Ivacaftor 188 mg + lumacaftor 150 mg granulés en sachet

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système respiratoire, Code ATC : R07AX30
Mécanisme d'action
La protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est un canal chlorure présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation F508del affecte la protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une probabilité faible d'ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la surface cellulaire. L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR et améliore le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface cellulaire. L'effet combiné du lumacaftor et de l'ivacaftor est une augmentation de la quantité et de l'activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l'ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur la concentration en chlorure dans la sueur
Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite l'ajout d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours ;
25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 % : -14 ; -2). La différence entre l'association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 % : -18 ; -4).
Dans l'étude 809-109 menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la différence entre la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des moindres carrés [MC]) mesuré dans le groupe traité par l'association et le groupe recevant le placebo à la semaine 24 était de -24,9 mmol/L (valeur P nominale < 0,0001). La différence entre la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des MC) mesuré dans le groupe traité par l'association et le groupe recevant le placebo au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à 95 % : -23,4 ; -18,2 ;
valeur P nominale < 0,0001).
Dans l'étude 809-115 menée chez des patients âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la variation intragroupe absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -31,7 mmol/L (IC à 95 % : -35,7 ;-27,6). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines (destinée à évaluer la réponse sans traitement) était une augmentation de 33,0 mmol/L (IC à 95 % : 28,9 ; 37,1 ; valeur P nominale < 0,0001), ce qui représente un retour à la valeur initiale après le sevrage thérapeutique. À la semaine 24, le taux de chlorures dans la sueur avait diminué en dessous de 60 mmol/L chez 16 % des enfants et en dessous de 30 mmol/L chez aucun d'entre eux.
Dans l'étude 809-122 menée chez des patients âgés de 1 à moins de 2 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor avait induit à la semaine 4 une réduction du taux de chlorures dans la sueur qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 24. La variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -29,1 (écart-type [ET] : 13,5) mmol/L (IC à 95 % : -34,8 ; -23,4). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines était de 27,3 (ET : 11,1) mmol/L (IC à 95 % : 22,3 ; 32,3). Cette variation représente un retour vers la valeur initiale après le sevrage thérapeutique.
Variations du VEMS
Les variations du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont également été évaluées dans l'étude de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur initiale, de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à 95 % : 2,6 ; 12,8 ; différence statistiquement significative) au jour 56 par rapport au jour 28 (après l'ajout de l'ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
Diminution de la fréquence cardiaque
Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l'administration. Après le jour 15, la fréquence cardiaque n'était pas contrôlée pendant la période suivant l'administration de la dose dans ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l'association lumacaftor/ivacaftor comparativement à 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
Électrophysiologie cardiaque
Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc ou de la pression artérielle dans un essai clinique évaluant spécifiquement l'effet sur l'intervalle QT de l'administration de
lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le lumacaftor 1 000 mg une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures.
Efficacité et sécurité cliniques
Études chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la
mutation F508del du gène CFTR
L'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR a été évaluée dans deux études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que : bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces études étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en aveugle.
L'étude 809-103 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,7 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,1 % à 94,0 %]). L'étude 809-104 a évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,0 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,5 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN ou bilirubine totale ≥ 2 x LSN) étaient exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient : la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l'indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le nombre d'exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu'à la semaine 24.
Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (voir le tableau 6). L'amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s'est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La différence entre les traitements dans ce sous_-groupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 %
(P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
Tableau 6 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude 809-103 et l'étude 809-104*

