Iqirvo 80 mg, comprimé pelliculé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Posologie
La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour.
<i>Dose oubliée </i>
Si une dose d'élafibranor est oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante au moment prévu. Le patient ne doit pas prendre une double dose pour compenser la dose oubliée.
<i>Patients âgés </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir
rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
L'utilisation d'élafibranor dans la population pédiatrique (moins de 18 ans) pour l'indication CBP n'est pas pertinente.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B).
La sécurité et l'efficacité de l'élafibranor n'ont pas été établies chez les patients atteints de CBP présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'est pas recommandée (voir rubrique 5.2).
Mode d'administration
Utilisation par voie orale.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques sur l'effet de l'élafibranor sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'indiquent aucun effet direct ou indirect sur la fertilité ou la capacité de reproduction (voir rubrique 5.3).
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins 3 semaines après la dernière prise d'élafibranor. L'absence de grossesse doit être vérifiée chez les patientes en âge de procréer avant l'instauration du traitement par l'élafibranor (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'élafibranor chez la femme enceinte.
Des études menées chez des animaux gravides avec l'élafibranor ont montré une toxicité sur la reproduction (mort in utero, malformations, mortinatalité et/ou décès périnatal) lors d'une exposition cliniquement pertinente (voir rubriques 4.4 et 5.3).
L'élafibranor est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse, le traitement par l'élafibranor doit être interrompu.
Allaitement
Chez la femme, on ne sait pas si l'élafibranor ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez l'animal, il n'existe aucune information sur l'excrétion de l'élafibranor ou de ses métabolites dans le lait, mais des effets indésirables ont été observés sur la progéniture lors de l'administration de l'élafibranor à une dose cliniquement pertinente à des rats femelles pendant la gestation (voir rubrique 5.3) et l'allaitement.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
L'élafibranor ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement et l'allaitement ne peut être débuté avant au moins 3 semaines après la dernière dose d'élafibranor.
Il n'existe pas de données cliniques sur l'effet de l'élafibranor sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'indiquent aucun effet direct ou indirect sur la fertilité ou la capacité de reproduction (voir rubrique 5.3).
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins 3 semaines après la dernière prise d'élafibranor. L'absence de grossesse doit être vérifiée chez les patientes en âge de procréer avant l'instauration du traitement par l'élafibranor (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'élafibranor chez la femme enceinte.
Des études menées chez des animaux gravides avec l'élafibranor ont montré une toxicité sur la reproduction (mort in utero, malformations, mortinatalité et/ou décès périnatal) lors d'une exposition cliniquement pertinente (voir rubriques 4.4 et 5.3).
L'élafibranor est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse, le traitement par l'élafibranor doit être interrompu.
Allaitement
Chez la femme, on ne sait pas si l'élafibranor ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez l'animal, il n'existe aucune information sur l'excrétion de l'élafibranor ou de ses métabolites dans le lait, mais des effets indésirables ont été observés sur la progéniture lors de l'administration de l'élafibranor à une dose cliniquement pertinente à des rats femelles pendant la gestation (voir rubrique 5.3) et l'allaitement.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
L'élafibranor ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement et l'allaitement ne peut être débuté avant au moins 3 semaines après la dernière dose d'élafibranor.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique hépatique et biliaire, autres médicaments pour la thérapeutique biliaire. Code ATC : A05AX06
Mécanisme d'action
L'élafibranor et son principal métabolite actif, le GFT1007, sont des doubles agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)α/δ.
Les PPAR α/δ sont considérés comme des régulateurs clés de l'homéostasie des acides biliaires (AB), de l'inflammation et de la fibrose.
L'activation des PPARα et PPARδ diminue la toxicité de la bile et améliore la cholestase en modulant la synthèse, la détoxification et les transporteurs des acides biliaires.
L'activation de PPARα et PPARδ a également des effets anti-inflammatoires en agissant sur différentes voies.
Effets pharmacodynamiques
Dans l'étude pivot de phase 3 ELATIVE, le traitement par l'élafibranor a entraîné une réduction marquée de la phosphatase alcaline (PAL) dès la quatrième semaine par rapport à l'inclusion ; réduction qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52. En accord avec la réponse biochimique observée, des réductions plus importantes des biomarqueurs de la synthèse des acides biliaires, y compris le précurseur des acides biliaires, le 7 alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4), et le facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF-19), un régulateur de la synthèse des acides biliaires, ont été observées avec le traitement par l'élafibranor.
