Irinotécan (sucrosofate liposomal pégylé) 4,3 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
ONIVYDE pegylated liposomal ne doit être prescrit et administré aux patients que par des professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des anticancéreux.
ONIVYDE pegylated liposomal n'est pas équivalent aux formulations d'irinotécan non liposomal et ces formulations ne sont pas interchangeables.
<u>Posologie </u>
ONIVYDE pegylated liposomal ne doit pas être administré en monothérapie et doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce qu'il ne soit plus toléré par le patient.
<i>ONIVYDE pegylated liposomal en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine </i>
ONIVYDE pegylated liposomal, l'oxaliplatine, la LV et le 5-FU doivent être administrés de façon séquentielle. La posologie recommandée d'ONIVYDE pegylated liposomal est de 50 mg/m<sup>2 </sup>en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivis de 60 mg/m<sup>2 </sup>d'oxaliplatine en perfusion intraveineuse de 120 minutes, suivis de 400 mg/m<sup>2 </sup>de LV en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivis de
2400 mg/m<sup>2 </sup>de 5-FU en perfusion intraveineuse de 46 heures. Ce schéma thérapeutique doit être administré toutes les 2 semaines.
L'oxaliplatine peut être arrêté s'il n'est pas bien toléré et le traitement par ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV peut être poursuivi.
La dose initiale recommandée d'ONIVYDE pegylated liposomal chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 est inchangée et reste de 50 mg/m<sup>2 </sup>administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes (voir rubriques 5.1 et 5.2).
<i>ONIVYDE pegylated liposomal en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine : </i>
ONIVYDE pegylated liposomal, la leucovorine et le 5-fluorouracile doivent être administrés de façon séquentielle.
La posologie recommandée d'ONIVYDE pegylated liposomal est de 70 mg/m<sup>2 </sup>en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivis de 400 mg/m<sup>2 </sup>de LV en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivis de 2400 mg/m<sup>2 </sup>de 5-FU en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines.
Il convient d'envisager de diminuer la dose initiale d'ONIVYDE pegylated liposomal à 50 mg/m<sup>2 </sup>chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (voir rubriques 4.8 et 5.1). Il convient d'envisager d'augmenter la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal à 70 mg/m<sup>2 </sup>s'il est bien toléré lors des cycles suivants.
<i><u>Prémédication </u></i>
Il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication aux doses standard de dexaméthasone (ou un corticostéroïde équivalent) en association avec un antagoniste des récepteurs 5-HT<sub>3 </sub>(ou autre antiémétique) au moins 30 minutes avant la perfusion d'ONIVYDE pegylated liposomal.
<i><u>Ajustements posologiques </u></i>
Toute modification de la dose doit être basée sur la toxicité précédente la moins favorable. La posologie de la leucovorine ne nécessite aucun ajustement.
<i>ONIVYDE pegylated liposomal en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine </i>
<b>Tableau 1 : Modifications des doses recommandées pour l'association ONIVYDE pegylated </b><b>liposomal + oxaliplatine/5-FU/LV </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Grade des toxicités (valeur) </b></i><br/><i><b>selon les critères CTCAE </b></i><br/><i><b>du NCI<sup>†</sup></b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><i><b>Ajustements des doses d'ONIVYDE pegylated liposomal/ </b></i><br/><i><b>oxaliplatine/5-FU</b></i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Toxicités hématologiques</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Neutropénie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d'atteindre un <br/>nombre absolu de neutrophiles ≥ 2000/mm<sup>3 </sup>(2 x 10<sup>9</sup>/l)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"><i>Grade 3 ou Grade 4 </i><br/><i>(< 1000 cellules/mm<sup>3</sup>) ou </i><br/><i>neutropénie fébrile</i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal à <br/>80 % de la dose initiale <br/>Réduire les doses d'oxaliplatine et de 5-FU de 20 %</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Deuxième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal à <br/>65 % de la dose initiale <br/>Réduire les doses d'oxaliplatine et de 5-FU de 15 % <br/>supplémentaires</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Troisième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal à <br/>50 % de la dose initiale <br/>Réduire les doses d'oxaliplatine et de 5-FU de 15 % <br/>supplémentaires</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Quatrième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Thrombopénie <br/>Leucopénie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d'atteindre <br/>une numération plaquettaire ≥ 100 000/mm<sup>3 </sup>(100 x 10<sup>9</sup>/l). <br/>Les modifications de dose en cas de leucopénie ou de thrombopénie <br/>reposent sur le grade de toxicité NCI CTCAE et sont les mêmes <br/>que celles recommandées ci-dessus en cas de neutropénie.