Innohep 18 000 ui anti-xa/0,9 ml, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Agents antithrombotiques, groupe héparine, code ATC : B01AB10.

Mécanisme d'action

La tinzaparine sodique est une héparine de bas poids moléculaire d'origine porcine dont le rapport d'activité anti‑Xa/anti‑IIa est compris entre 1,5 et 2,5. La tinzaparine sodique est obtenue par dépolymérisation enzymatique de l'héparine standard non fractionnée. Comme l'héparine standard, la tinzaparine sodique exerce son action anticoagulante en potentialisant l'inhibition des facteurs de la coagulation activés par l'antithrombine III, principalement le facteur Xa.

L'activité biologique de la tinzaparine sodique est standardisée selon les « normes internationales pour les héparines de bas poids moléculaire » actuelles et exprimée en unités internationales (UI) d'activité anti‑Xa.

L'activité anti‑Xa de la tinzaparine sodique est comprise entre 70 et 120 UI/mg. L'activité anti‑IIa de la tinzaparine sodique est d'environ 55 UI/mg. Typiquement, le poids moléculaire moyen de la tinzaparine sodique est d'environ 6 500 daltons.

Effets pharmacodynamiques

La tinzaparine possède une forte activité antithrombine (anti‑IIa), un faible rapport anti‑Xa/anti‑IIa et une activité d'inhibition de la formation de thrombine presque aussi puissante que celle obtenue avec l'héparine non fractionnée. Outre l'activité anti‑Xa/IIa, une induction du TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor, inhibiteur de la voie du facteur tissulaire) a été identifiée chez les patients.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement initial d'un épisode aigu de thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire

Dans une étude clinique en double aveugle, la tinzaparine (175 UI/kg par voie sous‑cutanée une fois par jour) a été comparée à l'héparine à dose ajustée administrée en perfusion intraveineuse continue pour le traitement initial de patients présentant une thrombose veineuse proximale.

Tous les patients ont commencé un traitement anticoagulant oral par la warfarine au jour 2 et ont été traités par tinzaparine ou héparine pendant au moins six jours. Six des 213 patients recevant la tinzaparine (2,8 %) et 15 des 219 patients recevant l'héparine (6,9 %) ont présenté une récidive de la thromboembolie veineuse (TEV) (p = 0,07) au cours de la période de suivi de 3 mois de l'étude. Des hémorragies majeures qui ont été considérées comme associées au traitement initial sont survenues chez un patient recevant la tinzaparine (0,5 %) et 11 patients recevant l'héparine (5,0 %), ce qui correspond à une réduction du risque de 91 % (p = 0,006). Dix décès sont survenus dans le groupe tinzaparine (4,7 %) et 21 dans le groupe héparine (9,6 %), ce qui correspond à une réduction du risque de 51 % (p = 0,049).

Dans une étude en ouvert (THESEE), 612 patients présentant une embolie pulmonaire symptomatique ont été randomisés pour recevoir la tinzaparine (175 UI/kg par voie sous‑cutanée une fois par jour) ou l'héparine à dose ajustée administrée par voie intraveineuse, pendant les 8 premiers jours de traitement. Un traitement anticoagulant oral était instauré aux jours 1 à 3 et administré pendant au moins 3 mois. Sur la base d'un critère d'évaluation combiné (récidive de TEV, hémorragie majeure et décès), 9 des 308 patients du groupe héparine (2,9 %) et 9 des 304 patients du groupe tinzaparine (3,0 %) avaient atteint au moins un critère d'évaluation au jour 8 (différence absolue : -0,1 % ; IC à 95 % : -2,7 à 2,6).