		Étude 809-103		Étude 809-104		Données combinées (étude 809-103 et étude 809-104)
		Placebo (n = 184)	LUM 400 mg ttes les 12 h/ IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 182)	Placebo (n = 187)	LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 187)	Placebo (n = 371)	LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 369)
Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 (%)	Différence entre les traitements	–	2,41 (P = 0,0003)†	–	2,65 (P = 0,0011)†	–	2,55 (P < 0,0001)
	Variation intragroupe	-0,73 (P = 0,2168)	1,68 (P = 0,0051)	-0,02 (P = 0,9730)	2,63 (P < 0,0001)	-0,39 (P < 0,3494)	2,16 (P < 0,0001)
Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 (%)	Différence entre les traitements	–	4,15 (P = 0,0028)†	–	4,69 (P = 0,0009)†	–	4,4 (P < 0,0001)
	Variation intragroupe	-0,85 (P = 0,3934)	3,3 (P = 0,0011)	0,16 (P = 0,8793)	4,85 (P < 0,0001)	-0,34 (P = 0,6375)	4,1 (P < 0,0001)
Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 (kg/m2)	Différence entre les traitements	–	0,13 (P = 0,1938)	–	0,36 (P < 0,0001)†	–	0,24 (P = 0,0004)
	Variation intragroupe	0,19 (P = 0,0065)	0,32 (P < 0,0001)	0,07 (P = 0,2892)	0,43 (P < 0,0001)	0,13 (P = 0,0066)	0,37 (P < 0,0001)
Variation absolue du score du domaine respiratoire du question- naire CFQ-R à la semaine 24 (points)	Différence entre les traitements	–	1,5 (P = 0,3569)	–	2,9 (P = 0,0736)	–	2,2 (P = 0,0512)
	Variation intragroupe	1,1 (P = 0,3423)	2,6 (P = 0,0295)	2,8 (P = 0,0152)	5,7 (P < 0,0001)	1,9 (P = 0,0213)	4,1 (P < 0,0001)
		Étude 809-103		Étude 809-104		Données combinées (étude 809-103 et étude 809-104)
		Placebo (n = 184)	LUM 400 mg ttes les 12 h/ IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 182)	Placebo (n = 187)	LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 187)	Placebo (n = 371)	LUM 400 mg ttes les 12 h/IVA 250 mg ttes les 12 h (n = 369)
Pourcentage de patients présentant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24	%	25 %	32 %	26 %	41 %	26 %	37 %
	Odds ratio	–	1,43 (P = 0,1208)	–	1,90 (P = 0,0032)	–	1,66 (P = 0,0013)
Nombre d'exacerba- tions pulmonaires jusqu'à la semaine 24	Nombre d'événe- ments (taux par période de 48 semaines)	112 (1,07)	73 (0,71)	139 (1,18)	79 (0,67)	251 (1,14)	152 (0,70)
	Rapport des taux	–	0,66 (P = 0,0169)	–	0,57 (P = 0,0002)	–	0,61 (P < 0,0001)

* Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les critères d'évaluation principal et secondaires comparativement au placebo ; à chaque étape, une valeur de P ≤ 0,0250 avec tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité était requise pour établir la significativité statistique.
† Indique la significativité statistique établie par la procédure de tests hiérarchisés.
À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était significativement plus élevé chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor que chez ceux qui recevaient le placebo. Dans l'analyse regroupant les deux études, le rapport des taux d'exacerbations jusqu'à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction de 39 % par rapport au placebo. Le taux d'événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de 61 % du risque d'exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001 ; taux d'événements par période de 48 semaines : 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001 ; taux d'événements par période de 48 semaines : 0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n'ont pas été considérés comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchisation de tests effectuée pour chaque étude.
Étude d'extension d'efficacité et de sécurité à long terme
L'étude 809-105 était une étude d'extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée
chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 809-103
et 809-104. Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un
traitement à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des traitements dans l'étude 809-103 ou l'étude 809-104, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans l'étude 809-105 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu'à
96 semaines supplémentaires (c'est-à-dire jusqu'à 120 semaines au total). L'analyse principale d'efficacité de cette étude d'extension incluait les données jusqu'à la semaine 72 de l'étude 809-105, avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu'à la semaine 96 de cette étude.
Les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-103 ou 809-104 ont présenté un effet qui était maintenu par rapport à l'inclusion après 96 semaines supplémentaires dans l'étude 809-105. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées chez les patients initialement traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-103 ou 809-104 (voir tableau 6). Les résultats de l'étude 809-105 sont présentés dans la figure 1 et le tableau 7.
Figure 1. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite^†

Incl. J

S

S

S S

Ext.

Ext.

Ext.

Ext.

Ext.

Ext.

Ext.