Électrophysiologie cardiaque
Une analyse approfondie de l'intervalle QT (TQT) a exclu tout effet d'allongement de l'intervalle QT/QTc (QTc : QT corrigé) par l'élafibranor à des doses répétées allant jusqu'à 300 mg pendant
14 jours.
Dans les études cliniques, aucune modification cliniquement significative des signes vitaux ou de l'électrocardiogramme (ECG) (y compris l'intervalle QTc) n'a été observée chez les participants traités par l'élafibranor.
Efficacité clinique
L'efficacité de l'élafibranor a été évaluée dans l'étude de phase 3 GFT505B-319-1 (ELATIVE), randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 161 adultes atteints de CBP présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à l'AUDC. Les patients ont été randomisés avec un rapport 2:1, stratifié sur deux facteurs (PAL 3 fois > LSN ou bilirubine totale (BT) > LSN et le score de l'échelle d'évaluation numérique du prurit le plus sévère associé à la CBP (score PBC Worst Itch Numeric Rating Scale ou score WI-NRS) ≥ 4), pour recevoir 80 mg d'élafibranor ou un placebo une fois par jour pendant au moins 52 semaines. Quand c'était applicable, les patients ont continué à
prendre pendant toute la durée de l'étude, la dose d'AUDC qu'il prenait avant l'étude. Les patients ont été inclus dans l'étude si le taux de PAL était ≥ 1,67 fois LSN et celui de BT était ≤ 2 fois LSN. Les patients ont été exclus en cas de cirrhose décompensée ou d'autres causes de maladie hépatique.
Dans l'ensemble, l'âge moyen était de 57,1 ans et le poids moyen de 70,8 kg. La population étudiée était majoritairement féminine (96 %) et caucasienne (91 %). A l'inclusion de l'étude, la concentration moyenne de PAL était de 321,9 U/L, 39 % des patients avaient une concentration de PAL > 3 fois LSN, et 35 % des patients avaient une maladie avancée définie par une élasticité hépatique > 10 kPa et/ou une fibrose en pont ou une cirrhose confirmée par l'histologie.
La durée médiane d'exposition était de 63,07 et 61,00 semaines, respectivement, dans les groupes élafibranor et placebo.
A l'inclusion, la concentration moyenne de BT était de 9,6 µmol/L et 96 % des patients avaient une concentration de BT inférieure ou égale à la LSN, l'élasticité hépatique moyenne mesurée par élastographie transitoire était de 10,1 kPa, le score WI-NRS PBC moyen était de 3,3, et, 41 % des patients présentaient un prurit modéré à sévère (score WI-NRS PBC ≥ 4) ; pour ceux qui présentaient un prurit modéré à sévère, le score WI-NRS PBC moyen était de 6,2 pour les patients du groupe élafibranor 80 mg et de 6,3 pour les patients du groupe placebo. La majorité (95 %) des patients ont reçu le traitement en association avec l'AUDC et 5 % patients ont reçu le traitement en monothérapie (patients qui ne toléraient pas l'AUDC).
Le critère principal d'évaluation était la réponse sur la cholestase à la semaine 52, définie par le critère composite : PAL< 1,67 fois LSN et BT≤ LSN et diminution de PAL≥ 15 %. Les critères d'évaluation secondaires clés étaient la normalisation des PAL à la semaine 52 et l'évolution du prurit mesuré par le score WI-NRS PBC depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 52 et jusqu'à la semaine 24 chez les patients présentant un prurit modéré à sévère à l'inclusion.
Le tableau 1 présente le critère principal d'évaluation composite de la réponse sur la cholestase et le critère secondaire d'évaluation clé de la normalisation de la PAL.
Tableau 1. Pourcentage de patients adultes avec une CBP ayant atteint le critère principal composite d'efficacité de la réponse sur la cholestase et le critère secondaire d'efficacité clé de la normalisation de la PAL à la semaine 52
ITT : intention de traiter
[1] La réponse sur la cholestase est définie par une PAL < 1,67 fois LSN et une BT ≤ LSN et une diminution de la PAL par rapport à la valeur à l'inclusion ≥ 15 % à la semaine 52. Les patients qui ont arrêté prématurément le traitement de l'étude (événement intercurrent 1) ou qui ont pris un traitement de rattrapage pour la CBP (événement intercurrent 2), avant l'évaluation de la semaine 52, ont été considérés comme non-répondeurs. En cas de données manquantes à la semaine 52 pour les patients sans événement intercurrent, l'évaluation non manquante la plus proche de la période de traitement en double aveugle a été prise en compte.