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Grade des toxicités (valeur) </b></i><br/><i><b>selon les critères CTCAE </b></i><br/><i><b>du NCI<sup>†</sup></b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><i><b>Ajustements des doses d'ONIVYDE pegylated liposomal/ </b></i><br/><i><b>oxaliplatine/5-FU</b></i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Toxicités non hématologiques<sup>‡</sup></b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diarrhée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Ne pas débuter un nouveau cycle de traitement avant résolution de <br/>la diarrhée à un grade ≤ 1 (2 à 3 selles/jour de plus qu'avant <br/>l'administration du traitement)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i>Grade 2</i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Ne pas débuter un nouveau cycle de traitement avant résolution de <br/>la diarrhée à un grade ≤ 1 (2 à 3 selles/jour de plus qu'avant <br/>l'administration du traitement)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"><i>Grade 3 ou 4</i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal à <br/>80 % de la dose initiale <br/>Réduire les doses d'oxaliplatine et de 5-FU de 20 %</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Deuxième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal à <br/>65 % de la dose initiale <br/>Réduire les doses d'oxaliplatine et de 5-FU de 15 % <br/>supplémentaires</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Troisième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal à <br/>50 % de la dose initiale <br/>Réduire les doses d'oxaliplatine et de 5-FU de 15 % <br/>supplémentaires</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Quatrième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Toutes les autres toxicités* <br/><i>Grade 3 ou 4</i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal à <br/>80 % de la dose initiale <br/>Réduire les doses d'oxaliplatine et de 5-FU de 20 %</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Deuxième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal à <br/>65 % de la dose initiale <br/>Réduire les doses d'oxaliplatine et de 5-FU de 15 % <br/>supplémentaires</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Troisième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal à <br/>50 % de la dose initiale <br/>Réduire les doses d'oxaliplatine et de 5-FU de 15 % <br/>supplémentaires</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Quatrième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i>Pour les nausées et </i><br/><i>vomissements de grade ≥ 3</i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Réduire la dose uniquement en cas de survenue malgré la prise d'un <br/>traitement anti-émétique optimal</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Syndrome mains-pieds <br/>Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toxicité neurocérébelleuse <br/>de tout grade ou toxicité <br/>cardiaque de grade ≥ 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réaction anaphylactique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Pneumopathie interstitielle</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> </table>- Exceptéesl'asthénie et l'anorexie ;
† NCI CTCAE = critères communs de terminologie des effets indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) établis par le National Cancer Institute, version en vigueur
Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 doivent débuter ONIVYDE pegylated liposomal à la même dose et les mêmes recommandations en matière de réduction de la dose doivent s'appliquer.
<i>ONIVYDE pegylated liposomal en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine : </i>
Pour les patients qui débutent un traitement à la posologie de 50 mg/m<sup>2 </sup>d'ONIVYDE pegylated liposomal sans augmentation de la dose à 70 mg/m<sup>2</sup>, il est recommandé de procéder à une première réduction de la dose à 43 mg/m<sup>2 </sup>puis à une deuxième réduction à 35 mg/m<sup>2</sup>. Les patients nécessitant une réduction de dose supplémentaire doivent arrêter le traitement.
Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et n'ayant pas présenté de toxicité liée au médicament au cours du premier cycle de traitement (dose réduite de 50 mg/m<sup>2</sup>), la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal pourra être augmentée jusqu'à une dose totale de 70 mg/m<sup>2 </sup>au cours des cycles suivants, en fonction de la tolérance de chaque patient.
