500 mg d'ivosidenib une <br/>fois par jour lorsque la leucocytose est résolue.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Allongement de l'intervalle QTc <br/>supérieur à 480 ms et jusqu'à 500 ms <br/>(Grade 2, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Surveiller et supplémenter les taux d'électrolytes si <br/>cliniquement indiqué. <br/>• Evaluer et adapter les médicaments concomitants <br/>connus pour allonger l'intervalle QTc (voir <br/>rubrique 4.5). <br/>• Interrompre Tibsovo jusqu'à ce que <br/>l'intervalle QTc redevienne ≤ 480 ms. <br/>• Reprendre le traitement à 500 mg d'ivosidenib une <br/>fois par jour après le retour de l'intervalle QTc à <br/>≤ 480 ms. <br/>• Surveiller les ECG au moins une fois par semaine <br/>pendant 3 semaines puis si cliniquement indiqué <br/>après le retour de l'intervalle QTc à ≤ 480 ms.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Allongement de l'intervalle QTc <br/>˃ 500 ms <br/>(Grade 3, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Surveiller et supplémenter les taux d'électrolytes si <br/>cliniquement indiqué. <br/>• Evaluer et adapter les médicaments concomitants <br/>connus pour allonger l'intervalle QTc (voir <br/>rubrique 4.5). <br/>• Interrompre Tibsovo et surveiller l'ECG toutes les <br/>24 heures jusqu'à ce que l'intervalle QTc revienne <br/>soit à 30 ms au plus de la valeur initiale ou soit <br/>≤ 480 ms. <br/>• En cas d'allongement de l'intervalle QTc ˃ 550 ms, <br/>en complément de l'interruption d'ivosidenib déjà <br/>programmée, envisager de placer le patient sous <br/>une surveillance ECG continue jusqu'à ce que le <br/>QTc revienne à des valeurs < 500 ms. <br/>• Reprendre le traitement à 250 mg d'ivosidenib une <br/>fois par jour après que l'intervalle QTc soit revenu <br/>à 30 ms au plus de la valeur initiale ou soit <br/>≤ 480 ms. <br/>• Surveiller les ECG au moins une fois par semaine <br/>pendant trois semaines puis si cliniquement <br/>indiqué après que l'intervalle QTc soit revenu à <br/>30 ms au plus de la valeur initiale ou soit <br/>≤ 480 ms. <br/>• Si une autre étiologie de l'allongement de <br/>l'intervalle QTc est identifiée, la dose peut être <br/>augmentée à 500 mg d'ivosidenib une fois par <br/>jour.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Allongement de l'intervalle QTc avec des <br/>signes/symptômes d'arythmie <br/>ventriculaire menaçant le pronostic vital <br/>(Grade 4, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêter définitivement le traitement.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Autres effets indésirables de grade 3 ou <br/>plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre Tibsovo jusqu'à ce que la toxicité <br/>revienne à un grade 1 ou inférieur, ou à la valeur <br/>initiale, puis reprendre à 500 mg/jour (toxicité de <br/>grade 3) ou à 250 mg/jour (toxicité de grade 4). <br/>• Si une toxicité de grade 3 réapparaît (une deuxième <br/>fois), réduire la dose de Tibsovo à 250 mg/jour <br/>jusqu'à disparition de la toxicité, puis reprendre à <br/>500 mg/jour. <br/>• Si une toxicité de grade 3 réapparaît (une troisième <br/>fois), ou si une toxicité de grade 4 réapparaît, <br/>arrêter Tibsovo.</td> </tr> </table>Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est sévère, le grade 4 met en jeu le pronostic vital
<i>Populations spécifiques </i>
<i>Patients âgés </i>
Aucun ajustement posologique n'est requis pour les patients âgés (≥ 65 ans, voir rubriques 4.8 et 5.2). Aucune donnée n'est disponible chez les patients âgés de 85 ans ou plus.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (30 ≤ DFGe ˂ 60 ml/min/1,73 m²). Aucune recommandation posologique n'a été établie pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe ˂ 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Aucune recommandation posologique n'a été établie pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Tibsovo chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être pris une fois par jour à peu près à la même heure chaque jour. Les patients ne doivent pas manger dans les 2 heures qui précèdent et dans l'heure qui suit la prise des comprimés (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau.
Le patient doit être informé qu'il faut éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant le traitement (voir rubrique 4.5). Le patient doit être également informé qu'il ne faut pas avaler le dessicant en gel de silice présent dans le flacon des comprimés (voir rubrique 6.5).