Ext.

Ext.

Ext.

15

4 8

1

6 2

4 J15

S8

S16

S24

S36

S48

S60

S72

S84

S96

Visite
LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo/LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo
† Données des études 809-103, 809-104 et 809-105.
Tableau 7 : Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-105*

	Relais du placebo au lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (n = 176)**			lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (n = 369)†
Valeur initiale et résultat	Moyenne (ET)	Moyennes des MC (IC à 95 %)	Valeur P	Moyenne (ET)	Moyennes des MC (IC à 95 %)	Valeur P
VEMS en pourcentage de la valeur théorique initial1‡	60,2 (14,7)			60,5 (14,1)
Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
Semaine 72 de l'étude d'extension		(n = 134) 1,5 (0,2 ; 2,9)	0,0254		(n = 273) 0,5 (-0,4 ; 1,5)	0,2806
Semaine 96 de l'étude d'extension		(n = 75) 0,8 (-0,8 ; 2,3)	0,3495		(n = 147) 0,5 (-0,7 ; 1,6)	0,4231
Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
Semaine 72 de l'étude d'extension		(n = 134) 2,6 (0,2 ; 5,0)	0,0332		(n = 273) 1,4 (-0,3 ; 3,2)	0,1074
Semaine 96 de l'étude d'extension		(n = 75) 1,1 (-1,7 ; 3,9)	0,4415		(n = 147) 1,2 (-0,8 ; 3,3)	0,2372
IMC initial (kg/m2)‡	20,9 (2,8)			21,5 (3,0)
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
Semaine 72 de l'étude d'extension		(n = 145) 0,62 (0,45 ; 0,79)	< 0,0001		(n = 289) 0,69 (0,56 ; 0,81)	< 0,0001
Semaine 96 de l'étude d'extension		(n = 80) 0,76 (0,56 ; 0,97)	< 0,0001		(n = 155) 0,96 (0,81 ; 1,11)	< 0,0001
	Relais du placebo au lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (n = 176)**			lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (n = 369)†
Valeur initiale et résultat	Moyenne (ET)	Moyennes des MC (IC à 95 %)	Valeur P	Moyenne (ET)	Moyennes des MC (IC à 95 %)	Valeur P
Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)‡	70,4 (18,5)			68,3 (18,0)
Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)
Semaine 72 de l'étude d'extension		(n = 135) 3,3 (0,7 ; 5,9)	0,0124		(n = 269) 5,7 (3,8 ; 7,5)	< 0,0001
Semaine 96 de l'étude d'extension		(n = 81) 0,5 (-2,7 ; 3,6)	0,7665		(n = 165) 3,5 (1,3 ; 5,8)	0,0018
Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements)** † ***
Nombre d'événements par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines)		0,69 (0,56 ; 0,85)			0,65 (0,56 ; 0,75)
Nombre d'événements nécessitant une hospitalisation par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines)		0,30 (0,22 ; 0,40)			0,24 (0,19 ; 0,29)
Nombre d'événements nécessitant une antibiothérapie par voie IV par patient- année (IC à 95 %) (taux/48 semaines)		0,37 (0,29 ; 0,49)			0,32 (0,26 ; 0,38)

* Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l'étude pour des raisons autres que des événements indésirables.
*^* Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe placebo groupe lumacaftor/ivacaftor), la durée totale d'exposition allait jusqu'à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée.
*^** Le taux d'événements par patient-année était annualisé à 48 semaines.
† Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe lumacaftor/ivacaftor groupe lumacaftor/ivacaftor), la durée d'exposition totale allait jusqu'à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor
400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h correspond à la posologie recommandée.
‡ La valeur initiale pour le groupe de patients sous placebo puis traités par l'association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-105. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans les études 809-103 et 809-104.
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène
CFTR
L'étude 809-102 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d'entraîner l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor in vitro.
Les patients ont reçu l'association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas entraîné d'amélioration significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements : 0,60 [P = 0,5978]), ni d'améliorations significatives de l'IMC ou du poids (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la
mutation F508del du gène CFTR

