Ivacaftor 75 mg comprimé

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Comprimé pelliculé

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

La prescription de Kalydeco est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé avant l'initiation du traitement, afin de confirmer la présence d'une mutation du gène <i>CFTR </i>entrant dans l'indication (voir rubrique 4.1). Le variant polythymidique [poly-T] identifié avec la mutation <i>R117H </i>doit être déterminé conformément aux recommandations locales.

Posologie

La posologie chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus doit être déterminée conformément au tableau 1.

<b>Tableau 1 : Recommandations posologiques </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose du matin</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose du soir</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en monothérapie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans et plus, ≥ 25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé d'ivacaftor 150 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé <br/>d'ivacaftor 150 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>&lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>50 mg/75 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé d'ivacaftor 75 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé <br/>d'ivacaftor 150 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé <br/>d'ivacaftor 150 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>&lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>37,5 mg/25 mg/50 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé d'ivacaftor 75 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé <br/>d'ivacaftor 150 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé <br/>d'ivacaftor 150 mg</td> </tr> </table>

Les doses du matin et du soir doivent être prises à environ 12 heures régulièrement avec un repas riche en graisses (voir rubrique Mode d'administration).

<i>Oubli d'une prise </i>

S'il s'est écoulé 6 heures ou moins depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et prendre ensuite la prochaine dose au moment habituel. Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l'heure habituelle.

Les patients traités par Kalydeco en association doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre plus d'une dose de chaque médicament en même temps.

<i>Administration concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A </i>

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose d'ivacaftor doit être ajustée comme indiqué dans le tableau 2. L'intervalle entre chaque prise doit être modifié en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques 4.4 et 4.5).

<b>Tableau 2 : Recommandations posologiques en cas d'administration concomitante avec des </b><b>inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs modérés du CYP3A</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs puissants du CYP3A</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en monothérapie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans et plus, <br/>≥ 25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé d'ivacaftor 150 mg une <br/>fois par jour le matin. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé d'ivacaftor 150 mg le <br/>matin deux fois par semaine à 3 ou <br/>4 jours d'intervalle. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en association tezacaftor/ivacaftor</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>&lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance un jour sur deux : <br/>- un comprimé de <br/>tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg <br/>le matin le premier jour, <br/>- un comprimé d'ivacaftor 75 mg le <br/>matin le lendemain. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>50 mg/75 mg le matin deux fois par <br/>semaine à 3 ou 4 jours d'intervalle. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance un jour sur deux : <br/>- un comprimé de <br/>tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg le matin le <br/>premier jour, <br/>- un comprimé d'ivacaftor 150 mg <br/>le matin le lendemain. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg le matin deux fois par <br/>semaine à 3 ou 4 jours d'intervalle. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance un jour sur deux : <br/>- un comprimé de <br/>tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg le matin le <br/>premier jour, <br/>- un comprimé d'ivacaftor 150 mg <br/>le matin le lendemain. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg le matin deux fois par <br/>semaine à 3 ou 4 jours d'intervalle. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>&lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance un jour sur deux : <br/>- deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor <br/>37,5 mg/25 mg/50 mg le matin le <br/>premier jour, <br/>- un comprimé d'ivacaftor 75 mg le <br/>matin le lendemain. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor <br/>37,5 mg/25 mg/50 mg le matin deux <br/>fois par semaine à 3 ou 4 jours <br/>d'intervalle. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs modérés du CYP3A</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Inhibiteurs puissants du CYP3A</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à &lt; 12 ans, <br/>≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance un jour sur deux : <br/>- deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin le <br/>premier jour, <br/>- un comprimé d'ivacaftor 150 mg <br/>le matin le lendemain. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin deux <br/>fois par semaine à 3 ou 4 jours <br/>d'intervalle. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En alternance un jour sur deux : <br/>- deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin le <br/>premier jour, <br/>- un comprimé d'ivacaftor 150 mg <br/>le matin le lendemain. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/ elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin deux <br/>fois par semaine à 3 ou 4 jours <br/>d'intervalle. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> </table>

Populations particulières

<i>Personnes âgées </i>

Les données concernant les personnes âgées traitées par l'ivacaftor (administré en monothérapie ou en association) sont très limitées. Aucune adaptation de la posologie spécifique à cette population de patients n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

<i>Insuffisance rénale </i>

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL/min) ou en phase terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2.).