Source : EMA
Contre-indications
Arythmie ventriculaire polymorphe, antécédent familial
Espace QT allongé
> 500 msEspace QT allongé congénital
Mort subite, antécédent familial
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l'administration de la dernière dose.
Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, il est recommandé d'utiliser de façon concomitante une autre méthode de contraception de type barrière (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Grossesse
Il n'existe aucune donnée pertinente sur la prise d'ivosidenib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Tibsovo n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. La patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus s'il est administré pendant la grossesse ou si une patiente (ou la partenaire d'un patient masculin traité) débute une grossesse pendant le traitement et jusqu'à un mois après l'administration de la dernière dose.
Allaitement
On ne sait pas si ivosidenib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'excrétion d'ivosidenib et de ses métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l'administration de la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur l'effet d'ivosidenib sur la fertilité chez l'humain. Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet de l'ivosidenib. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs ont été observés dans une étude de toxicité à doses répétées de 28 jours (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces effets est inconnue.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Code ATC: L01XX62
Mécanisme d'action
Ivosidenib est un inhibiteur de la forme mutée de l'enzyme IDH1. L'enzyme IDH1 mutée convertit l'alpha-cétoglutarate (α-CG) en 2-hydroxyglutarate (2-HG) qui bloque la différentiation cellulaire et favorise la tumorigenèse dans les tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques. Le mécanisme d'action d'ivosidenib au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG et à restaurer la différenciation cellulaire n'est pas complètement élucidé dans toutes les indications.
Effets pharmacodynamiques
Chez des patients ayant des hémopathies malignes ou un cholangiocarcinome avec mutation IDH1, des doses répétées d'ivosidenib de 500 mg/jour ont permis de réduire la concentration plasmatique de 2-HG à des taux proches de ceux observés chez le sujet sain. Dans la moelle osseuse des patients ayant des hémopathies malignes et dans la biopsie tumorale de patients ayant un cholangiocarcinome, la réduction moyenne (coefficient de variation en pourcentage [CV%]) de la concentration de 2-HG ont été de 93,1% (11,1%) et de 82,2 % (32,4 %) respectivement.
L'analyse de 173 patients ayant une LAM et ayant reçu 500 mg d'ivosidenib une fois par jour, en utilisant un modèle concentration -QTc, a prédit un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration en ivosidenib d'environ 17,2 ms (IC à 90 % [14,7-19,7]) à la Cmax à l'état d'équilibre. L'analyse de 101 patients ayant un cholangiocarcinome et ayant reçu 500 mg d'ivosidenib une fois par jour a montré un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration d'environ 17,2 ms (IC à 90 % [14,3-20,2]) à la Cmax à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose quotidienne de 500 mg (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée en association avec l'azacitidine
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Tibsovo ont été évaluées dans une étude clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (étude AG120-C-009) chez 146 patients adultes ayant une LAM non précédemment traitée et présentant une mutation de l'IDH1, et non éligibles à une chimiothérapie d'induction intensive sur la base d'au moins un des critères suivants : âge de 75 ans ou plus, statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2, maladie cardiaque ou pulmonaire sévère, insuffisance hépatique avec bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, clairance de la créatinine < 45 ml/min, ou autre comorbidité. Une analyse centralisée des mutations génétiques pour confirmer la présence de mutation de l'IDH1 a été réalisée pour tous les patients à partir des échantillons de moelle osseuse et/ou de sang périphérique à l'aide du test Abbott RealTime™ IDH1. Les patients ont été randomisés pour recevoir Tibsovo 500 mg ou le placebo correspondant par voie orale une fois par jour avec de l'azacitidine 75 mg/m²/jour par voie sous-cutanée ou intraveineuse pendant 1 semaine toutes les 4 semaines jusqu'à la fin de l'étude, la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
L'âge médian des patients traités par Tibsovo a été de 76 ans (intervalle : 58 à 84) ; 58 % étaient des hommes ; 21 % étaient asiatiques, 17 % étaient blancs et cela n'était pas précisé pour 61 % ; l'indice de performance ECOG était de 0 pour 19 % des patients, de 1 pour 44 % et de 2 pour 36 %. 75% des patients présentaient une LAM de novo. Dans l'ensemble, les patients présentaient un risque cytogénétique documenté favorable (4 %), intermédiaire (67 %) ou défavorable/autre (26 %), évalué par les investigateurs selon les directives de pratique clinique en oncologie du NCCN (National Comprehensive Cancer Network) (2017).