L'étude 809-109 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de

24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans (âge

moyen : 8,8 ans). L'index de clairance pulmonaire (ICP2,5) des patients évalués dans cette étude était

≥ 7,5 lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen lors de l'inclusion = 10,28 [valeurs

extrêmes : 6,55 à 16,38]) et le VEMS (exprimé en % de la valeur théorique) était ≥ 70 % (VEMS

moyen lors de l'inclusion = 89,8 % [valeurs extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu

l'association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo

(n = 101) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient

des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN) ou des

taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation absolue de l'ICP_2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques), la variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous :
Tableau 8 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères
secondaires dans l'étude 809-109

		Placebo (n = 101)	LUM 200 mg/IVA 250 mg toutes les 12 h (n = 103)
Critère principal
Variation absolue de l'index de clairance pulmonaire (ICP2,5) jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale	Différence entre les traitements	–	-1,09 (P < 0,0001)
	Variation intragroupe	0,08 (P = 0,5390)	-1,01 (P < 0,0001)
Principaux critères secondaires*
Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 (kg/m2)	Différence entre les traitements	–	0,11 (P = 0,2522)
	Variation intragroupe	0,27 (P = 0,0002)	0,38 (P < 0,0001)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 (points)	Différence entre les traitements	–	2,5 (P = 0,0628)
	Variation intragroupe	3,0 (P = 0,0035)	5,5 (P < 0,0001)

* L'étude comportait les principaux critères secondaires et d'autres critères secondaires.
Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu'autre critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P = 0,0182).
Des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus ayant participé à l'étude 809-011 ou à l'étude 809-109 ont été inclus dans une étude d'extension de phase III multicentrique (étude 809-110). Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 262 patients ayant reçu un des traitements dans l'étude 809-011 ou l'étude 809-109, 239 patients (91 %) ont été traités et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 200 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 6 à moins de 12 ans ; lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 12 ans et plus) dans cette étude d'extension pendant une durée allant jusqu'à 96 semaines supplémentaires (soit une durée de traitement allant jusqu'à 120 semaines au total) (voir rubrique 4.8). Les résultats des critères d'efficacité secondaires et les taux d'exacerbations pulmonaires par patient-année sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9 : Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-110

	Relais du placebo par lumacaftor/ivacaftor (P-L/I) (n = 96)*		lumacaftor/ivacaftor – lumacaftor/ivacaftor (L/I-L/I) (n = 143)*
Valeur initiale et résultat	Moyenne (ET)	Moyenne des MC (IC à 95 %)	Moyenne (ET)	Moyenne des MC (IC à 95 %)
	n = 101		n = 128
ICP2,5 initial‡**	10,26 (2,24)		10,24 (2,42)
Variation absolue de l'ICP2,5 par rapport à la valeur initiale
Semaine 96 de l'étude d'extension		(n = 69) -0,86 (-1,33 ; -0,38)		(n = 88) -0,85 (-1,25 ; -0,45)
n = 101 n = 161
IMC initial (kg/m2)‡	16,55 (1,96)		16,56 (1,77)
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
Semaine 96 de l'étude d'extension		(n = 83) 2,04 (1,77 ; 2,31)		(n =130) 1,78 (1,56 ; 1,99)
n = 78 n = 135
Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)‡	77,1 (15,5)		78,5 (14,3)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R (points)
Semaine 96 de l'étude d'extension		(n = 65) 6,6 (3,1 ; 10,0)		(n = 108) 7,4 (4,8 ; 10,0)
Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements) (populations FAS et ROS de l'étude 809-109)†
Nombre d'événements par patient-année (IC à 95 %)		n = 96 0,30 (0,21 ; 0,43)		n = 103 0,45 (0,33 ; 0,61)