[2] La normalisation de la PAL à la semaine 52 a été définie comme la proportion de patients dont la PAL était ≤ 1,0 fois LSN. L'approche pour traiter les événements intercurrents ou les données manquantes est la même que pour le critère d'évaluation principal.
[3] Les différences de taux de réponse entre les groupes de traitement et les IC à 95 % ont été calculés en utilisant la méthode de Newcombe stratifiée par strates de randomisation pour la réponse sur la cholestase et non stratifiée pour la normalisation de la PAL.
[4] Les Odds ratios de la réponse et les valeurs p pour comparer les traitements ont été calculés à partir du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) exact stratifié par strates de randomisation.
Une diminution significative de la PAL par rapport aux valeurs à l'inclusion a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue pendant les 52 semaines de traitement dans le groupe élafibranor par rapport au placebo (Figure 1).
Figure 1. Variation moyenne (moyenne des moindres carrés avec IC à 95 %) de la PAL dans le temps par rapport à la valeur à l'inclusion - Ensemble d'analyses ITT
Le critère principal de réponse sur la cholestase chez les patients ayant à l'inclusion une PAL ≤ 3 fois LSN ou une BT < LSN, a été atteint chez 71 % des patients du groupe élafibranor contre 6 % des patients du groupe placebo, comparativement aux patients ayant une PAL 3 fois > LSN ou une
BT > LSN pour lesquels la réponse sur la cholestase a été atteinte chez 21 % des patients sous élafibranor contre 0 % des patients sous placebo.
Parmi les 54 patients avec un stade avancé de la maladie, 16/35 (46 %) patients sous élafibranor contre 0/19 (0 %) patients sous placebo ont atteint le critère principal de réponse sur la cholestase. En raison du nombre limité de patients atteints d'une maladie avancée, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Résultats rapportés par les patients
Chez les patients qui présentaient un prurit modéré à sévère à l'inclusion, une réduction plus importante du score WI-NRS PBC, à la semaine 52 et à la semaine 24, par rapport à l'inclusion, était observée chez les patients randomisés dans le groupe élafibranor par rapport au groupe placebo, mais cette réduction n'était pas statistiquement significative (tableau 2).
Tableau 2. Évolution du prurit depuis le début de l'étude jusqu'à la 52e semaine et la
24e semaine, mesurée par le PBC WI-NRS chez les patients présentant un prurit modéré à sévère à l'inclusion
[1] L'analyse a été réalisée selon un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec le traitement, la période de 4 semaines et l'interaction entre le traitement et la période de 4 semaines comme facteurs fixes et en ajustant à l'inclusion le score WI-NRS CPB et le facteur de stratification de la PAL > 3 x LSN ou BT > LSN. Une structure de corrélation non structurée est utilisée. L'effet du traitement jusqu'à la semaine 52 est la moyenne des changements du score NRS par rapport à l'inclusion pour les treize périodes de 4 semaines. L'effet du traitement jusqu'à la semaine 52 et la semaine 24 est la moyenne des effets du traitement des changements du score NRS par rapport à l'inclusion sur les treize premières périodes de quatre semaines et les six premières périodes de quatre semaines, respectivement. Les évaluations des scores WI-NRS CPB après que les patients ont arrêté prématurément le traitement de l'étude ou pris un traitement de secours pour le prurit ont été considérées comme manquantes.
Le traitement par l'élafibranor a été associé, à la semaine 52, à une amélioration du prurit, comme le montre la réduction par rapport au placebo, des scores totaux de prurit sur les échelles PBC-40 et de 5-D itch (tableau 3).
Tableau 3. Évolution du prurit entre le début de l'étude et la semaine 52 selon les scores totaux de prurit sur les échelles PBC-40 et de 5-D itch chez les patients présentant un prurit modéré à sévère au début de l'étude
[1] L'analyse utilise le modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec le traitement, les visites (jusqu'à la semaine 52) et l'interaction entre le traitement et les visites comme facteurs fixes et en ajustant pour le score à l'inclusion et le facteur de stratification PAL > 3 fois LSN ou BT > LSN.