L'efficacité a été évaluée sur le critère principal de la survie sans événement (SSE), mesurée à partir de la date de randomisation jusqu'à l'échec du traitement, la rechute après rémission ou le décès toutes causes. L'échec du traitement était défini par la non-obtention d'une rémission complète (RC) à la Semaine 24. La survie globale (SG), le taux de RC, la RC + la RC avec récupération hématologique partielle (RC + RCh) et le taux de réponse objective (TRO) étaient les critères secondaires hiérarchisés d'évaluation de l'efficacité. (Tableau 4 et Figure 1).
Tableau 4 – Résultats d'efficacité chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée en association avec de l'azacitidine
| Critère d'évaluation | Ivosidenib (500 mg/ jour) + azacitidine N = 72 |
Placebo + azacitidine N = 74 |
| SSE, n (%) Échec du traitement Rechute Décès |
46 (63,9) 42 (58,3) 3 (4,2) 1 (1,4) |
62 (83,8) 59 (79,7) 2 (2,7) 1 (1,4) |
| Hazard ratio1 (IC à 95 %) | 0,33 [0,16-0,69] | |
| SG, n (%) | 28 (38,9) | 46 (62,2) |
| SG médiane (IC à 95 %), mois | 24,0 [11,3-34,1] | 7,9 [4,1-11,3] |
| Hazard ratio1 (IC à 95 %) | 0,44 [0,27-0,73] | |
| RC, n (%) | 34 (47,2) | 11 (14,9) |
| IC à 95 %2 | [35,3-59,3] | [7,7-25,0] |
| Rapport de cotes3 (IC à 95 %) | 4,76 [2,15-10,50] | |
| Taux RC + RCh, n (%) | 38 (52,8) | 13 (17,6) |
| IC à 95 %2 | [40,7-64,7] | [9,7-28,2] |
| Rapport de cotes3 (IC à 95 %) | 5,01 [2,32-10,81] | |
| Taux RC + RCi, n (%) | 39 (54,2) | 12 (16,2) |
| IC à 95 %2 | [42,0-66,0] | [8,7-26,6] |
| Rapport de cotes3 (IC à 95 %) | 5,90 [2,69-12,97] | |
IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle ; RCi = rémission complète avec récupération hématologique incomplète ; SG = survie globale ; RP = réponse partielle.
1 Le Hazard ratio est estimé à l'aide d'un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié par les facteurs de stratification de la randomisation (statut LAM et région géographique) avec placebo + azacitidine comme dénominateur.
2 L'IC du pourcentage est calculé avec la méthode de Clopper-Pearson (binomiale exacte).
3 L'estimation du rapport de cotes de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) est calculée avec placebo + azacitidine comme dénominateur.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (SG)
+ Censuré
AG-120 + azacitidine, médiane (IC à 95 %) = 24,0 [11,3;34,1] Placebo + azacitidine, médiane (IC à 95 %) = 7,9 [4,1;11,3]
Nombre de patients à risque
Survie globale (mois)
AG120 = ivosidenib
Une analyse actualisée de la SG, effectuée sur 64,2% (N = 95) des événements, a confirmé le bénéfice en termes de survie globale de Tibsovo en association avec l'azacitidine en comparaison au placebo en association avec l'azacitidine, avec une SG médiane de 29,3 mois vs 7,9 mois, respectivement (HR = 0,42 ; IC à 95% : [0,27-0,65]).
Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité
L'efficacité de Tibsovo a été évaluée dans un essai clinique de phase 3 multicentrique, randomisé (2 : 1), en double aveugle et contrôlé par placebo (essai AG120-C-005) chez 185 patients adultes ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec mutation de l'IDH1 R132, dont la maladie avait progressé après au moins 1 mais pas plus de 2 protocoles de traitement antérieurs incluant au moins un protocole de traitement à base de gemcitabine ou de 5-FU et ayant une espérance de vie égale ou supérieure à 3 mois.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Tibsovo 500 mg par voie orale une fois par jour soit son placebo correspondant jusqu'à la progression de la maladie ou le développement d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de traitements antérieurs (1 ou 2). Les patients éligibles randomisés dans le groupe placebo ont été autorisés à rejoindre le groupe Tibsovo après progression radiographique de la maladie selon l'évaluation de l'investigateur. Une analyse centralisée des mutations génétiques pour confirmer la présence de mutation de l'IDH1 a été réalisée pour tous les patients à partir d'une biopsie de tissu tumoral à l'aide du test OncomineTM Dx Target.
