Ivermectine 1 % (10 mg/g) crème

Classe pharmacothérapeutique : autres préparations dermatologiques, autres dermatologiques, code ATC : D11AX22.

Mécanisme d'action

L'ivermectine appartient à la classe des avermectines. Les avermectines ont des effets anti-inflammatoires par inhibition de la production de cytokines inflammatoires induites par le lipopolysaccharide. Les propriétés anti-inflammatoires de l'ivermectine par voie cutanée ont été observées dans des modèles animaux de l'inflammation de la peau. L'ivermectine provoque aussi la mort des parasites, principalement par liaison sélective aux canaux chlorure glutamate-dépendants avec une affinité importante, qui se produit dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Le mécanisme d'action de Soolantra dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée n'est pas connu mais peut être lié à l'activité anti-inflammatoire de l'ivermectine, ainsi qu'en provoquant la mort des acariens Demodex, discuté comme étant un facteur important dans l'inflammation de la peau au cours de la rosacée.

Efficacité et sécurité clinique

Soolantra appliqué une fois par jour au coucher a été évalué dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée dans deux études cliniques de même méthodologie, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus véhicule. Ces études ont été menées sur 1 371 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités une fois par jour pendant 12 semaines avec Soolantra ou le véhicule.

Parmi les sujets, 96 % étaient de type caucasien et 67 % étaient des femmes. D'après l'échelle à 5 niveaux, IGA (Investigator Global Assessment/Evaluation Globale par l'Investigateur), 79 % des sujets ont présenté un score modéré (IGA = 3) et 21 % un score sévère (IGA = 4) à l'inclusion.

Les 2 critères principaux d'efficacité des 2 études cliniques étaient le taux de succès défini par le résultat IGA (% de sujets «guéri» et « presque guéri» à la semaine 12 de l'étude) et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires par rapport à l'inclusion. L'échelle IGA est basée sur les définitions suivantes :

Tableau 2: Echelle Investigator Global Assessment (IGA)

<table> <tbody><tr> <td> Grade </td> <td> Score </td> <td> Description clinique </td> </tr> <tr> <td> Guéri </td> <td> 0 </td> <td> Pas de lésions inflammatoires, pas d'érythème. </td> </tr> <tr> <td> Presque guéri </td> <td> 1 </td> <td> Très peu de petites papules/pustules, érythème très léger. </td> </tr> <tr> <td> Léger </td> <td> 2 </td> <td> Quelques petites papules/pustules, érythème léger. </td> </tr> <tr> <td> Modéré </td> <td> 3 </td> <td> Plusieurs petites ou grandes papules/pustules, érythème modéré. </td> </tr> <tr> <td> Sévère </td> <td> 4 </td> <td> Nombreuses petites ou grandes papules/pustules, érythème sévère. </td> </tr> </tbody></table>

Les résultats des deux études cliniques ont démontré que Soolantra appliqué une fois par jour pendant 12 semaines était significativement supérieur à son véhicule en termes de taux de succès du score IGA et de différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (p < 0,001, voir tableau 3 et figure 1, figure 2, figure 3 et figure 4).

Les tableaux et figures suivants présentent l'efficacité des résultats des deux études.

Tableau 3: Résultats d'efficacité

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="2"> Etude 1 </td> <td colspan="2"> Etude 2 </td> </tr> <tr> <td> Soolantra (N=451) </td> <td> Véhicule (N=232) </td> <td> Soolantra (N=459) </td> <td> Véhicule (N=229) </td> </tr> <tr> <td> Investigator Global Assessment </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Nombre (%) de sujets guéris ou Presque guéris selon l'IGA à la semaine 12 </td> <td> 173 (38,4) </td> <td> 27 (11,6) </td> <td> 184 (40,1) </td> <td> 43 (18,8) </td> </tr> <tr> <td> Lésions inflammatoires </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Nombre moyen de lésions inflammatoires à l'inclusion </td> <td> 31,0 </td> <td> 30,5 </td> <td> 33,3 </td> <td> 32,2 </td> </tr> <tr> <td> Nombre moyen de lésions inflammatoires à la semaine 12 </td> <td> 10,6 </td> <td> 18,5 </td> <td> 11,0 </td> <td> 18,8 </td> </tr> <tr> <td> Différence absolue moyenne (% de différence) du nombre de lésions inflammatoires entre l'inclusion et la semaine 12 </td> <td> -20,5 (-64,9) </td> <td> -12,0 (-41,6) </td> <td> -22,2 (-65,7) </td> <td> -13,4 (-43,4) </td> </tr> </tbody></table>