Paramètres lipidiques
L'élafibranor a démontré un effet favorable sur les paramètres lipidiques. La réduction moyenne du cholestérol à lipoprotéines de très basse densité (VLDL-C) et des triglycérides (TG), à la semaine 52, était plus importante chez les patients traités par l'élafibranor que chez les patients ayant reçu le placebo. La différence moyenne par rapport au placebo, entre la moyenne des moindres carrés, était de -0,1 mmol/L [(IC à 95 % : -0,2 ; -0,1) ; p<0,001] pour le VLDL-C, et de -0,3 mmol/L [(IC à 95 %
: -0,4 ; -0,1)] ; p<0,001] pour les TG. Le taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) est resté stable sous traitement par l'élafibranor.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a levé l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec Iqirvo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la cholangite biliaire primitive (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Mécanisme d'action
L'élafibranor et son principal métabolite actif, le GFT1007, sont des doubles agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)α/δ.
Les PPAR α/δ sont considérés comme des régulateurs clés de l'homéostasie des acides biliaires (AB), de l'inflammation et de la fibrose.
L'activation des PPARα et PPARδ diminue la toxicité de la bile et améliore la cholestase en modulant la synthèse, la détoxification et les transporteurs des acides biliaires.
L'activation de PPARα et PPARδ a également des effets anti-inflammatoires en agissant sur différentes voies.
Effets pharmacodynamiques
Dans l'étude pivot de phase 3 ELATIVE, le traitement par l'élafibranor a entraîné une réduction marquée de la phosphatase alcaline (PAL) dès la quatrième semaine par rapport à l'inclusion ; réduction qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52. En accord avec la réponse biochimique observée, des réductions plus importantes des biomarqueurs de la synthèse des acides biliaires, y compris le précurseur des acides biliaires, le 7 alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4), et le facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF-19), un régulateur de la synthèse des acides biliaires, ont été observées avec le traitement par l'élafibranor.
Électrophysiologie cardiaque
Une analyse approfondie de l'intervalle QT (TQT) a exclu tout effet d'allongement de l'intervalle QT/QTc (QTc : QT corrigé) par l'élafibranor à des doses répétées allant jusqu'à 300 mg pendant
14 jours.
Dans les études cliniques, aucune modification cliniquement significative des signes vitaux ou de l'électrocardiogramme (ECG) (y compris l'intervalle QTc) n'a été observée chez les participants traités par l'élafibranor.
Efficacité clinique
L'efficacité de l'élafibranor a été évaluée dans l'étude de phase 3 GFT505B-319-1 (ELATIVE), randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 161 adultes atteints de CBP présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à l'AUDC. Les patients ont été randomisés avec un rapport 2:1, stratifié sur deux facteurs (PAL 3 fois > LSN ou bilirubine totale (BT) > LSN et le score de l'échelle d'évaluation numérique du prurit le plus sévère associé à la CBP (score PBC Worst Itch Numeric Rating Scale ou score WI-NRS) ≥ 4), pour recevoir 80 mg d'élafibranor ou un placebo une fois par jour pendant au moins 52 semaines. Quand c'était applicable, les patients ont continué à
prendre pendant toute la durée de l'étude, la dose d'AUDC qu'il prenait avant l'étude. Les patients ont été inclus dans l'étude si le taux de PAL était ≥ 1,67 fois LSN et celui de BT était ≤ 2 fois LSN. Les patients ont été exclus en cas de cirrhose décompensée ou d'autres causes de maladie hépatique.
Dans l'ensemble, l'âge moyen était de 57,1 ans et le poids moyen de 70,8 kg. La population étudiée était majoritairement féminine (96 %) et caucasienne (91 %). A l'inclusion de l'étude, la concentration moyenne de PAL était de 321,9 U/L, 39 % des patients avaient une concentration de PAL > 3 fois LSN, et 35 % des patients avaient une maladie avancée définie par une élasticité hépatique > 10 kPa et/ou une fibrose en pont ou une cirrhose confirmée par l'histologie.
La durée médiane d'exposition était de 63,07 et 61,00 semaines, respectivement, dans les groupes élafibranor et placebo.
A l'inclusion, la concentration moyenne de BT était de 9,6 µmol/L et 96 % des patients avaient une concentration de BT inférieure ou égale à la LSN, l'élasticité hépatique moyenne mesurée par élastographie transitoire était de 10,1 kPa, le score WI-NRS PBC moyen était de 3,3, et, 41 % des patients présentaient un prurit modéré à sévère (score WI-NRS PBC ≥ 4) ; pour ceux qui présentaient un prurit modéré à sévère, le score WI-NRS PBC moyen était de 6,2 pour les patients du groupe élafibranor 80 mg et de 6,3 pour les patients du groupe placebo. La majorité (95 %) des patients ont reçu le traitement en association avec l'AUDC et 5 % patients ont reçu le traitement en monothérapie (patients qui ne toléraient pas l'AUDC).