<b>Tableau 2 : Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE pegylated liposomal </b>
<b>+ 5-FU/LV en cas de toxicité de grade 3 et 4 chez les patients non homozygotes pour l'allèle </b><b>UGT1A1*28 </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Grades de toxicité (valeur) </b></i><br/><i><b>selon </b></i><br/><i><b>l'échelle NCI CTCAE<sup>1</sup></b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Ajustement d'ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU </b><br/><b>(chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Toxicités hématologiques</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Neutropénie</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d'atteindre un <br/>nombre absolu de neutrophiles de ≥ 1500 cellules/mm<sup>3</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"><i><b>Grade 3 ou 4 </b></i><br/><i><b>(< 1000 cellules/mm<sup>3</sup>) </b></i><br/><b>ou neutropénie fébrile</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal <br/>à 50 mg/m<sup>2 </sup><br/>Diminuer la dose de 5-FU de 25 % (1800 mg/m<sup>2</sup>)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Deuxième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal <br/>à 43 mg/m<sup>2 </sup><br/>Diminuer la dose de 5-FU de 25 % supplémentaires <br/>(1350 mg/m<sup>2</sup>)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Troisième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Thrombopénie </b><br/><b>Leucopénie</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d'atteindre une <br/>numération plaquettaire de ≥ 100 000 plaquettes/mm<sup>3 </sup><br/>Les modifications de dose en cas de leucopénie et thrombopénie <br/>reposent sur le grade de toxicité NCI CTCAE et sont les mêmes que <br/>celles recommandées pour la neutropénie.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Toxicités non hématologiques<sup>2</sup></b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Diarrhée</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution de la <br/>diarrhée à un grade ≤ 1 (2 à 3 selles/jour de plus qu'avant <br/>l'administration du traitement).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Grade 2</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution de la <br/>diarrhée à un grade ≤ 1 (2 à 3 selles/jour de plus qu'avant <br/>l'administration du traitement).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Grade 3 ou 4</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal <br/>à 50 mg/m<sup>2 </sup><br/>Diminuer la dose de 5-FU de 25 % (1800 mg/m<sup>2</sup>)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Grades de toxicité (valeur) </b></i><br/><i><b>selon </b></i><br/><i><b>l'échelle NCI CTCAE<sup>1</sup></b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Ajustement d'ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU </b><br/><b>(chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Deuxième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal <br/>à 43 mg/m<sup>2 </sup><br/>Diminuer la dose de 5-FU de 25 % <br/>supplémentaires (1350 mg/m<sup>2</sup>)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Troisième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Nausées/vomissements</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution des <br/>nausées ou vomissements à un grade ≤ 1 ou au niveau de référence.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"><i><b>Grade 3 ou 4 </b>(malgré un </i><br/><i>traitement antiémétique)</i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Optimiser le traitement antiémétique <br/>Diminuer la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal <br/>à 50 mg/m<sup>2</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Deuxième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Optimiser le traitement antiémétique <br/>Diminuer la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal <br/>à 43 mg/m<sup>2</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Troisième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"><b>Toxicités hépatiques, </b><br/><b>rénales, respiratoires ou </b><br/><b>autres<sup>2 </sup></b><br/><i><b>Grade 3 ou 4</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution des <br/>effets indésirables à un grade ≤ 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal <br/>à 50 mg/m<sup>2 </sup><br/>Diminuer la dose de 5-FU de 25 % (1800 mg/m<sup>2</sup>)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Deuxième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose d'ONIVYDE pegylated liposomal <br/>à 43 mg/m<sup>2 </sup><br/>Diminuer la dose de 5-FU de <br/>25 % supplémentaires (1350 mg/m<sup>2</sup>)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Troisième </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Réaction anaphylactique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Pneumopathie </b><br/><b>interstitielle</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première </b></i><br/><i><b>apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> </table><sup>1 </sup>NCI CTCAE = critères communs de terminologie des effets indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) établis par le National Cancer Institute, version en vigueur
<sup>2 </sup>Excluent l'asthénie et l'anorexie ; l'anorexie de grade 3 et l'asthénie ne nécessitent pas d'ajustement de dose.
<b>Tableau 3 : Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE pegylated liposomal </b>
<b>+ 5-FU/LV en cas de toxicité de grade 3 et 4 chez les patients homozygotes pour l'allèle </b><b>UGT1A1*28 </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Grades de toxicité (valeur) </b></i><br/><i><b>selon </b></i><br/><i><b>l'échelle NCI CTCAE<sup>1</sup></b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Ajustement d'ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU </b><br/><b>(chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 </b><br/><b>sans augmentation préalable<sup>3 </sup>à 70 mg/m<sup>2</sup>)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"><b>Effets indésirables<sup>2 </sup></b><br/><i><b>Grade 3 ou 4</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution de <br/>l'effet indésirable à un grade ≤ 1.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose d'ONIVYDE pegylated <br/>liposomal à 43 mg/m<sup>2 </sup><br/>Modifier la dose de 5-FU comme indiqué <br/>dans le Tableau 2</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Deuxième apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose d'ONIVYDE pegylated <br/>liposomal à 35 mg/m<sup>2 </sup><br/>Modifier la dose de 5-FU comme indiqué <br/>dans le Tableau 2</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Troisième apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Réaction anaphylactique</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Pneumopathie </b><br/><b>interstitielle</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i><b>Première apparition</b></i></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter le traitement</td> </tr> </table><sup>1 </sup>NCI CTCAE = critères communs de terminologie des effets indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) établis par le National Cancer Institute, version en vigueur
<sup>2 </sup>Excluent l'asthénie et l'anorexie ; l'anorexie de grade 3 et l'asthénie ne nécessitent pas d'ajustement de dose.