<i>Insuffisance hépatique </i>

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B) ou sévère (Child-Pugh de classe C), la dose d'ivacaftor doit être ajustée comme indiqué dans le tableau 3 (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

<b>Tableau 3 : Recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance </b><b>hépatique modérée ou sévère </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modérée (Child-Pugh de classe B)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévère (Child-Pugh de classe C)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en monothérapie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans et plus, <br/>≥ 25 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé d'ivacaftor 150 mg une fois <br/>par jour le matin. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, <br/>sauf si les bénéfices escomptés <br/>prédominent sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, un comprimé <br/>d'ivacaftor 150 mg le matin un jour sur <br/>deux ou moins fréquemment en fonction <br/>de la réponse clinique et de la tolérance. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à <br/>&lt; 12 ans, <br/>&lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>50 mg/75 mg une fois par jour le matin. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, <br/>sauf si les bénéfices escomptés <br/>prédominent sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, un comprimé de <br/>tezacaftor/ivacaftor 50 mg/75 mg le matin <br/>une fois par jour ou moins fréquemment <br/>en fonction de la réponse clinique et de la <br/>tolérance. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à <br/>&lt; 12 ans, <br/>≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg une fois par jour le matin. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, <br/>sauf si les bénéfices escomptés <br/>prédominent sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, un comprimé de <br/>tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg le <br/>matin une fois par jour ou moins <br/>fréquemment en fonction de la réponse <br/>clinique et de la tolérance. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et <br/>plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Un comprimé de tezacaftor/ivacaftor <br/>100 mg/150 mg une fois par jour le matin. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, <br/>sauf si les bénéfices escomptés <br/>prédominent sur les risques. <br/>En cas d'utilisation, un comprimé de <br/>tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg le <br/>matin une fois par jour ou moins <br/>fréquemment en fonction de la réponse <br/>clinique et de la tolérance. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge/poids</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modérée (Child-Pugh de classe B)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévère (Child-Pugh de classe C)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à <br/>&lt; 12 ans, <br/>&lt; 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, sauf <br/>si les bénéfices escomptés prédominent sur <br/>les risques. <br/>En cas d'utilisation, la dose doit être ajustée <br/>comme suit : <br/>• Jour 1 : deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>37,5 mg/25 mg/50 mg le matin <br/>• Jour 2 : un comprimé <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>37,5 mg/25 mg/50 mg le matin <br/>Poursuivre ensuite en alternant les <br/>posologies du jour 1 et du jour 2. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne doit pas être utilisé.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 ans à <br/>&lt; 12 ans, <br/>≥ 30 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, sauf <br/>si les bénéfices escomptés prédominent sur <br/>les risques. <br/>En cas d'utilisation, la dose doit être ajustée <br/>comme suit : <br/>• Jour 1 : deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin <br/>• Jour 2 : un comprimé <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin <br/>Poursuivre ensuite en alternant les <br/>posologies du jour 1 et du jour 2. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne doit pas être utilisé.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et <br/>plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>L'utilisation n'est pas recommandée</b>, sauf <br/>si les bénéfices escomptés prédominent sur <br/>les risques. <br/>En cas d'utilisation, la dose doit être ajustée <br/>comme suit : <br/>• Jour 1 : deux comprimés <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin <br/>• Jour 2 : un comprimé <br/>d'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor <br/>75 mg/50 mg/100 mg le matin <br/>Poursuivre ensuite en alternant les <br/>posologies du jour 1 et du jour 2. <br/>Pas de prise d'ivacaftor le soir.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne doit pas être utilisé.</td> </tr> </table>

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'ivacaftor en monothérapie n'ont pas été établies chez les enfants âgés de

moins d'1 mois ou chez les enfants âgés de moins de 6 mois nés prématurés (nés à moins de

37 semaines d'âge gestationnel). Elles n'ont pas non plus été établies pour l'ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor chez les enfants âgés de moins de 6 ans et pour l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Les données chez les patients de moins de 6 ans porteurs d'une mutation <i>R117H </i>du gène <i>CFTR </i>sont limitées. Les données disponibles chez les patients âgés de 6 ans et plus sont décrites aux

rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

Mode d'administration

Voie orale.