Le critère principal d'évaluation était la réponse sur la cholestase à la semaine 52, définie par le critère composite : PAL< 1,67 fois LSN et BT≤ LSN et diminution de PAL≥ 15 %. Les critères d'évaluation secondaires clés étaient la normalisation des PAL à la semaine 52 et l'évolution du prurit mesuré par le score WI-NRS PBC depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 52 et jusqu'à la semaine 24 chez les patients présentant un prurit modéré à sévère à l'inclusion.
Le tableau 1 présente le critère principal d'évaluation composite de la réponse sur la cholestase et le critère secondaire d'évaluation clé de la normalisation de la PAL.
Tableau 1. Pourcentage de patients adultes avec une CBP ayant atteint le critère principal composite d'efficacité de la réponse sur la cholestase et le critère secondaire d'efficacité clé de la normalisation de la PAL à la semaine 52
| Population analysée |
Elafibranor 80 mg (N=108) |
Placebo (N=53) |
Différence (95% CI) [3] |
Odds Ratio (IC95 %) [4] |
P-value [4] |
| Critère principal composite : réponse sur la cholestase [1] | |||||
| ITT | 51 % | 4% | 47% (32 ; 57) |
37.6 (7,6 ;302,2) |
<0,0001 |
| Premier critère secondaire clé : normalisation de la PAL [2] | |||||
| ITT | 15 % | 0 | 15 % (6 ; 23) |
Infini (2,8, infini) |
0,0019 |
ITT : intention de traiter
[1] La réponse sur la cholestase est définie par une PAL < 1,67 fois LSN et une BT ≤ LSN et une diminution de la PAL par rapport à la valeur à l'inclusion ≥ 15 % à la semaine 52. Les patients qui ont arrêté prématurément le traitement de l'étude (événement intercurrent 1) ou qui ont pris un traitement de rattrapage pour la CBP (événement intercurrent 2), avant l'évaluation de la semaine 52, ont été considérés comme non-répondeurs. En cas de données manquantes à la semaine 52 pour les patients sans événement intercurrent, l'évaluation non manquante la plus proche de la période de traitement en double aveugle a été prise en compte.
[2] La normalisation de la PAL à la semaine 52 a été définie comme la proportion de patients dont la PAL était ≤ 1,0 fois LSN. L'approche pour traiter les événements intercurrents ou les données manquantes est la même que pour le critère d'évaluation principal.
[3] Les différences de taux de réponse entre les groupes de traitement et les IC à 95 % ont été calculés en utilisant la méthode de Newcombe stratifiée par strates de randomisation pour la réponse sur la cholestase et non stratifiée pour la normalisation de la PAL.
[4] Les Odds ratios de la réponse et les valeurs p pour comparer les traitements ont été calculés à partir du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) exact stratifié par strates de randomisation.
Une diminution significative de la PAL par rapport aux valeurs à l'inclusion a été observée dès la semaine 4 et s'est maintenue pendant les 52 semaines de traitement dans le groupe élafibranor par rapport au placebo (Figure 1).
Figure 1. Variation moyenne (moyenne des moindres carrés avec IC à 95 %) de la PAL dans le temps par rapport à la valeur à l'inclusion - Ensemble d'analyses ITT
Le critère principal de réponse sur la cholestase chez les patients ayant à l'inclusion une PAL ≤ 3 fois LSN ou une BT < LSN, a été atteint chez 71 % des patients du groupe élafibranor contre 6 % des patients du groupe placebo, comparativement aux patients ayant une PAL 3 fois > LSN ou une
BT > LSN pour lesquels la réponse sur la cholestase a été atteinte chez 21 % des patients sous élafibranor contre 0 % des patients sous placebo.
Parmi les 54 patients avec un stade avancé de la maladie, 16/35 (46 %) patients sous élafibranor contre 0/19 (0 %) patients sous placebo ont atteint le critère principal de réponse sur la cholestase. En raison du nombre limité de patients atteints d'une maladie avancée, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Résultats rapportés par les patients
Chez les patients qui présentaient un prurit modéré à sévère à l'inclusion, une réduction plus importante du score WI-NRS PBC, à la semaine 52 et à la semaine 24, par rapport à l'inclusion, était observée chez les patients randomisés dans le groupe élafibranor par rapport au groupe placebo, mais cette réduction n'était pas statistiquement significative (tableau 2).