Traitement prolongé d'un épisode aigu de thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire

Dans une analyse ancillaire (« LITE cancer ») d'une étude clinique randomisée en ouvert, la tinzaparine (175 UI/kg par voie sous‑cutanée une fois par jour) a été comparée à la warfarine en traitement d'une durée de 3 mois chez des patients présentant une thrombose veineuse proximale. Sur les 200 patients atteints d'un cancer (100 patients dans chaque groupe), les cas de récidive de TEV après 12 mois ont été plus nombreux dans le groupe warfarine (16 %) que dans le groupe tinzaparine (7 %) (différence absolue : -9,0 ; IC à 95 % : -21,7 à -0,7). Au cours des 3 mois, des hémorragies majeures ont été rapportées chez 7 % des patients dans les deux groupes. La mortalité à un an était de 47 % dans les deux groupes.

Dans une étude randomisée en ouvert portant sur 241 patients présentant un épisode aigu de thrombose veineuse profonde (TVP) proximale, dont 69 étaient atteints d'un cancer, la tinzaparine (175 UI/kg par voie sous‑cutanée une fois par jour) a été comparée à un antagoniste de la vitamine K (AVK) administré par voie orale, en traitement de la TVP d'une durée de 6 mois. Chez les patients atteints d'un cancer, l'incidence des récidives de TEV était plus faible dans le groupe tinzaparine (2/36 [5,5 %] contre 7/33 [21,2 %]). Une hémorragie majeure est survenue dans le groupe tinzaparine, contre 3 dans le groupe AVK.

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée, en ouvert (CATCH), l'efficacité et la sécurité de la tinzaparine ont été comparées à celles de la warfarine après 6 mois de traitement d'un épisode aigu de TVP symptomatique ou une embolie pulmonaire chez des patients atteints d'un cancer actif. L'étude a inclus 900 patients présentant une fonction rénale correspondant à une clairance de la créatinine (ClCr) pouvant atteindre la valeur basse de 20 ml/min. Les patients dont le taux de plaquettes était inférieur à 50 × 10/l n'étaient pas inclus dans l'étude. Les patients du groupe tinzaparine ont reçu des injections de tinzaparine à pleine dose (175 UI/kg par voie sous‑cutanée) une fois par jour pendant toute la période de traitement (6 mois) et ont été comparés aux patients recevant la tinzaparine une fois par jour pendant 5 à 10 jours, puis la warfarine à dose ajustée (INR : 2,0 ; 3,0) pendant 6 mois. Les résultats d'efficacité (TVP dans les membres inférieurs et embolie pulmonaire) et les résultats de tolérance (saignements, thrombopénie induite par l'héparine et décès) ont été évalués à l'aveugle par un comité. Une récidive de TEV est survenue chez 31 des 449 patients du groupe tinzaparine et 45 des 451 patients du groupe warfarine (incidence cumulée à 6 mois : 7,2 % pour la tinzaparine contre 10,5 % pour la warfarine ; hazard ratio [HR] : 0,65 ; IC à 95 % : 0,41 à 1,03 ; p = 0,07). Une TVP symptomatique est survenue chez 12 patients du groupe tinzaparine et 24 patients du groupe warfarine (HR : 0,48 ; IC à 95 % : 0,24 à 0,96 ; p = 0,04). Aucune différence significative n'a été observée pour les saignements majeurs (HR : 0,89 ; IC à 95 % : 0,40 à 1,99 ; p = 0,77), ou pour la mortalité toutes causes confondues (1,08 ; IC à 95 % : 0,85 à 1,36 ; p = 0,54) ; toutefois, une réduction statistiquement significative du risque de saignement non majeur cliniquement pertinent a été observée dans le groupe tinzaparine par rapport au groupe warfarine (HR : 0,58 ; IC à 95 % : 0,40 à 0,84 ; p = 0,004).

Lors d'une analyse secondaire prédéfinie de l'étude CATCH, pour laquelle des résultats concurrents ont été utilisés pour une analyse de régression du délai de survenue du premier épisode de saignement cliniquement pertinent (épisodes cliniquement pertinents majeurs ou non majeurs), le risque de présenter au moins un épisode de saignement cliniquement pertinent pendant les 6 mois de l'étude était significativement plus faible dans le groupe tinzaparine (n = 60/449) que dans le groupe warfarine (n = 78/451), HR : 0,64 ; lC à 95 % : 0,45 à 0,89 ; p = 0,009.