<sup>3 </sup>Dans le cas d'une augmentation de dose d'ONIVYDE pegylated liposomal à 70mg/m<sup>2</sup>, si tolérée lors des cycles suivants, les recommandations de modifications de doses doivent suivre le tableau 2.
<i><u>Populations particulières </u></i>
<i>Insuffisance hépatique </i>
ONIVYDE pegylated liposomal n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation d'ONIVYDE pegylated liposomal n'est pas recommandée chez les patients ayant un taux de bilirubine > 2,0 mg/dl, d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la limite supérieure normale (LSN) ou > 5 fois cette limite en cas de métastases hépatiques (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance rénale </i>
ONIVYDE pegylated liposomal n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). L'utilisation d'ONIVYDE pegylated liposomal n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min).
<i>Patients âgés </i>
Quarante-neuf pour cent (49,6 %) et quarante-et-un pour cent (41 %) des patients traités par ONIVYDE pegylated liposomal dans le cadre, respectivement, de l'étude NAPOLI-3 et de l'étude NAPOLI-1, étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE pegylated liposomal chez les enfants et adolescents âgés de 18 ans ou moins n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
ONIVYDE pegylated liposomal est destiné à une administration par voie intraveineuse. La dispersion doit être diluée avant d'être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Pour plus d'informations, voir rubrique 6.6.
<i>Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament </i>
ONIVYDE pegylated liposomal est un médicament cytotoxique. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection lors de la manipulation et de l'administration d'ONIVYDE pegylated liposomal. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ONIVYDE pegylated liposomal.
Source : EMA
Interactions
cytotoxiques <> vaccins vivants atténuésContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
- Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.
- Et, à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez le patient drépanocytaire.
irinotécan <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Conduite à tenir
-
irinotécan <> apalutamideAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution très importante des concentrations de l'irinotécan, et perte d‘efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Conduite à tenir
-
irinotécan <> inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitementcytotoxique.
Conduite à tenir
-
irinotécan <> inhibiteurs puissants du CYP3A4Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> crizotinibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> idélalisibAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du substrat par diminution de son métabolisme hépatique par l’idélalisib.
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR.
cytotoxiques <> flucytosineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité hématologique
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> immunosuppresseursA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Conduite à tenir
-
substrats à risque du CYP3A4 <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.
Conduite à tenir
-
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / contraception masculine et féminine
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ONIVYDE pegylated liposomal et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par ONIVYDE pegylated liposomal et jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation d'ONIVYDE pegylated liposomal chez la femme enceinte. ONIVYDE pegylated liposomal peut nuire au fœtus si il est administré à une femme enceinte, car l'irinotécan, le principal composant, a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal (voir rubrique 5.3). Ainsi, au vu des résultats obtenus lors des études sur les animaux et du mécanisme d'action de l'irinotécan, ONIVYDE pegylated liposomal ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration soit clairement nécessaire. En cas d'utilisation d'ONIVYDE pegylated liposomal pendant la grossesse, ou si la patiente venait à être enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des dangers éventuels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si ONIVYDE pegylated liposomal ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves chez le nourrisson, ONIVYDE pegylated liposomal est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Les patientes ne doivent pas allaiter dans le mois suivant la dernière administration.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles sur l'impact d'ONIVYDE pegylated liposomal sur la fertilité chez l'homme. Il a été montré que l'irinotécan non liposomal peut entraîner une atrophie des organes de reproduction mâles et femelles après plusieurs doses quotidiennes d'irinotécan chez l'animal (voir rubrique 5.3). Avant l'initiation du traitement par ONIVYDE pegylated liposomal, prévoir de conseiller les patients sur la préservation des gamètes.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ONIVYDE pegylated liposomal et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par ONIVYDE pegylated liposomal et jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation d'ONIVYDE pegylated liposomal chez la femme enceinte. ONIVYDE pegylated liposomal peut nuire au fœtus si il est administré à une femme enceinte, car l'irinotécan, le principal composant, a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal (voir rubrique 5.3). Ainsi, au vu des résultats obtenus lors des études sur les animaux et du mécanisme d'action de l'irinotécan, ONIVYDE pegylated liposomal ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration soit clairement nécessaire. En cas d'utilisation d'ONIVYDE pegylated liposomal pendant la grossesse, ou si la patiente venait à être enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des dangers éventuels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si ONIVYDE pegylated liposomal ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves chez le nourrisson, ONIVYDE pegylated liposomal est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Les patientes ne doivent pas allaiter dans le mois suivant la dernière administration.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles sur l'impact d'ONIVYDE pegylated liposomal sur la fertilité chez l'homme. Il a été montré que l'irinotécan non liposomal peut entraîner une atrophie des organes de reproduction mâles et femelles après plusieurs doses quotidiennes d'irinotécan chez l'animal (voir rubrique 5.3). Avant l'initiation du traitement par ONIVYDE pegylated liposomal, prévoir de conseiller les patients sur la préservation des gamètes.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la topoisomérase 1 (TOP1). Code ATC : L01CE02.