L'âge médian était de 62 ans (intervalle : 33 à 83 ans). La majorité des patients étaient des femmes (63 %) ; 57 % étaient blancs ; l'indice de performance ECOG était de 0 pour 37 % des patients et de 1 pour 62 %. Tous les patients avaient reçu au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique et 47 % avaient reçu deux lignes antérieures. La plupart des patients présentaient un cholangiocarcinome intrahépatique (91 %) au moment du diagnostic et 92 % présentaient une maladie métastatique. Dans les deux groupes, 70% des patients présentaient une mutation R132C, 15% une mutation R132L, 12% une mutation R132G, 1,6% une mutation R132S et 1,1% une mutation R132H.
Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un centre de radiologie indépendant (CRI) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides
(RECIST) v1.1 et définie comme le temps entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès toute cause.
La survie globale (SG) était un critère secondaire d'efficacité. Comme le permettait le protocole, une grande proportion (70,5 %) des patients du groupe placebo a rejoint le groupe Tibsovo après progression radiologique de leur maladie selon l'évaluation de l'investigateur.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5 – Résultats d'efficacité chez les patients ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique
| Critère d'évaluation | Ivosidenib (500 mg/jour) |
Placebo |
| Survie sans progression (SSP) selon l'évaluation du CRI |
N = 124 | N = 61 |
| Événements, n (%) Progression de la maladie Décès | 76 (61) 64 (52) 12 (10) |
50 (82) 44 (72) 6 (10) |
| SSP médiane, mois (IC à 95 %) | 2,7 [1,6-4,2] | 1,4 [1,4-1,6] |
| Hazard ratio (IC à 95 %)1 Valeur p2 | 0,37 [0,25-0,54] < 0,0001 |
|
| Taux de SSP (%)3 6 mois 12 mois |
32,0 21,9 |
NE NE |
| Ivosidenib (500 mg/jour) |
Placebo | |
| Survie globale4 | N = 126 | N = 61 |
| Décès, n (%) | 100 (79) | 50 (82) |
| SG médiane (mois, IC à 95 %) | 10,3 [7,8-12,4] | 7,5 [4,8-11,1] |
| Hazard ratio (IC à 95 %)1 Valeur p2 | 0,79 [0,56-1,12] 0,093 |
|
CRI = Centre de radiologie indépendant ; IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable ;
1 Le Hazard ratio est calculé à partir du modèle de régression de Cox stratifié. Le facteur de stratification est le nombre de lignes de traitement antérieures lors de la randomisation.
2 La valeur p est calculée à partir du test du log-rank unilatéral stratifié sans ajustement pour le changement de groupe (« cross-over »). Le facteur de stratification est le nombre de lignes de traitement antérieures lors de la randomisation. 3 Selon l'estimation de Kaplan-Meier. Aucun patient randomisé dans le groupe placebo n'a atteint une SSP de 6 mois ou plus.
4 Les résultats de SG présentés correspondent à l'analyse finale de la SG (basée sur 150 décès ; cut-off des données : 30 mai 2020), qui a eu lieu 16 mois après l'analyse finale de la SSP (cut-off des données : 31 janvier 2019).
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon le CRI
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tibsovo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de toutes les pathologies incluses dans la catégorie des tumeurs malignes (à l'exception
61 46 11 6 4 1
124 105 54 40 36 28 22 16 14 10 9 6 5 4 3 3 2 1 1
Placebo
Ivosidenib
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Survival (Months)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Number of patients at risk:
Ivosidenib
+ Placebo
+
61 50 43 35 29 27 21 18 17 12 8 4 4 2 1 1 1
126 113 97 85 72 62 53 48 42 32 25 18 14 10 7 6 5 2
Placebo
Ivosidenib
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Survival (Months)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Number of patients at risk:
Ivosidenib
+ Placebo
+
Survie (mois)
Nombre de patients à risque
Nombre de patients à risque
Survie (mois)
des tumeurs du système nerveux central, des tumeurs malignes du tissu lymphoïde et hématopoïétique) et dans le traitement des tumeurs malignes du système nerveux central.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tibsovo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
arthralgie
ascite
aspartate aminotransférase augmentée
augmentation de la bilirubine sanguine
céphalée
dermatite exfoliative généralisée
diarrhée
diminution de l'appétit
dorsalgie
douleur abdominale
douleur aux extrémités
effort de vomissement
fatigue
hypersensibilité médicamenteuse
insomnie
intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme
leucocytose
nausée
neuropathie périphérique
neutropénie
rash
rash maculeux
rash maculopapuleux
sensation vertigineuse
syndrome de différenciation
thrombopénie
toxidermie
vomissement
érythème
Source : ANSM
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