Il convient de préciser aux patients que les comprimés doivent être avalés en entier. Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou fractionnés dans la mesure où il n'existe pas actuellement de données cliniques documentant ces modalités d'emploi.

Les comprimés d'ivacaftor doivent être administrés avec un repas riche en graisses.

La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée durant le traitement (voir rubrique 4.5).

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • Atteinte hépatique

  • Enfant et Adolescent

  • Greffe d'organe

  • Grossesse

  • Insuffisance hépatique sévère

  • Insuffisance rénale

  • Insuffisance rénale

  • Mucoviscidose

interactions

Interactions

ivacaftor (seul ou associé) <> inducteurs enzymatiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
ivacaftor (seul ou associé) <> pamplemousse (jus et fruit)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivacaftor par le jus de pamplemousse.
Conduite à tenir
-
ivacaftor (seul ou associé) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations d’ivacaftor, avec risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
Se référer à l'AMM pour les adaptations posologiques.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de l'ivacaftor pendant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées montrent une excrétion de l'ivacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre
l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. L'ivacaftor a eu un effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX02
Mécanisme d'action
L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR. In vitro, il augmente l'ouverture du canal CFTR pour améliorer le transport des ions chlorures dans les mutations de défaut de régulation spécifiques (dont la liste figure à la rubrique 4.1) impliquées dans la diminution de la probabilité d'ouverture du canal par rapport au canal CFTR normal. L'ivacaftor a également potentialisé la probabilité d'ouverture du canal R117H-CFTR, qui présente à la fois une faible probabilité d'ouverture (régulation) et une amplitude du courant ionique (conductance) réduite. La mutation G970R provoque une anomalie d'épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l'absence de protéines CFTR à la surface cellulaire, ce qui peut expliquer les résultats observés dans
l'étude 770-111 chez les patients porteurs de cette mutation (voir Effets pharmacodynamiques et Efficacité et sécurité cliniques).
Les réponses observées in vitro dans les expériences de patch-clamp en canal unitaire sur des fragments de membranes cellulaires sur des fragments de membranes cellulaires de rongeurs exprimant des formes mutées du canal CFTR ne correspondent pas systématiquement à la réponse pharmacodynamique in vivo (par exemple taux de chlorures dans la sueur) ou au bénéfice clinique. Le mécanisme exact par lequel l'ivacaftor potentialise l'activité de régulation du canal CFTR normal ou de certaines formes mutées de ce système n'est pas totalement élucidé.
Effets pharmacodynamiques
Ivacaftor en monothérapie
Dans les études 770-102 et 770-103 conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l'ivacaftor a entraîné des diminutions du taux de chlorures dans la sueur qui étaient rapides (15 jours), importantes (la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 semaines et la valeur initiale était respectivement de -48 mmol/L [IC à 95 % : -51 ; -45] et de -54 mmol/L [IC à 95 % : -62 ; -47]) et prolongées (jusqu'à 48 semaines).
Dans l'étude 770-111, partie 1, menée chez des patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D, le traitement par l'ivacaftor a entraîné une variation moyenne rapide (15 jours) et importante du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : -57 ; -41) jusqu'à la semaine 8 de traitement. Cependant, chez les patients
porteurs de la mutation CFTR-G970R, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 était de -6,25 mmol/L (écart-type : ± 6,55). Des résultats comparables à ceux de la partie 1 ont été observés dans la partie 2 de l'étude. Lors de la visite de suivi de la semaine 4