Mécanisme d'action
La substance active d'ONIVYDE pegylated liposomal est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un liposome (vésicule lipidique bicouche).
L'irinotécan est un dérivé de la camptothécine. La camptothécine agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topo-isomérase I. L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et induisent des lésions simple brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase en SN-38. Ce dernier s'est révélé 1000 fois plus actif que l'irinotécan comme inhibiteur de la topo-isomérase I purifiée sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines.
Effets pharmacodynamiques
Chez l'animal, il a été démontré qu'ONIVYDE pegylated liposomal augmente les taux d'irinotécan dans le plasma et prolonge l'exposition au métabolite actif SN-38 dans la tumeur.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude NAPOLI-3 :
La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE pegylated liposomal en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine (NALIRIFOX) ont été évaluées dans le cadre de l'étude NAPOLI-3, une étude multicentrique randomisée, en ouvert, contrôlée par un traitement actif ayant inclus
770 patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans le contexte métastatique. La randomisation a été stratifiée en fonction de la région, de la présence de métastases hépatiques et de l'indice de performance de l'ECOG. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir l'un des groupes de traitement suivants :
NALIRIFOX : 50 mg/m2 d'ONIVYDE pegylated liposomal en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivis de 60 mg/m2 d'oxaliplatine en perfusion intraveineuse de 120 minutes, suivis de 400 mg/m2 de leucovorine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU en perfusion intraveineuse de 46 heures, administrés toutes les 2 semaines.
Gem+NabP : 125 mg/m2 de Nab-paclitaxel en perfusion intraveineuse de 35 minutes, suivis de
1000 mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont débuté le traitement par ONIVYDE pegylated liposomal à la même dose (50 mg/m2 d'ONIVYDE pegylated liposomal) et ont fait l'objet d'une surveillance étroite de la tolérance.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie définie selon les critères RECIST V1.1 ou d'une toxicité inacceptable. Le statut tumoral a été évalué par l'investigateur initialement et toutes les 8 semaines par la suite selon les critères RECIST v1.1.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (TRO).
Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge médian de 65 ans (intervalle : 20-85) ; 50 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus ; 56 % étaient des hommes ; 83 % étaient blancs, 5 % asiatiques et 3 % noirs ou afro-américains ; l'indice de performance de l'ECOG était de 0 pour 43 % ou de 1 pour 57 % des patients ; 87 % des patients présentaient des métastases hépatiques.
L'étude NAPOLI-3 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP dans le groupe recevant NALIRIFOX par rapport au groupe recevant Gem+NabP, conformément à la définition initiale des strates présentée dans le plan d'analyse statistique. La SG médiane était de 11,1 mois (IC à 95 % : 10,0 ; 12,1 ; hazard ratio 0,84 (IC à 95 % : 0,71 ; 0,99) ; p = 0,04) pour le groupe NALIRIFOX et 9,2 mois (IC à 95 % : 8,3 ; 10,6) pour le groupe Gem+NabP lors de l'analyse finale. L'analyse actualisée de la SG est présentée dans le tableau 5 et la figure 1 (SG).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude clinique NAPOLI-3
NALIRIFOX = ONIVYDE pegylated liposomal +oxaliplatine/5-fluorouracile/leucovorine ; Gem+NabP = gemcitabine+nab-paclitaxel ;
* Basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox stratifié en fonction de l'indice de performance ECOG initial, de la région (Amérique du Nord, Asie de l'Est et reste du monde) et de la présence de métastases hépatiques
** Les patients ont été censurés lorsqu'ils ont initié un traitement anticancéreux ultérieur, retiré leur consentement à l'étude ou été perdus de vue, ou si deux évaluations consécutives de la tumeur ont été manquées et suivies d'une progression ou du décès
† Basé sur un test du log-rank stratifié.