Les incidences cumulées des épisodes de saignement cliniquement pertinents dans les deux groupes ont différé presque immédiatement et la différence en faveur de la tinzaparine a persisté durant les six mois de traitement (voir la figure 1). Dans une analyse multivariée, il a été observé pour tous les groupes de traitement une augmentation du risque d'épisode de saignement cliniquement pertinent lorsque l'âge était > 75 ans (HR : 1,83) et en présence d'une tumeur maligne intracrânienne (HR : 1,97).

Figure 1

Lors d'une analyse secondaire de l'étude CATCH, l'effet de l'insuffisance rénale (définie par un débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 ml/min/1,73 m) a été évalué sur la base de l'efficacité et de la tolérance du traitement anticoagulant chez des patients présentant une thrombose associée à un cancer. La population de l'étude pour cette analyse était constituée de 864 patients (96 %) pour lesquels une valeur du DFG déterminé par un laboratoire centralisé était disponible au moment de la randomisation. Parmi eux, 131 patients (15 %) présentaient une insuffisance rénale à l'inclusion (69 dans le groupe tinzaparine et 62 dans le groupe warfarine) L'insuffisance rénale chez les patients présentant une thrombose associée à un cancer et recevant un traitement anticoagulant était associée à une augmentation statistiquement significative des récidives de TEV et d'hémorragie majeure, sans qu'il soit observé une augmentation significative des épisodes de saignement cliniquement pertinents ou de la mortalité. Le traitement prolongé par la tinzaparine à pleine dose thérapeutique, sans ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale, n'a pas entraîné une augmentation de l'incidence des récidives de TEV, des épisodes de saignement cliniquement pertinents, des hémorragies majeures ou de la mortalité comparativement à la warfarine.

Une étude clinique prospective en ouvert (« TICAT ») a inclus 247 patients atteints d'un cancer actif et présentant une TVP et/ou une embolie pulmonaire nouvellement diagnostiquées. La durée de traitement moyenne par la tinzaparine (175 UI/kg par voie sous‑cutanée une fois par jour) a été de 15,6 (écart-type [ET] : 13,2) mois. L'incidence des récidives de TEV a diminué au cours de l'étude de 4,5 % pendant les 6 premiers mois (IC à 95 % : 2,2 % à 7,8 %) à 1,1 % (IC à 95 % : 0,1 % à 3,9 %) pendant les mois 7 à 12 (p = 0,08). L'incidence des saignements cliniquement pertinents était de 0,9 % par mois-patient (IC à 95 % : 0,5 % à 1,6 %) pendant les 6 premiers mois et 0,6 % par mois-patient (IC à 95 % : 0,2 % à 1,4 %) pendant les mois 7 à 12. Un patient (0,4 %) est décédé en raison d'une récidive d'embolie pulmonaire et 2 patients (0,8 %) sont décédés en raison d'une hémorragie.

Populations particulières de patients

Population présentant une insuffisance rénale

Le profil de sécurité de la tinzaparine (175 UI/kg une fois par jour) pendant une durée allant jusqu'à 30 jours a été évalué lors d'une étude menée chez 200 patients âgés hospitalisés présentant une clairance de la créatinine > 20 ml/min. L'activité anti‑Xa plasmatique a été mesurée à intervalles réguliers. L'âge moyen était de 85,2 ans (de 70 à 102 ans) et la clairance de la créatinine moyenne était de 51,2 ± 22,9 ml/min. Un lien avec le traitement anticoagulant a été suspecté pour un décès. Trois épisodes de saignements majeurs (1,5 %) ont été rapportés. Une thrombopénie induite par l'héparine a été confirmée chez 2 patients (1 %). Aucune corrélation n'a été observée entre l'activité anti‑Xa et la clairance de la créatinine ou l'âge.