Ivacaftor 125 mg + lumacaftor 100 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

La prescription d'Orkambi est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence de la mutation <i>F508del </i>sur les deux allèles du gène <i>CFTR. </i>

Posologie

<b>Tableau 1 : Recommandations posologiques chez les patients âgés de 6 ans et plus </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Dosage</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Dose (toutes les 12 heures)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Matin</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Soir</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 à moins de 12 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 comprimés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 comprimés</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 comprimés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 comprimés</td> </tr> </table>

Le traitement peut être débuté n'importe quel jour de la semaine.

Ce médicament doit être pris avec des aliments contenant des graisses. Les comprimés doivent être pris immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (voir

rubrique 5.2).

<i>Oubli d'une prise </i>

En cas d'oubli d'une prise, s'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise habituelle, la dose prévue doit être prise avec un repas ou une collation contenant des graisses. Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Les patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

<i>Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A </i>

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d'instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie doit être réduite à un comprimé par jour pendant la première semaine de traitement afin que l'effet d'induction du lumacaftor atteigne son état d'équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir le tableau 2).

<b>Tableau 2 : Instauration du traitement chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du </b>

<b>CYP3A </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dosage</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>1<sup>re </sup>semaine de </b><br/><b>traitement</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>À partir de la </b><br/><b>2<sup>e </sup>semaine</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 à moins de <br/>12 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">1 comprimé par <br/>jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">À partir du jour 8, <br/>le traitement doit <br/>être administré à la <br/>dose quotidienne <br/>recommandée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg</td> </tr> </table>

Si le traitement est interrompu pendant plus d'une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose doit être à nouveau réduite à un comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement (voir le tableau 2). Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir rubrique 4.5).

Populations spécifiques

<i>Insuffisance rénale </i>

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) ou d'insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Insuffisance hépatique </i>

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la posologie est recommandée.

Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation de ce médicament en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, après évaluation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, voir le tableau 3.

<b>Tableau 3 : Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant </b><b>une insuffisance hépatique modérée ou sévère </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"><b>Âge</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"><b>Dosage</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4"><b>Dose quotidienne totale</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Modérée </b><br/><b>(Child-Pugh classe B)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Sévère </b><br/><b>(Child-Pugh classe C)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Matin</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Soir</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Matin</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Soir</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 à moins de <br/>12 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 100 mg/ <br/>ivacaftor 125 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">2 comprimés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">1 comprimé</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">1 comprimé <br/>ou moins <br/>fréquemment<sup>*</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">1 comprimé <br/>ou moins <br/>fréquemment<sup>*</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 ans et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">lumacaftor 200 mg/ <br/>ivacaftor 125 mg</td> </tr> </table>
  • L'intervalle entre chaque prise doit être modifié en fonction de la réponse clinique et de la tolérance ; la fréquence d'administration de la dose du matin et de la dose du soir peut être réduite.

<i>Population pédiatrique </i>

La sécurité et l'efficacité d'Orkambi chez les enfants âgés de moins d'un an n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers sans être croqués, fractionnés ou dissouts.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • Atteinte hépatique

  • Atteinte hépatique, antécédent

    antécédents d'augmentations des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine
  • Atteinte respiratoire

  • Cirrhose

  • Enfant et Adolescent

  • Greffe

  • Grossesse

  • Insuffisance rénale

  • Insuffisance rénale

  • Obstruction bronchique

    volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) < 40 % de la valeur théorique
  • Reprise du traitement