(4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor), les valeurs moyennes du taux de chlorures dans la sueur de chaque groupe tendaient à revenir aux valeurs initiales avant traitement.
Dans l'étude 770-110 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs de la mutation R117H du gène CFTR, la différence entre les variations moyennes du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale dans chacun des groupes de traitement était de -24 mmol/L (IC à 95 % : -28 ; -20). Dans les analyses en sous-groupes en fonction de l'âge, la différence entre les traitements était de -21,87 mmol/L (IC à
95 % : -26,46 ; -17,28) chez les patients âgés de 18 ans et plus et de -27,63 mmol/L (IC à
95 % : -37,16 ; -18,10) chez les patients âgés de 6 à 11 ans. Deux patients âgés de 12 à 17 ans ont été inclus dans cette étude.
Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor
Dans l'étude 661-106 (menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence entre les groupes traités par ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor et le placebo, observée jusqu'à la semaine 24 concernant la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale était de -10,1 mmol/L (IC à 95 % : -11,4 ; -8,8).
Dans l'étude 661-108 (menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la différence entre les traitements observée jusqu'à la semaine 8 concernant la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale était de -9,5 mmol/L (IC à 95 % : -11,7 ; -7,3) entre l'ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor et le placebo et de -4,5 mmol/L (IC à
95 % : -6,7 ; -2,3) entre l'ivacaftor et le placebo.
Dans l'étude 661-115 (menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale était de -12,3 mmol/L (IC à
95 % : -15,3 ; -9,3) dans le groupe traité par tezacaftor/ivacaftor.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Dans l'étude 445-102 (menée chez des patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle et d'une mutation sur le second allèle prédictive de l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la synthèse d'une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures (mutation à fonction minimale) et ne répondant pas à l'ivacaftor et au tezacaftor/ivacaftor in vitro), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 entre ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et placebo était de -41,8 mmol/L (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3).
Dans l'étude 445-103 (menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale entre ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et tezacaftor/ivacaftor était de -45,1 mmol/L (IC à
95 % : -50,1 ; -40,1).
Dans l'étude 445-104 (menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs sur le second allèle d'une mutation de défaut de régulation ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures de l'inclusion à la semaine 8 entre le groupe ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et le groupe contrôle (groupe ivacaftor en monothérapie ou groupe ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor) était de -23,1 mmol/L (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1).
Dans l'étude 445-106 (menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 (n = 60) par rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/L (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)*. La variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale était de -58,6 mmol/L (IC à 95 % : -61,1 ; -56,1).
* Les données de toutes les visites de suivi n'étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la
semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d'impact sur les données de la semaine 12.
Dans l'étude 445-116 (menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor et le groupe placebo était de -51,2 mmol/L (IC à 95 % : -55,3 ; -47,1).
Efficacité et sécurité cliniques
Ivacaftor en monothérapie
Études 770-102 et 770-103 : études chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation de défaut de régulation G551D
L'efficacité de l'ivacaftor a été évaluée dans deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR, ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique et stables cliniquement.
Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1/1 afin de recevoir 150 mg d'ivacaftor ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas riches en graisses pendant 48 semaines, en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa). L'utilisation d'une solution de chlorure de sodium hypertonique inhalée n'était pas autorisée.
L'étude 770-102 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus ; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d'étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par l'ivacaftor. Ces médicaments comprenaient la dornase alfa (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l'association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
L'étude 770-103 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans lors de la phase de sélection ; le poids corporel moyen (ET) était de 30,9 (8,63) kg ; 42 (80,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. Le VEMS moyen initial était de 84,2 % (de 44,0 % à 133,8 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 9 ans (de 6 à 12 ans) ; 8 (30,8 %) patients du groupe placebo et 4 (15,4 %) patients du groupe ivacaftor présentaient un VEMS initial inférieur à 70 % de la valeur théorique.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 24 semaines de traitement par rapport à sa valeur initiale.
La différence entre ivacaftor et placebo de variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 10,6 % (8,6 ; 12,6) dans l'étude 770-102 et de 12,5 % (6,6 ; 18,3) dans l'étude 770-103. La différence entre ivacaftor et placebo de variation relative moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de
la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 17,1 % (13,9 ; 20,2) dans
l'étude 770-102 et de 15,8 % (8,4 ; 23,2) dans l'étude 770-103. La variation moyenne du VEMS (L) entre la semaine 24 et la valeur initiale était de 0,37 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,01 litre pour le groupe placebo dans l'étude 770-102 ; elle était de 0,30 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,07 litre pour le groupe placebo dans l'étude 770-103. Dans les deux études, l'amélioration du VEMS était obtenue rapidement (jour 15) et persistait tout au long des 48 semaines.
La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans l'étude 770-102 était de 11,9 % (5,9 ; 17,9). La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 24 et la valeur initiale chez les patients dont le VEMS initial était supérieur à 90 % de la valeur théorique dans l'étude 770-103 était de 6,9 % (-3,8 ; 17,6).
Le tableau 6 ci-dessous présente les résultats concernant les critères d'évaluation secondaires pertinents d'un point de vue clinique.
Tableau 6 : Effet de l'ivacaftor sur les autres critères d'évaluation de l'efficacité dans les
études 770-102 et 770-103
Étude 770-102 Étude 770-103
Critère d'évaluation Différence entre
les traitementsa
(IC à 95 %)
Valeur
de p
Différence entre
les traitementsa
(IC à 95 %)
Valeur
de p
Variation absolue moyenne du score du domaine respiratoire CFQ-Rb (points) par rapport à sa
valeur initialec
Jusqu'à la semaine 24 8,1
(4,7 ; 11,4)
< 0,0001 6,1
(-1,4 ; 13,5)
0,1092
Jusqu'à la semaine 48 8,6
(5,3 ; 11,9)
< 0,0001 5,1
(-1,6 ; 11,8)
0,1354
Risque relatif d'exacerbation pulmonaire
Jusqu'à la semaine 24 0,40d 0,0016 NA NA
Jusqu'à la semaine 48 0,46d 0,0012 NA NA
Variation absolue moyenne du poids corporel (kg) par rapport à sa valeur initiale
À la semaine 24 2,8
(1,8 ; 3,7)
< 0,0001 1,9
(0,9 ; 2,9)
0,0004
À la semaine 48 2,7
(1,3 ; 4,1)
0,0001 2,8
(1,3 ; 4,2)
0,0002
Variation absolue moyenne de l'IMC (kg/m2) par rapport à sa valeur initiale
À la semaine 24 0,94
(0,62 ; 1,26)
< 0,0001 0,81
(0,34 ; 1,28)
0,0008
À la semaine 48 0,93
(0,48 ; 1,38)
< 0,0001 1,09
(0,51 ; 1,67)
0,0003
Variation moyenne des scores z par rapport à leur valeur initiale
Score z du poids pour l'âge à
la semaine 48
0,33
(0,04 ; 0,62)
0,0260 0,39
(0,24 ; 0,53)
< 0,0001
Score z de l'IMC pour l'âge
à la semaine 48e
0,33
(0,002 ; 0,65)
0,0490 0,45
(0,26 ; 0,65)
< 0,0001

IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements.
a Différence entre les traitements = effet de l'ivacaftor - effet du placebo.
b CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé pour la mucoviscidose.
c Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans dans l'étude 770-102 ont été regroupées ; les données de l'étude 770-103 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour enfants de 6 à 11 ans.
d Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d'apparition de la première exacerbation pulmonaire.
e Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).
Étude 770-111 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs de mutations de défaut de régulation autres que G551D
L'étude 770-111 était une étude de phase III croisée en deux parties, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (partie 1), suivie d'une phase d'extension en ouvert de 16 semaines (partie 2), visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d'une mutation G970R ou d'une mutation de défaut de régulation du gène CFTR autre que G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ou
G1349D).
Dans la partie 1, les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir toutes les 12 heures pendant
8 semaines 150 mg d'ivacaftor ou le placebo avec un repas riche en graisses, en plus de leurs
traitements prescrits pour la mucoviscidose, puis ont permuté après une période d'arrêt de traitement de 4 à 8 semaines pour recevoir l'autre traitement pendant une deuxième période de 8 semaines. Les nébulisations de solution saline hypertonique n'étaient pas autorisées. Dans la partie 2, l'ivacaftor était administré aux patients selon les mêmes modalités que dans la partie 1 pendant 16 semaines supplémentaires. La durée du traitement continu par l'ivacaftor était de 24 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1 et de 16 semaines chez les patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1.
Trente-neuf patients (âge moyen 23 ans) ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion (VEMS moyen : 78 % de la valeur théorique [allant de 43 % à 119 %]) ont été inclus dans l'étude ; 62 % des patients (24/39) étaient porteurs de la mutation CFTR-F508del sur le second allèle. Au total, 36 patients ont poursuivi l'étude dans la partie 2 (18 par séquence de traitement).
Dans la partie 1 de l'étude 770-111, la valeur moyenne initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de 79,3 % dans le groupe de patients recevant le placebo, tandis qu'elle était de 76,4 % dans le groupe de patients traités par l'ivacaftor. La valeur globale moyenne après le début du traitement était respectivement de 76,0 % et 83,7 %. La variation absolue moyenne du VEMS à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale (critère d'évaluation principal) était de 7,5 % pendant la période de traitement par l'ivacaftor et de -3,2 % pendant la période de traitement par le placebo. La différence entre traitements observée entre l'ivacaftor et le placebo était de 10,7 % (IC 95 % : 7,3 ; 14,1) (p < 0,0001).
L'effet de l'ivacaftor dans la population totale de l'étude 770-111 (incluant les critères secondaires de variation absolue de l'IMC à la semaine 8 de traitement et la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 8 de traitement) et en fonction de chaque mutation (variation absolue du taux de chlorures dans la sueur et du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8) est présenté dans le tableau 7. Au vu des réponses cliniques (VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique) et pharmacodynamiques (taux de chlorures dans la sueur), l'efficacité à l'ivacaftor n'a pas pu être établie chez les patients porteurs de la mutation G970R.
Tableau 7 : Effet de l'ivacaftor sur les variables d'efficacité dans la population totale et dans les sous-groupes de mutations spécifiques du gène CFTR
Variation absolue du VEMS
exprimé en pourcentage de
la valeur théorique
IMC
(kg/m2)
Score du domaine
respiratoire du questionnaire
CFQ-R (points)
Jusqu'à la semaine 8 À la semaine 8 Jusqu'à la semaine 8
Tous les patients (N = 39)
Résultats présentés sous forme de variation moyenne (IC à 95 %) par rapport à la valeur initiale
chez les patients traités par l'ivacaftor comparativement au placebo :
10,7 (7,3 ; 14,1) 0,66 (0,34 ; 0,99) 9,6 (4,5 ; 14,7)
Groupes de patients en fonction du type de mutation (n)
Résultats présentés sous forme de moyenne (minimum, maximum) pour la variation à la semaine 8
par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par l'ivacaftor* :
Mutation (n) Variation absolue du taux de
chlorures dans la sueur
(mmol/L)
Variation absolue du VEMS en
pourcentage de la valeur théorique
(%)
À la semaine 8 À la semaine 8
G1244E (5)
G1349D (2)
G178R (5)
G551S (2)
G970R# (4)
S1251N (8)
S1255P (2)
S549N (6)
S549R (4)
-55 (-75 ; -34)
-80 (-82 ; -79)
-53 (-65 ; -35)
-68†
-6 (-16 ; -2)
-54 (-84 ; -7)
-78 (-82 ; -74)
-74 (-93 ; -53)
-61†† (-71 ; -54)
8 (-1 ; 18)
20 (3 ; 36)
8 (-1 ; 18)
3†
3 (-1 ; 5)
9 (-20 ; 21)
3 (-1 ; 8)
11 (-2 ; 20)
5 (-3 ; 13)