Abréviations : RC = réponse complète, RP = réponse partielle, IC = intervalle de confiance
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale actualisée, date de clôture = 3 octobre 2023 dans le cadre de l'étude NAPOLI-3
Étude NAPOLI-1 :
La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE pegylated liposomal ont été étudiées dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, multinationale, randomisée, en ouvert (NAPOLI–1) qui testait deux schémas thérapeutiques chez des patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine ou comportant de la gemcitabine avait été documentée. L'étude était conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité cliniques d'ONIVYDE pegylated liposomal en monothérapie ou en association avec du 5-FU/LV, en les comparant à un groupe témoin actif recevant le 5-FU/LV.
Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association ONIVYDE pegylated liposomal
+ 5-FU/LV ont reçu 70 mg/m2 d'ONIVYDE pegylated liposomal en intraveineuse pendant
90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en intraveineuse pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU en intraveineuse pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d'ONIVYDE pegylated liposomal plus faible (voir rubrique 4.2). Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine (LV) en intraveineuse pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU en intraveineuse pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d'un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE pegylated liposomal en monothérapie ont reçu 100 mg/m2 en intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines.
Les principaux critères d'éligibilité des patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique à l'étude clinique NAPOLI-1 étaient un indice de performance de Karnofsky ≥ 70, un taux de bilirubine normal, un taux de transaminases ≤ 2,5 fois la LSN ou ≤ 5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine ≥ 3,0 g/dl.
Au total, 417 patients ont été randomisés dans les groupes ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (N = 117), ONIVYDE pegylated liposomal en monothérapie (N = 151) et 5-FU/LV (N = 149). Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement.
Dans la population en intention de traiter (toute la population randomisée), l'âge médian était de
63 ans (entre 31 et 87 ans), 57 % étaient des hommes, 61 % étaient des patients de type caucasien et 33 % de type asiatique. Le taux moyen de référence de l'albumine était de 3,6 g/dl, et l'indice de performance de Karnofsky était de 90 à 100 chez 55 % des patients. Parmi les caractéristiques de la
maladie, 68 % des patients présentaient des métastases hépatiques et 31 % des métastases pulmonaires. 12 % des patients n'avaient reçu aucun traitement antérieur pour la maladie métastatique, 56 % des patients avaient déjà reçu au moins un traitement antérieur pour la maladie métastatique et 32 % des patients avaient reçu deux traitements antérieurs ou plus.
Les patients ont reçu le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale (OS, Overall survival). D'autres critères d'évaluation portaient sur la survie sans progression (PFS, Progression Free Survival) et le taux de réponses objectives (ORR, Objective response rate). Les résultats sont présentés dans le Tableau 6. La durée de survie globale est illustrée sur la Figure 2.
Tableau 6 : Données d'efficacité de l'étude clinique NAPOLI-1
1 La médiane est l'estimation de Kaplan Meier de la survie médiane.
2 D'après les critères RECIST, v 1.1.
3 Analyse du modèle de Cox
4 Test logarithmique par rang non stratifié
5 D'après une approximation normale
6 Test exact de Fisher
Abréviations : 5-FU/LV = 5-fluorouracile/leucovorine ; IC = intervalle de confiance
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans le cadre de l'étude NAPOLI-1
Il n'a pas été démontré de bénéfice en terme de survie à l'utilisation d'ONIVYDE pegylated liposomal dans la population limitée de patients prétraités par irinotécan non liposomale.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ONIVYDE pegylated liposomal dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du cancer du pancréas (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
La substance active d'ONIVYDE pegylated liposomal est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un liposome (vésicule lipidique bicouche).
L'irinotécan est un dérivé de la camptothécine. La camptothécine agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topo-isomérase I. L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et induisent des lésions simple brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestérase en SN-38. Ce dernier s'est révélé 1000 fois plus actif que l'irinotécan comme inhibiteur de la topo-isomérase I purifiée sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines.
Effets pharmacodynamiques
Chez l'animal, il a été démontré qu'ONIVYDE pegylated liposomal augmente les taux d'irinotécan dans le plasma et prolonge l'exposition au métabolite actif SN-38 dans la tumeur.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude NAPOLI-3 :
La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE pegylated liposomal en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine (NALIRIFOX) ont été évaluées dans le cadre de l'étude NAPOLI-3, une étude multicentrique randomisée, en ouvert, contrôlée par un traitement actif ayant inclus
770 patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans le contexte métastatique. La randomisation a été stratifiée en fonction de la région, de la présence de métastases hépatiques et de l'indice de performance de l'ECOG. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir l'un des groupes de traitement suivants :
NALIRIFOX : 50 mg/m2 d'ONIVYDE pegylated liposomal en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivis de 60 mg/m2 d'oxaliplatine en perfusion intraveineuse de 120 minutes, suivis de 400 mg/m2 de leucovorine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU en perfusion intraveineuse de 46 heures, administrés toutes les 2 semaines.