interactions

Interactions

inducteurs enzymatiques <> dasabuvir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> grazoprévir + elbasvir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir par l’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> isavuconazole
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> lurasidone
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> midostaurine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de midostaurine par l’inducteur enzymatique.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ombitasvir + paritaprévir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> rilpivirine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine) <> bictégravir
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de perte d’efficacité par diminution, éventuellement importante, des concentrations de bictégravir.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques) <> sofosbuvir
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l'inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> aprémilast
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par diminution de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> bédaquiline
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> cyclophosphamide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif du cyclophosphamide par l'inducteur, et donc de sa toxicité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> docétaxel
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> estroprogestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.
Conduite à tenir
Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> irinotécan
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> itraconazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque de perte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ivacaftor (seul ou associé)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> macitentan
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> miansérine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité de la miansérine.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> naloxégol
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de naloxegol par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> nétupitant
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations de nétupitant avec risque de perte d'efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> olaparib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement très importante selon l’inducteur, des concentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> oxycodone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
Adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone .
inducteurs enzymatiques <> paclitaxel
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> progestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inducteurs enzymatiques <> rolapitant
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations de rolapitant avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> régorafénib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> sertraline
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ténofovir alafénamide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par diminution de son absorption par l’inducteur.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> vinca-alcaloïdes cytotoxiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par l’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité..
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> vismodégib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> vémurafénib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> vénétoclax
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de vénétoclax, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> étoposide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’étoposide par l’inducteur.
Conduite à tenir
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d’étoposide pendant l’association, et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
ivacaftor (seul ou associé) <> inducteurs enzymatiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
ivacaftor (seul ou associé) <> pamplemousse (jus et fruit)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’ivacaftor par le jus de pamplemousse.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques) <> glasdégib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement importante selon l'inducteur, des concentrations de glasdégib par augmentation de son métabolisme, avec risque d'inefficacité.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, augmenter la dose de glasdégib.
inducteurs enzymatiques <> androgènes
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et par conséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> aripiprazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’aripiprazole pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> bazédoxifène
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance d'éventuels signes évocateurs d’une perte d’efficacité (saignements).
inducteurs enzymatiques <> caspofungine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de caspofungine.
Conduite à tenir
En cas de traitement par inducteur, maintenir la posologie à 70 mg par jour dès le 2e jour.
inducteurs enzymatiques <> cyprotérone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.
Conduite à tenir
Dans ses indications comme anti-androgène: surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'association et après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> disopyramide
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations du disopyramide par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie du disopyramide pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> dolutégravir
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
Précaution d'emploi : - en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendant l'association et une semaine après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur ; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> hydrocortisone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.
inducteurs enzymatiques <> immunosuppresseurs
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.
inducteurs enzymatiques <> lévonorgestrel
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec le lévonorgestrel utilisé dans l’indication contraception d’urgence, diminution importante des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel, avec risque d’inefficacité.
Conduite à tenir
En cas de prise d’un médicament inducteur dans les 4 dernières semaines, l’utilisation d’une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) devrait s’envisager. Si ce n’est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel est une autre option.
inducteurs enzymatiques <> maraviroc
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par l’inducteur (sauf la névirapine).
Conduite à tenir
La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cette situation.
inducteurs enzymatiques <> méthadone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).
inducteurs enzymatiques <> progestatifs non contraceptifs, associés ou non à un œstrogène
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité du progestatif.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'inducteur et après son arrêt.
ivacaftor (seul ou associé) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations d’ivacaftor, avec risque de majoration des effets indésirables.
Conduite à tenir
Se référer à l'AMM pour les adaptations posologiques.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inducteurs enzymatiques <> bortézomib
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> cabazitaxel
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> tamoxifène
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité du tamoxifène par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Les données disponibles sur l'utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l'animal avec le lumacaftor et l'ivacaftor n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur le développement et la reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l'ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du lumacaftor/ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie le traitement avec le lumacaftor/ivacaftor.
Allaitement
Des données limitées montrent une excrétion de l'ivacaftor et du lumacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant les effets du lumacaftor et/ou de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. Le lumacaftor n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles. L'ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système respiratoire, Code ATC : R07AX30
Mécanisme d'action
La protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est un canal chlorure présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation F508del affecte la protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une probabilité faible d'ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la surface cellulaire. L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR et améliore le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface cellulaire. L'effet combiné du lumacaftor et de l'ivacaftor est une augmentation de la quantité et de l'activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l'ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur la concentration en chlorure dans la sueur
Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite l'ajout d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours ;
25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 % : -14 ; -2). La différence entre l'association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 % : -18 ; -4).
Dans l'étude 809-109 (voir Efficacité et sécurité cliniques) menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la différence entre la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des moindres carrés [MC]) mesuré dans le groupe traité par l'association et le groupe recevant le placebo à la semaine 24 était de -24,9 mmol/L (valeur P nominale < 0,0001). La différence entre la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur (moyenne des MC) mesuré dans le groupe traité par l'association et le groupe recevant le placebo au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à 95 % : -23,4 ; -18,2 ; valeur P nominale < 0,0001).
Variations du VEMS
Les variations du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont également été évaluées dans l'étude de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la
valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur initiale, de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à 95 % : 2,6 ; 12,8 ; différence statistiquement significative) au jour 56 par rapport au jour 28 (après l'ajout de l'ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
Diminution de la fréquence cardiaque
Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l'administration. Après le jour 15, la fréquence cardiaque n'était pas contrôlée pendant la période suivant l'administration de la dose dans ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l'association lumacaftor/ivacaftor comparativement à 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
Électrophysiologie cardiaque
Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc ou de la pression artérielle dans un essai clinique évaluant spécifiquement l'effet sur l'intervalle QT de l'administration de lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le lumacaftor 1 000 mg une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures.
Efficacité et sécurité cliniques
Études chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la
mutation F508del du gène CFTR
L'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR a été évaluée dans deux études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que : bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces études étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en aveugle.
L'étude 809-103 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,7 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,1 % à 94,0 %]). L'étude 809-104 a évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,0 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,5 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN ou bilirubine totale ≥ 2 x LSN) étaient exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient : la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l'indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du
domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le nombre d'exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu'à la semaine 24.
Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (voir le tableau 6). L'amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s'est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La différence entre les traitements dans ce sous-groupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 809-103 et 809-104, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 % (P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
Tableau 6 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude 809-103 et l'étude 809-104*
Étude 809-103 Étude 809-104 Données combinées
(étude 809-103 et
étude 809-104)
Placebo
(n = 184)
LUM 400 mg
ttes les 12 h/
IVA 250 mg
ttes les 12 h
(n = 182)
Placebo
(n = 187)
LUM 400 mg
ttes les
12 h/IVA
250 mg ttes les
12 h
(n = 187)
Placebo
(n = 371)
LUM
400 mg ttes
les
12 h/IVA
250 mg ttes
les 12 h
(n = 369)
Variation
absolue du
VEMS en
pourcentage
de la valeur
théorique à
la
semaine 24
(%)
Différence
entre les
traitements
2,41
(P = 0,0003)
2,65
(P = 0,0011)
2,55
(P < 0,0001)
Variation
intragroupe
-0,73
(P = 0,2168)
1,68
(P = 0,0051)
-0,02
(P = 0,9730
)
2,63
(P < 0,0001)
-0,39
(P < 0,3494
)
2,16
(P < 0,0001)
Variation
relative du
VEMS en
pourcentage
de la valeur
théorique à
la
semaine 24
(%)
Différence
entre les
traitements
4,15
(P = 0,0028)
4,69
(P = 0,0009)
4,4
(P < 0,0001)
Variation
intragroupe
-0,85
(P = 0,3934)
3,3
(P = 0,0011)
0,16
(P = 0,8793
)
4,85
(P < 0,0001)
-0,34
(P = 0,6375
)
4,1
(P < 0,0001)
Étude 809-103 Étude 809-104 Données combinées
(étude 809-103 et
étude 809-104)
Placebo
(n = 184)
LUM 400 mg
ttes les 12 h/
IVA 250 mg
ttes les 12 h
(n = 182)
Placebo
(n = 187)
LUM 400 mg
ttes les
12 h/IVA
250 mg ttes les
12 h
(n = 187)
Placebo
(n = 371)
LUM
400 mg ttes
les
12 h/IVA
250 mg ttes
les 12 h
(n = 369)
Variation
absolue de
l'IMC à la
semaine 24
(kg/m2)
Différence
entre les
traitements
0,13
(P = 0,1938)
0,36
(P < 0,0001)
0,24
(P = 0,0004)
Variation
intragroupe
0,19
(P = 0,0065)
0,32
(P < 0,0001)
0,07
(P = 0,2892
)
0,43
(P < 0,0001)
0,13
(P = 0,0066
)
0,37
(P < 0,0001)
Variation
absolue du
score du
domaine
respiratoire
du
questionnair
e CFQ-R à la
semaine 24
(points)
Différence
entre les
traitements
1,5
(P = 0,3569)
2,9
(P = 0,0736)
2,2
(P = 0,0512)
Variation
intragroupe
1,1
(P = 0,3423)
2,6
(P = 0,0295)
2,8
(P = 0,0152
)
5,7
(P < 0,0001)
1,9
(P = 0,0213
)
4,1
(P < 0,0001)
Pourcentage
de patients
présentant
une
variation
relative
≥ 5 % du
VEMS en
pourcentage
de la valeur
théorique à
la
semaine 24
% 25 % 32 % 26 % 41 % 26 % 37 %
Odds ratio 1,43
(P = 0,1208)
1,90
(P = 0,0032)
1,66
(P = 0,0013)
Nombre
d'exacerba-
tions
pulmonaires
jusqu'à la
semaine 24
Nombre
d'événement
s (taux par
période de
48 semaines)
112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70)
Rapport des
taux
0,66
(P = 0,0169)
0,57
(P = 0,0002)
0,61
(P < 0,0001)

* Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les critères d'évaluation principal et secondaires comparativement au placebo ; à chaque étape, une valeur de P ≤ 0,0250 avec tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité était requise pour établir la significativité statistique.
† Indique la significativité statistique établie par la procédure de tests hiérarchisés.
À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était significativement plus élevé chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor que chez ceux qui recevaient le placebo. Dans l'analyse regroupant les deux études, le rapport des taux d'exacerbations jusqu'à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction
de 39 % par rapport au placebo. Le taux d'événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de 61 % du risque d'exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001 ; taux d'événements par période de 48 semaines : 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001 ; taux d'événements par période de 48 semaines : 0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n'ont pas été considérés comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchisation de tests effectuée pour chaque étude.
Étude d'extension d'efficacité et de sécurité à long terme
L'étude 809-105 était une étude d'extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée
chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 809-103
et 809-104. Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des traitements dans l'étude 809-103 ou l'étude 809-104, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans l'étude 809-105 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu'à
96 semaines supplémentaires (c'est-à-dire jusqu'à 120 semaines au total). L'analyse principale d'efficacité de cette étude d'extension incluait les données jusqu'à la semaine 72 de l'étude 809-105, avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu'à la semaine 96 de cette étude.
Les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-103 ou 809-104 ont présenté un effet qui était maintenu par rapport à l'inclusion après 96 semaines supplémentaires dans l'étude 809-105. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées chez les patients initialement traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-103 ou 809-104 (voir tableau 6). Les résultats de l'étude 809-105 sont présentés dans la figure 1 et le tableau 7.
Figure 1. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite
Incl. J S S S S Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext. Ext.
15 4 8 1 6 2 4 J15 S8 S16 S24 S36 S48 S60 S72 S84 S96