* Il n'a pas été effectué de tests statistiques en raison du faible effectif pour chaque mutation.
† Résultats chez le patient porteur de la mutation G551S ayant des données au temps d'évaluation de la semaine 8.
n = 3 pour l'analyse de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur.
# Provoque une anomalie d'épissage ayant pour conséquence une quantité faible ou l'absence de protéines
CFTR à la surface cellulaire.
Dans la partie 2 de l'étude 770-111, la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique après 16 semaines de traitement continu par l'ivacaftor (patients randomisés à la séquence de traitement ivacaftor/placebo dans la partie 1) était de 10,4 % (écart-type : ± 13,2 %). Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation absolue moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était de -5,9 % (écart-type : ± 9,4 %). Chez les patients randomisés à la séquence de traitement placebo/ivacaftor dans la partie 1, une variation moyenne du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) de 3,3 % (écart-type : ± 9,3 %) était observée après les 16 semaines supplémentaires de traitement par l'ivacaftor. Lors de la visite de suivi de la partie 2, 4 semaines après la fin du traitement par l'ivacaftor, la variation moyenne par rapport à la semaine 16 du VEMS (exprimé en pourcentage de la valeur théorique) était de -7,4 % (écart-type : ± 5,5 %)
Étude 770-104 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation CFTR-F508del
L'étude 770-104 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les proportions de 4:1, conduite en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, de l'ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre la semaine 16 et la valeur initiale (critère d'évaluation principal de l'efficacité) était de 1,5 % dans le groupe ivacaftor et de -0,2 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par l'ivacaftor et le placebo était de 1,7 %t (IC à 95 % : -0,6 ; 4,1) ; cette différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,15).
Étude 770-105 : étude d'extension en ouvert
Dans l'étude 770-105, les patients qui avaient terminé le traitement par le placebo dans les
études 770-102 et 770-103 ont permuté pour recevoir l'ivacaftor, tandis que les patients qui avaient été traités par l'ivacaftor ont continué à recevoir l'ivacaftor pendant au moins 96 semaines ; la durée de traitement par l'ivacaftor était donc d'au moins 96 semaines chez les patients du groupe placebo/ivacaftor et d'au moins 144 semaines chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor.
Cent quarante-quatre (144) patients de l'étude 770-102 ont été inclus dans l'étude 770-105 :
67 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 77 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor. Quarante-huit (48) patients de l'étude 770-103 sont entrés dans l'étude 770-105 : 22 patients dans le groupe placebo/ivacaftor et 26 dans le groupe ivacaftor/ivacaftor.
Le tableau 8 ci-dessous présente les résultats en termes de variation absolue moyenne (ET) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans les deux groupes de patients. Pour les patients du groupe placebo/ivacaftor, la valeur initiale du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est celle de l'étude 770-105, tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, la valeur initiale est celle des études 770-102 et 770-103.
Tableau 8 : Effet de l'ivacaftor sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique dans l'étude 770-105
Étude initiale et
groupe de
traitement
Durée du traitement par
l'ivacaftor (semaines)
Variation absolue du VEMS exprimé en
pourcentage de la valeur théorique par
rapport à la valeur initiale (%)
N Moyenne (ET)
Étude 770-102
Ivacaftor 48* 77 9,4 (8,3)
144 72 9,4 (10,8)
Placebo 0* 67 -1,2 (7,8)
96 55 9,5 (11,2)
Étude 770-103
Ivacaftor 48* 26 10,2 (15,7)
144 25 10,3 (12,4)
Placebo 0* 22 -0,6 (10,1)
96 21 10,5 (11,5)