* Patients ayant reçu le placebo dans l'étude 809-109 (n = 96) et ayant permuté pour recevoir le traitement actif par LUM/IVA dans l'étude d'extension (P-L/I). Patients ayant reçu l'association LUM/IVA dans l'une des études précédentes [étude 809-011 (n = 49) ou étude 809-109 (n = 94)] et ayant poursuivi le traitement actif par LUM/IVA dans l'étude d'extension (L/I-L/I).
‡ Pour les deux groupes (P-L/I et L/I-L/I), la valeur initiale était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-011 ou
l'étude 809-109 (étude parent) et le nombre n correspondant désigne la population analysée dans l'étude parent.
*^* Cent dix-sept (117) patients du groupe L/I-L/I et 96 patients du groupe P-L/I ont été inclus dans la sous-étude de l'ICP.
† La population FAS (full analysis set - population complète d'analyse) (n = 103) est composée des patients ayant reçu l'association L/I dans l'étude 809-109 et dans l'étude 809-110, évalués pendant la période d'étude cumulée de traitement par L/I ; la population ROS (rollover set - population ayant permuté) (n = 96) est composée des patients ayant reçu le placebo dans l'étude 809-109 et l'association L/I dans l'étude 809-110, évalués pendant la période d'étude en cours de
l'étude 809-110.
Étude 809-115 : étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés
de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
L'étude 809-115 a été menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans lors de la sélection (âge moyen à l'inclusion : 3,7 ans). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 100 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les patients pesant moins de 14 kg (n = 19) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg d'ivacaftor chez les patients pesant 14 kg et plus (n = 41) pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d'évaluer les effets sans traitement, une visite de suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.
Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 (voir Effets pharmacodynamiques), ainsi que les critères présentés dans le tableau 10. La pertinence clinique de l'ampleur de ces variations chez les enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans n'a pas été clairement établie au cours d'un traitement de plus longue durée.
Tableau 10 : Synthèse des résultats des critères secondaires dans l'étude 809-115

Critères secondaires* LUM/IVA
Variation absolue de l'indice de masse corporelle (IMC) par rapport à la valeur initiale	n = 57 0,27 IC à 95 % : 0,07 ; 0,47 ; P = 0,0091
Variation absolue du score z d'IMC pour l'âge par rapport à la valeur initiale	n = 57 0,29 IC à 95 % : 0,14 ; 0,45 ; P = 0,0003
Variation absolue du poids par rapport à la valeur initiale (kg)	n = 57 1,4 IC à 95 % : 1,2 ; 1,7 ; P < 0,0001
Variation absolue du score z de poids pour l'âge par rapport à la valeur initiale	n = 57 0,26 IC à 95 % : 0,15 ; 0,38 ; P < 0,0001
Variation absolue de la taille par rapport à la valeur initiale (cm)	n = 57 3,6 IC à 95 % : 3,3 ; 3,9 ; P < 0,0001
Variation absolue du score z de la taille pour l'âge par rapport à la valeur initiale	n = 57 0,09 IC à 95 % : 0,02 ; 0,15 ; P = 0,0104
Variation absolue du taux d'élastase-1 fécale (E1F) par rapport à la valeur initiale (µg/g)**	n = 35 52,6 IC à 95 % : 22,5 ; 82,7 ; P = 0,0012
ICP2,5	n = 17 -0,58 IC à 95 % : -1,17, 0,02 ; P = 0,0559

Remarque : les valeurs P présentées dans le tableau sont les valeurs nominales.
* Pour les critères présentés, la variation absolue par rapport à la valeur initiale est la variation absolue
moyenne à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale.
*^* Tous les patients présentaient une insuffisance pancréatique lors de l'inclusion. Trois des 48 patients qui avaient un taux d'élastase-1 fécale < 100 µg/g lors de l'inclusion avaient obtenu un taux ≥ 200 µg/g à la semaine 24.
Étude 809-122 : étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés
de 1 à moins de 2 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
Dans la partie B de l'étude 809-122, la sécurité et la tolérance (critère d'évaluation principal) ont été évaluées chez 46 patients (âge moyen à l'inclusion : 18,1 mois) pendant 24 semaines. Les critères d'évaluation secondaires étaient les paramètres pharmacocinétiques et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 75 mg de lumacaftor/94 mg d'ivacaftor (patients pesant de 7 kg à moins de 9 kg), de 100 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor (patients pesant de 9 kg à < 14 kg) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg d'ivacaftor (patients pesant 14 kg et plus) pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d'évaluer les effets sans traitement, une visite de suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).