Visite
LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo/LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h
Placebo
† Données des études 809-103, 809-104 et 809-105.
Tableau 7 : Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-105*
Valeur initiale
et résultat
Relais du placebo au
lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 176)**
lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 369)
Moyenne
(ET)
Moyennes des
MC (IC à 95 %)
Valeur P Moyen
ne
(ET)
Moyenn
es des
MC
(IC à
95 %)
Valeur P
VEMS en
pourcentage
de la valeur
théorique
initial1
60,2 (14,7) 60,5
(14,1)
Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur
initiale (%)
Semaine 72 de
l'étude
d'extension
(n = 134)
1,5
(0,2 ; 2,9)
0,0254 (n = 273)
0,5
(-0,4 ;
1,5)
0,2806
Semaine 96 de
l'étude
d'extension
(n = 75)
0,8
(-0,8 ; 2,3)
0,3495 (n = 147)
0,5
(-0,7 ;
1,6)
0,4231
Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur
initiale (%)
Semaine 72 de
l'étude
d'extension
(n = 134)
2,6
(0,2 ; 5,0)
0,0332 (n = 273)
1,4
(-0,3 ;
3,2)
0,1074
Semaine 96 de
l'étude
d'extension
(n = 75)
1,1
(-1,7 ; 3,9)
0,4415 (n = 147)
1,2
(-0,8 ;
3,3)
0,2372
IMC initial
(kg/m2)
20,9 (2,8) 21,5
(3,0)
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
Semaine 72 de
l'étude
d'extension
(n = 145)
0,62
(0,45 ; 0,79)
< 0,0001 (n = 289)
0,69
(0,56 ;
0,81)
< 0,0001
Semaine 96 de
l'étude
d'extension
(n = 80)
0,76
(0,56 ; 0,97)
< 0,0001 (n = 155)
0,96
< 0,0001
Valeur initiale
et résultat
Relais du placebo au
lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 176)**
lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 369)
Moyenne
(ET)
Moyennes des
MC (IC à 95 %)
Valeur P Moyen
ne
(ET)
Moyenn
es des
MC
(IC à
95 %)
Valeur P
(0,81 ;
1,11)
Score initial
du domaine
respiratoire
du
questionnaire
CFQ-R
(points)
70,4 (18,5) 68,3
(18,0)
Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)
Semaine 72 de
l'étude
d'extension
(n = 135)
3,3
(0,7 ; 5,9)
0,0124 (n = 269)
5,7
(3,8 ;
7,5)
< 0,0001
Semaine 96 de
l'étude
d'extension
(n = 81)
0,5
(-2,7 ; 3,6)
0,7665 (n = 165)
3,5
(1,3 ;
5,8)
0,0018