Figures 1 et 2: Taux de succès selon l'IGA au cours du temps, en semaine

Etude 1 Etude 2

Figures 3 et 4: Différence absolue moyenne du nombre de lésions inflammatoires depuis l'inclusion au cours du temps, en semaine

Etude 1 Etude 2

Soolantra était significativement supérieur à son véhicule pour les 2 critères principaux d'efficacité avec un début d'efficacité dès 4 semaines de traitement (p < 0,05).

L'IGA a été évaluée lors de l'extension de 40 semaines des deux études cliniques et les pourcentages de sujets traités par Soolantra atteignant un score IGA de 0 ou 1 a continué à augmenter jusqu'à la semaine 52. Le taux de succès (IGA = 0 ou 1) à la semaine 52 était de 71 % et 76 % dans les études 1 et 2, respectivement.

L'efficacité et la tolérance du médicament dans le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, investigateur aveugle, contrôlée versus comparateur actif. L'étude a été menée sur 962 sujets âgés de 18 ans et plus qui ont été traités pendant 16 semaines avec Soolantra une fois par jour ou une crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g, deux fois par jour. Dans cette étude, 99,7 % des sujets étaient de type caucasien et 65,2 % étaient des femmes ; sur l'échelle IGA, à l'inclusion 83,3 % des sujets avait un score modéré (IGA = 3) et 16,7 % un score sévère (IGA = 4) (voir figure 5).

Les résultats de cette étude ont montré que Soolantra était statistiquement supérieur à la crème de métronidazole dosée à 7,5 mg/g sur le critère principal d'efficacité (différence moyenne du pourcentage de lésions inflammatoires) avec une réduction de 83,0 % et de 73,7 % pour les groupes Ivermectine et Métronidazole respectivement (p < 0,001), entre l'inclusion et après 16 semaines de traitement. La supériorité de Soolantra à la semaine 16 a été confirmée par le taux de réussite défini par l'IGA et la différence absolue du nombre de lésions inflammatoires (critères secondaires (p <0,001)).

Figure 5: Différence moyenne en pourcentage au cours du temps, en semaine

Environ 300 sujets âgés de 65 ans et plus ont été traités avec le médicament au cours des études cliniques. Aucune différence significative du profil d'efficacité et de tolérance n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets de 18 à 65 ans.

Le profil de tolérance, comme décrit dans la rubrique 4.8, est resté stable dans des conditions d'utilisation à long terme comme observé dans les traitements jusqu'à un an.

Traitement associant l'ivermectine et 40 mg de doxycycline en gélules à libération modifiée.

L'étude ANSWER a évalué l'efficacité relative de Soolantra (IVM) en association avec des gélules de doxycycline à libération modifiée (DLM) de 40 mg par rapport à l'IVM associée à un placebo de la DLM (PBO) dans le traitement de la rosacée sévère. Il s'agissait d'une étude d'une durée de 12 semaines, randomisée, investigateur aveugle, contrôlée et en groupes parallèles, menée auprès de 273 sujets masculins et féminins âgés de plus de 18 ans, présentant 20 à 70 lésions inflammatoires (papules et pustules) sur le visage et un score IGA de 4.

Le critère principal d'efficacité était la différence en pourcentage du nombre de lésions inflammatoires à la semaine 12 par rapport à l'inclusion. Un pourcentage moyen de diminution du nombre de lésions inflammatoires, significativement plus élevé, a été observé pour IVM + DLM par rapport à IVM + PBO (moyenne ± écart type : -80,29 ± 21,65 % vs -73,56 ± 30,52 % ; p=0,032).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments (EMEA) a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Soolantra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.