* Traitement pendant l'étude de phase III de 48 semaines randomisée en insu.
† Variation par rapport à la valeur initiale de l'étude antérieure après 48 semaines de traitement par le placebo.
Lorsque la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique est comparée à la valeur initiale de l'étude 770-105 pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor
(n = 72) qui avaient participé à l'étude 770-102, cette variation était de 0,0 % (écart-type : ± 9,05), tandis que pour les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor (n = 25) qui avaient participé à
l'étude 770-103, elle était de 0,6 % (écart-type : ± 9,1). Ces résultats montrent que chez les patients du groupe ivacaftor/ivacaftor, l'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la semaine 48 de l'étude initiale (jour 0 à jour 48) a été maintenue jusqu'à la semaine 144. Il n'a pas été constaté d'améliorations supplémentaires dans l'étude 770-105 (semaine 48 à semaine 144).
Chez les patients du groupe placebo/ivacaftor de l'étude 770-102, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été plus élevé dans l'étude initiale lorsque les patients recevaient le placebo
(1,34 événement/an) que pendant l'étude 770-105 qui l'a suivie quand les patients ont permuté pour recevoir l'ivacaftor (0,48 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et 0,67 événement/an de la semaine 48 à la semaine 96). Chez les patients du groupe ivacaftor /ivacaftor de l'étude 770-102, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires était de 0,57 événement/an du jour 1 à la semaine 48 lorsqu'ils recevaient l'ivacaftor. Après la transition dans l'étude 770-105, le taux annualisé d'exacerbations pulmonaires a été de 0,91 événement/an du jour 1 à la semaine 48 et de
0,77 événement/an de la semaine 48 à la semaine 96.
Chez les patients qui avaient participé à l'étude 770-103, le nombre d'événements a été globalement faible.
Étude 770-110 : étude conduite chez des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR
L'étude 770-110 a évalué 69 patients âgés de 6 ans et plus parmi lesquels 53 (76,8 %) étaient porteurs de la mutation F508del sur le second allèle. Le variant poly-T de R117H confirmé était 5T chez
38 patients et 7T chez 16 patients. À l'inclusion, le VEMS moyen était de 73 % de la valeur théorique (de 32,5 % à 105,5 %) et l'âge moyen était de 31 ans (de 6 ans à 68 ans). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique mesuré sur la période allant jusqu'à la semaine 24 comparativement à la valeur initiale (critère d'évaluation principal de l'efficacité) était de 2,57 % dans le groupe ivacaftor et de 0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe placebo était de 2,1 % [IC à
95 % : -1,1 ; 5,4].
Une analyse en sous-groupe prédéfinie a été réalisée chez les patients âgés de 18 ans et plus
(26 patients recevant le placebo et 24 patients traités par l'ivacaftor). La variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 était de 4,5 % dans le groupe ivacaftor contre -0,46 % dans le groupe placebo. La différence estimée entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe placebo était de 5,0 % [IC à 95 % : 1,1 ; 8,8].
Dans une analyse en sous-groupe de patients porteurs d'un variant génétique R117H-5T confirmé, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe traité par l'ivacaftor et le groupe recevant le placebo était de 5,3 % [IC à 95 % : 1,3 ; 9,3]. Chez les patients porteurs d'un variant génétique R117H-7T confirmé, la différence observée entre le groupe ivacaftor et le groupe placebo était de 0,2 % [IC à 95 % : -8,1 ; 8,5].
Pour les critères d'efficacité secondaires, il n'a pas été observé de différences entre le traitement par l'ivacaftor et le placebo pour la variation absolue de l'indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 de traitement par rapport à la valeur initiale ou pour le délai jusqu'à la première exacerbation pulmonaire. Des différences ont été observées pour la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 (la différence entre l'ivacaftor et le placebo était de 8,4 % [IC à 95 % : 2,2 ; 14,6]) et pour la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques).
Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor ou avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
L'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ont été évaluées dans deux études cliniques : une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée chez 504 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del (étude 661-106), et une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo plus ivacaftor, comportant deux périodes, trois traitements, d'une durée de 8 semaines menée chez 244 patients âgés de 12 ans et plus hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (étude 661-108). La sécurité et l'efficacité à long terme du
traitement en association ont également été évaluées dans les deux populations de patients dans une étude d'extension en ouvert à long terme de 96 semaines (étude 661-110). Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tezacaftor/ivacaftor pour des données complémentaires.
L'efficacité et la sécurité de l'ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor chez les patients âgés de 12 ans et plus ont été démontrées dans trois études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale sur le second allèle, n = 403) et contre comparateur actif (patients homozygotes pour la mutation F508del, n = 107 ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation de défaut de régulation ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR, n = 258) d'une durée de 24 semaines (étude 445-102),
4 semaines (étude 445-103) et 8 semaines (étude 445-104) respectivement.
Les patients de toutes les études étaient éligibles pour entrer dans des études d'extension à long terme en ouvert (étude 445-105 ou étude 445-110). Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données complémentaires.
Population pédiatrique
Ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor
L'efficacité et la sécurité chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (âge moyen, 8,6 ans) ont été évaluées dans une étude de phase III en double aveugle d'une durée de 8 semaines (étude 661-115) menée chez 67 patients ayant été randomisés selon un rapport 4:1 dans le groupe recevant l'ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor ou dans un groupe recevant un traitement comparateur en aveugle. Quarante-deux patients étaient homozygotes pour la mutation F508del (F/F) et 12 étaient hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (F/RF). Les patients étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 96 semaines (étude 661-116 partie A). Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du tezacaftor/ivacaftor pour des données complémentaires.
Ivacaftor en association avec ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
La pharmacocinétique et la sécurité chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (n = 66) et chez
les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (n = 75) porteurs d'au moins une mutation F508del ont été
évaluées dans deux études en ouvert de 24 semaines (étude 445-106 et étude 445-116). Se reporter au
Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pour des données
supplémentaires.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • augmentation des transaminases

  • congestion nasale

  • contamination bactérienne de l'expectoration

  • céphalée

  • diarrhée

  • douleur abdominale

  • douleur oropharyngée

  • infection des voies aériennes supérieures

  • rash

  • rhinopharyngite

  • sensation vertigineuse

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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