Valeur initiale
et résultat
Relais du placebo au
lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 176)**
lumacaftor 400 mg q12h/
ivacaftor 250 mg q12h
(n = 369)
Moyenne
(ET)
Moyennes des
MC (IC à 95 %)
Valeur P Moyen
ne
(ET)
Moyenn
es des
MC
(IC à
95 %)
Valeur P
Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements)** † ***
Nombre
d'événements
par patient-
année (IC à
95 %)
(taux/48 semai
nes)
0,69
(0,56 ; 0,85)
0,65
(0,56 ;
0,75)
Nombre
d'événements
nécessitant une
hospitalisation
par patient-
année (IC à
95 %)
(taux/48 semai
nes)
0,30
(0,22 ; 0,40)
0,24
(0,19 ;
0,29)
Nombre
d'événements
nécessitant une
antibiothérapie
par voie IV par
patient-année
(IC à 95 %)
(taux/48 semai
nes)
0,37
(0,29 ; 0,49)
0,32
(0,26 ;
0,38)

* Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l'étude pour des raisons autres que des événements indésirables.
** Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe placebo groupe lumacaftor/ivacaftor), la durée totale d'exposition allait jusqu'à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée.
*** Le taux d'événements par patient-année était annualisé à 48 semaines.
† Chez les patients qui avaient participé aux études 809-103 et 809-104 (groupe lumacaftor/ivacaftor groupe lumacaftor/ivacaftor), la durée d'exposition totale allait jusqu'à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor
400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h correspond à la posologie recommandée.
‡ La valeur initiale pour le groupe de patients sous placebo puis traités par l'association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-105. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans les études 809-103 et 809-104.
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène
CFTR
L'étude 809-102 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation F508del sur
un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d'entraîner l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor in vitro.
Les patients ont reçu l'association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas entraîné d'amélioration significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements : 0,60 [P = 0,5978]), ni d'améliorations significatives de l'IMC ou du poids (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la
mutation F508del du gène CFTR
L'étude 809-109 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de
24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans (âge
moyen : 8,8 ans). L'index de clairance pulmonaire (ICP2,5) des patients évalués dans cette étude était
≥ 7,5 lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen lors de l'inclusion = 10,28 [valeurs
extrêmes : 6,55 à 16,38]) et le VEMS (exprimé en % de la valeur théorique) était ≥ 70 % (VEMS
moyen lors de l'inclusion = 89,8 % [valeurs extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu
l'association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo
(n = 101) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient
des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN) ou des
taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir Effets pharmacodynamiques), la variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous :
Tableau 8 : Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude 809-109
Placebo
(n = 101)
LUM 200 mg/IVA
250 mg toutes les
12 h
(n = 103)
Critère principal
Variation absolue de l'index
de clairance pulmonaire
(ICP2,5) jusqu'à la semaine 24
par rapport à la valeur
initiale
Différence entre les
traitements
-1,09
(P < 0,0001)
Variation intragroupe 0,08
(P = 0,5390)
-1,01 (P < 0,0001)
Principaux critères secondaires*
Variation absolue de l'IMC à
la semaine 24 (kg/m2)
Différence entre les
traitements
0,11
(P = 0,2522)
Variation intragroupe 0,27
(P = 0,0002)
0,38
(P < 0,0001)
Placebo
(n = 101)
LUM 200 mg/IVA
250 mg toutes les
12 h
(n = 103)
Critère principal
Variation absolue du score
du domaine respiratoire
CFQ-R jusqu'à la semaine 24
(points)
Différence entre les
traitements
2,5
(P = 0,0628)
Variation intragroupe 3,0
(P = 0,0035)
5,5
(P < 0,0001)