Gem+NabP : 125 mg/m2 de Nab-paclitaxel en perfusion intraveineuse de 35 minutes, suivis de
1000 mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont débuté le traitement par ONIVYDE pegylated liposomal à la même dose (50 mg/m2 d'ONIVYDE pegylated liposomal) et ont fait l'objet d'une surveillance étroite de la tolérance.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie définie selon les critères RECIST V1.1 ou d'une toxicité inacceptable. Le statut tumoral a été évalué par l'investigateur initialement et toutes les 8 semaines par la suite selon les critères RECIST v1.1.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (TRO).
Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge médian de 65 ans (intervalle : 20-85) ; 50 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus ; 56 % étaient des hommes ; 83 % étaient blancs, 5 % asiatiques et 3 % noirs ou afro-américains ; l'indice de performance de l'ECOG était de 0 pour 43 % ou de 1 pour 57 % des patients ; 87 % des patients présentaient des métastases hépatiques.
L'étude NAPOLI-3 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP dans le groupe recevant NALIRIFOX par rapport au groupe recevant Gem+NabP, conformément à la définition initiale des strates présentée dans le plan d'analyse statistique. La SG médiane était de 11,1 mois (IC à 95 % : 10,0 ; 12,1 ; hazard ratio 0,84 (IC à 95 % : 0,71 ; 0,99) ; p = 0,04) pour le groupe NALIRIFOX et 9,2 mois (IC à 95 % : 8,3 ; 10,6) pour le groupe Gem+NabP lors de l'analyse finale. L'analyse actualisée de la SG est présentée dans le tableau 5 et la figure 1 (SG).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude clinique NAPOLI-3
| NALIRIFOX (N = 383) |
Gem+NabP (N = 387) |
|
| Survie globale actualisée, date de clôture = 3 octobre 2023 | ||
| Nombre de décès, n (%) | 328 (85,6) | 345 (89,1) |
| Survie globale médiane (mois) | 11,1 | 9,2 |
| (IC à 95 %) | (10,0 ; 12,1) | (8,3 ; 10,6) |
| Hazard ratio (IC à 95 %)* | 0,85 (0,73, 0,99) | |
| Survie sans progression, date de clôture = 23 juillet 2022** | ||
| Décès ou progression, n (%) | 249 (65) | 259 (67) |
| Survie sans progression médiane(mois) | 7,4 | 5,6 |
| (IC à 95 %) | (6,0 ; 7,7) | (5,3 ; 5,8) |
| Hazard ratio (IC à 95 %)* | 0,70 (0,59 ; 0,84) | |
| Valeur p † | 0,0001 | |
| Taux de réponse objective, date de clôture = 23 juillet 2022 | ||
| TRO (IC à 95 %) | 41,8 (36,8 ; 46,9) | 36,2 (31,4 ; 41,2) |
| RC, n (%) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
| RP, n (%) | 159 (41,5) | 139 (35,9) |
NALIRIFOX = ONIVYDE pegylated liposomal +oxaliplatine/5-fluorouracile/leucovorine ; Gem+NabP = gemcitabine+nab-paclitaxel ;
* Basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox stratifié en fonction de l'indice de performance ECOG initial, de la région (Amérique du Nord, Asie de l'Est et reste du monde) et de la présence de métastases hépatiques
** Les patients ont été censurés lorsqu'ils ont initié un traitement anticancéreux ultérieur, retiré leur consentement à l'étude ou été perdus de vue, ou si deux évaluations consécutives de la tumeur ont été manquées et suivies d'une progression ou du décès
† Basé sur un test du log-rank stratifié.
Abréviations : RC = réponse complète, RP = réponse partielle, IC = intervalle de confiance
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale actualisée, date de clôture = 3 octobre 2023 dans le cadre de l'étude NAPOLI-3
Étude NAPOLI-1 :
La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE pegylated liposomal ont été étudiées dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, multinationale, randomisée, en ouvert (NAPOLI–1) qui testait deux schémas thérapeutiques chez des patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine ou comportant de la gemcitabine avait été documentée. L'étude était conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité cliniques d'ONIVYDE pegylated liposomal en monothérapie ou en association avec du 5-FU/LV, en les comparant à un groupe témoin actif recevant le 5-FU/LV.
Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association ONIVYDE pegylated liposomal
+ 5-FU/LV ont reçu 70 mg/m2 d'ONIVYDE pegylated liposomal en intraveineuse pendant
90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en intraveineuse pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU en intraveineuse pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d'ONIVYDE pegylated liposomal plus faible (voir rubrique 4.2). Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine (LV) en intraveineuse pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU en intraveineuse pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d'un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE pegylated liposomal en monothérapie ont reçu 100 mg/m2 en intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines.
Les principaux critères d'éligibilité des patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique à l'étude clinique NAPOLI-1 étaient un indice de performance de Karnofsky ≥ 70, un taux de bilirubine normal, un taux de transaminases ≤ 2,5 fois la LSN ou ≤ 5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine ≥ 3,0 g/dl.
Au total, 417 patients ont été randomisés dans les groupes ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (N = 117), ONIVYDE pegylated liposomal en monothérapie (N = 151) et 5-FU/LV (N = 149). Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement.
Dans la population en intention de traiter (toute la population randomisée), l'âge médian était de
63 ans (entre 31 et 87 ans), 57 % étaient des hommes, 61 % étaient des patients de type caucasien et 33 % de type asiatique. Le taux moyen de référence de l'albumine était de 3,6 g/dl, et l'indice de performance de Karnofsky était de 90 à 100 chez 55 % des patients. Parmi les caractéristiques de la
maladie, 68 % des patients présentaient des métastases hépatiques et 31 % des métastases pulmonaires. 12 % des patients n'avaient reçu aucun traitement antérieur pour la maladie métastatique, 56 % des patients avaient déjà reçu au moins un traitement antérieur pour la maladie métastatique et 32 % des patients avaient reçu deux traitements antérieurs ou plus.
Les patients ont reçu le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale (OS, Overall survival). D'autres critères d'évaluation portaient sur la survie sans progression (PFS, Progression Free Survival) et le taux de réponses objectives (ORR, Objective response rate). Les résultats sont présentés dans le Tableau 6. La durée de survie globale est illustrée sur la Figure 2.
Tableau 6 : Données d'efficacité de l'étude clinique NAPOLI-1
| ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV (N = 117) |
5-FU/LV (N = 119) |
|
| Durée de survie globale (OS)1 | ||
| Nombre de décès, n (%) | 75 (64) | 80 (67) |
| OS médiane (mois) | 6,1 | 4,2 |
| (IC à 95 %) | (4,8 ; 8,9) | (3,3 ;, 5,3) |
| Risque relatif (IC à 95 %)3 | 0,67 (0,49-0,92) | |
| Valeur p4 | 0,0122 | |
| Survie sans progression (PFS)1,2 | ||
| Décès ou progression, n (%) | 83 (71) | 92 (77) |
| PFS médiane (mois) | 3,1 | 1,5 |
| (IC à 95 %) | (2,7 ; 4,2) | (1,4 ; 1,8) |
| Risque relatif (IC à 95 %)3 | 0,56 (0,41-0,75) | |
| Valeur p4 | 0,0001 | |
| Taux de réponses objectives (ORR)2 | ||
| N | 19 | 1 |
| ORR (%) | 16,2 | 0,8 |
| IC à 95 % du taux5 | 9,6 ; 22,9 | 0,0 ; 2,5 |
| Différence de taux (IC à 95 %)5 | 15,4 (8,5 ; 22,3) | |
| Valeur p6 | < 0,0001 | |
1 La médiane est l'estimation de Kaplan Meier de la survie médiane.
2 D'après les critères RECIST, v 1.1.
3 Analyse du modèle de Cox
4 Test logarithmique par rang non stratifié
5 D'après une approximation normale
6 Test exact de Fisher
Abréviations : 5-FU/LV = 5-fluorouracile/leucovorine ; IC = intervalle de confiance
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale dans le cadre de l'étude NAPOLI-1
Il n'a pas été démontré de bénéfice en terme de survie à l'utilisation d'ONIVYDE pegylated liposomal dans la population limitée de patients prétraités par irinotécan non liposomale.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ONIVYDE pegylated liposomal dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du cancer du pancréas (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
alopécie
anémie
asthénie
diarrhée
diminution de l'appétit
douleur abdominale
déshydratation
fatigue
hypokaliémie
hypomagnésémie
inflammation muqueuse
leucopénie
nausée
neutropénie
perte de poids
sensation vertigineuse
stomatite
thrombopénie
vomissement
état fébrile
œdème périphérique
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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