Tableau 2. Évolution du prurit depuis le début de l'étude jusqu'à la 52e semaine et la
24e semaine, mesurée par le PBC WI-NRS chez les patients présentant un prurit modéré à sévère à l'inclusion
| Elafibranor 80 mg (N=44) |
Placebo (N=22) |
Différence | P-value | |
| Deuxième critère d'évaluation secondaire clé : variation jusqu'à la semaine 52 [1] | ||||
| Moyenne des moindres carrés (IC 95 %) |
-1,9 (-2,6 ; -1,3) |
-1,1 (-2,1 ; -0,2) |
-0,8 (-2,0 ; 0,4) |
0,1970 |
| Troisième critère d'évaluation secondaire clé : variation jusqu'à la semaine 24 [1] | ||||
| Moyenne des moindres carrés (IC 95 %) |
-1,6 (-2,2 ; -1.0) |
-1,3 (-2,2 ; -0,3) |
-0,3 (-1,5 ; 0,8) |
- |
[1] L'analyse a été réalisée selon un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec le traitement, la période de 4 semaines et l'interaction entre le traitement et la période de 4 semaines comme facteurs fixes et en ajustant à l'inclusion le score WI-NRS CPB et le facteur de stratification de la PAL > 3 x LSN ou BT > LSN. Une structure de corrélation non structurée est utilisée. L'effet du traitement jusqu'à la semaine 52 est la moyenne des changements du score NRS par rapport à l'inclusion pour les treize périodes de 4 semaines. L'effet du traitement jusqu'à la semaine 52 et la semaine 24 est la moyenne des effets du traitement des changements du score NRS par rapport à l'inclusion sur les treize premières périodes de quatre semaines et les six premières périodes de quatre semaines, respectivement. Les évaluations des scores WI-NRS CPB après que les patients ont arrêté prématurément le traitement de l'étude ou pris un traitement de secours pour le prurit ont été considérées comme manquantes.
Le traitement par l'élafibranor a été associé, à la semaine 52, à une amélioration du prurit, comme le montre la réduction par rapport au placebo, des scores totaux de prurit sur les échelles PBC-40 et de 5-D itch (tableau 3).
Tableau 3. Évolution du prurit entre le début de l'étude et la semaine 52 selon les scores totaux de prurit sur les échelles PBC-40 et de 5-D itch chez les patients présentant un prurit modéré à sévère au début de l'étude
| Elafibranor 80 mg (N=44) |
Placebo (N=22) |
Différence | |
| Score total de prurit PBC-40 : changement à la semaine 52 [1] | |||
| Moyenne des moindres carrés (IC 95 %) |
-2,5 (-3,4 ; -1,6) | -0,1 (-1,6 ; 1,3) | -2,3 (-4,0 ; -0,7) |
| Score total de prurit 5-D : changement à la semaine 52 [1] | |||
| Moyenne des moindres carrés (IC 95 %) |
-4,2 (-5,6 ; -2.9) | -1,2 (-3,3 ; 0,9) | -3,0 (-5,5 ; -0,5) |
[1] L'analyse utilise le modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec le traitement, les visites (jusqu'à la semaine 52) et l'interaction entre le traitement et les visites comme facteurs fixes et en ajustant pour le score à l'inclusion et le facteur de stratification PAL > 3 fois LSN ou BT > LSN.
Paramètres lipidiques
L'élafibranor a démontré un effet favorable sur les paramètres lipidiques. La réduction moyenne du cholestérol à lipoprotéines de très basse densité (VLDL-C) et des triglycérides (TG), à la semaine 52, était plus importante chez les patients traités par l'élafibranor que chez les patients ayant reçu le placebo. La différence moyenne par rapport au placebo, entre la moyenne des moindres carrés, était de -0,1 mmol/L [(IC à 95 % : -0,2 ; -0,1) ; p<0,001] pour le VLDL-C, et de -0,3 mmol/L [(IC à 95 %
: -0,4 ; -0,1)] ; p<0,001] pour les TG. Le taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) est resté stable sous traitement par l'élafibranor.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a levé l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec Iqirvo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la cholangite biliaire primitive (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
Effets indésirables
douleur abdominale
douleur abdominale basse
douleur abdominale haute
nausée
vomissement
Source : ANSM
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