* L'étude comportait les principaux critères secondaires et d'autres critères secondaires.
Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu'autre critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P = 0,0182).
Des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus ayant participé à l'étude 809-011 ou à l'étude 809-109 ont été inclus dans une étude d'extension de phase III multicentrique (étude 809-110). Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 262 patients ayant reçu un des traitements dans l'étude 809-011 ou l'étude 809-109, 239 patients (91 %) ont été traités et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 200 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 6 à moins de 12 ans ; lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h chez ceux âgés de 12 ans et plus) dans cette étude d'extension pendant une durée allant jusqu'à 96 semaines supplémentaires (soit une durée de traitement allant jusqu'à 120 semaines au total) (voir rubrique 4.8). Les résultats des critères d'efficacité secondaires et les taux d'exacerbations pulmonaires par patient-année sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9 : Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 809-110
Relais du placebo par
lumacaftor/ivacaftor
(P-L/I)
(n = 96)*
lumacaftor/ivacaftor –
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(n = 143)*
Valeur initiale et
résultat
Moyenne (ET) Moyenne des
MC (IC à 95 %)
Moyenne (ET) Moyenne des
MC (IC à
95 %)
n = 101 n = 128
ICP2,5 initial** 10,26 (2,24) 10,24 (2,42)
Variation absolue de l'ICP2,5 par rapport à la valeur initiale
Semaine 96 de
l'étude d'extension
(n = 69)
-0,86
(-1,33 ; -0,38)
(n = 88)
-0,85
(-1,25 ; -0,45)
n = 101 n = 161
IMC initial
(kg/m2)
16,55 (1,96) 16,56 (1,77)
Relais du placebo par
lumacaftor/ivacaftor
(P-L/I)
(n = 96)*
lumacaftor/ivacaftor –
lumacaftor/ivacaftor
(L/I-L/I)
(n = 143)*
Valeur initiale et
résultat
Moyenne (ET) Moyenne des
MC (IC à 95 %)
Moyenne (ET) Moyenne des
MC (IC à
95 %)
Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
Semaine 96 de
l'étude d'extension
(n = 83)
2,04
(1,77 ; 2,31)
(n =130)
1,78
(1,56 ; 1,99)
n = 78 n = 135
Score initial du
domaine
respiratoire du
questionnaire
CFQ-R (points)
77,1
(15,5)
78,5
(14,3)
Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R (points)
Semaine 96 de
l'étude d'extension
(n = 65)
6,6
(3,1 ; 10,0)
(n = 108)
7,4
(4,8 ; 10,0)
Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements) (populations FAS et ROS de
l'étude 809-109)
Nombre
d'événements par
patient-année (IC à
95 %)
n = 96
0,30
(0,21 ; 0,43)
n = 103
0,45
(0,33 ; 0,61)

* Patients ayant reçu le placebo dans l'étude 809-109 (n = 96) et ayant permuté pour recevoir le traitement actif par LUM/IVA dans l'étude d'extension (P-L/I). Patients ayant reçu l'association LUM/IVA dans l'une des études précédentes [étude 809-011 (n = 49) ou étude 809-109 (n = 94)] et ayant poursuivi le traitement actif par LUM/IVA dans l'étude d'extension (L/I-L/I).
‡ Pour les deux groupes (P-L/I et L/I-L/I), la valeur initiale était la valeur à l'inclusion dans l'étude 809-011 ou
l'étude 809-109 (étude parent) et le nombre n correspondant désigne la population analysée dans l'étude parent.
** Cent dix-sept (117) patients du groupe L/I-L/I et 96 patients du groupe P-L/I ont été inclus dans la sous-étude de l'ICP.
† La population FAS (full analysis set - population complète d'analyse) (n = 103) est composée des patients ayant reçu l'association L/I dans l'étude 809-109 et dans l'étude 809-110, évalués pendant la période d'étude cumulée de traitement par L/I ; la population ROS (rollover set - population ayant permuté) (n = 96) est composée des patients ayant reçu le placebo dans l'étude 809-109 et l'association L/I dans l'étude 809-110, évalués pendant la période d'étude en cours de
l'étude 809-110.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • augmentation de l'expectoration

  • congestion nasale

  • contamination bactérienne de l'expectoration

  • céphalée

  • diarrhée

  • douleur abdominale

  • douleur abdominale haute

  • dyspnée

  • gêne thoracique

  • nausée

  • rhinopharyngite

  • sensation vertigineuse

  • toux productive

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Source : BDPM

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