Innohep 10 000 ui anti-xa/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : ANTI-THROMBOTIQUES, code ATC : B01AB10.

La tinzaparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées. Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée (90 UI/ml) que l'activité anti-IIa ou antithrombinique (50 UI/ml). Le rapport entre ces deux activités est proche de 2.

Aux doses prophylactiques, la tinzaparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,5 à 2 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la tinzaparine.

Etude de HULL

Une étude (de supériorité) multicentrique, randomisée, en double aveugle a comparé l'efficacité de la tinzaparine administrée à la dose de 175 UI/kg/j en une seule injection sous-cutanée par jour à l'héparine non fractionnée (HNF) en IV, chez des patients présentant un épisode aigu de thrombose veineuse profonde proximale (documentée par phlébographie).

L'héparine non fractionnée a été administrée sous forme de bolus de 5000 UI suivi d'une perfusion continue, la dose étant adaptée de façon à obtenir un TCA compris entre 2 et 3 fois la valeur du témoin. La durée de traitement a été de 6 jours en moyenne, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi au moins 3 mois.

432 patients présentant une thrombose veineuse profonde proximale (TVP) ont été inclus dans l'étude. L'analyse principale a porté sur l'incidence des récidives cliniques thromboemboliques à 3 mois. Une réduction significative du taux de récidives a été observée sous tinzaparine, 9/213 (2,8 %) versus 15/219 (6,9 %) dans le groupe HNF, (p=0,049).

L'incidence des saignements majeurs a été la suivante : 1 hémorragie majeure dans le groupe tinzaparine versus 11 dans le groupe HNF (p = 0,006).

L'incidence des décès à 3 mois a été de 10 dans le groupe tinzaparine versus 21 dans le groupe HNF, (p = 0,049).

Etude THESEE

Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, avait pour objectif de démontrer la supériorité de la tinzaparine par rapport à l'héparine non fractionnée (HNF) dans le traitement de patients présentant une suspicion d'embolie pulmonaire (EP) symptomatique non grave (exclusion des embolies pulmonaires graves nécessitant une thrombolyse ou un geste chirurgical).

Les patients inclus dans l'étude, présentaient une suspicion d'embolie pulmonaire aiguë symptomatique dans les 2 semaines précédant l'inclusion. Le diagnostic d'EP devait être confirmé par l'un des critères suivants :

• haute probabilité d'EP révélée par la scintigraphie pulmonaire (critère PIOPED) ;

• probabilité moyenne ou faible d'EP révélée par la scintigraphie pulmonaire, associée à une thrombose veineuse profonde proximale ou distale confirmée par phlébographie ou échographie;

• angiographie pulmonaire (dans ce cas, nécessité de confirmer le diagnostic par scintigraphie pulmonaire de perfusion dans les 48 heures).

La tinzaparine a été administrée à la dose de 175 UI anti-Xa/kg en une seule injection SC. L'HNF a été administrée en bolus IV de 50 UI/kg (5000 UI au maximum) suivi d'une perfusion à débit initial de 500 UI/kg/j ajustée en fonction des valeurs de TCA maintenus entre 2 et 3 fois la valeur témoin. La durée de traitement a été en moyenne de 7 jours dans les deux groupes, avec un relais précoce par antivitamine K poursuivi au moins 3 mois.

A l'inclusion, parmi les 612 patients randomisés (304 dans le groupe tinzaparine et 308 dans le groupe HNF), 423 patients (222 dans le groupe tinzaparine et 201 dans le groupe HNF) ont reçu de l'héparine standard à dose efficace pendant les 24 premières heures.

L'analyse principale a porté sur l'incidence d'au moins l'un des événements suivants à 8 jours : récidive thromboembolique (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) symptomatique et documentée, saignement majeur et décès toute cause.

L'incidence observée à 8 jours a été de 9/304 (3,0 %) dans le groupe tinzaparine et 9/308 (2,9 %) dans le groupe HNF. Ces résultats n'ont pas permis de démontrer la supériorité de la tinzaparine par rapport à l'HNF.

La décision de transformer l'objectif de l'étude en démonstration de non-infériorité a été prise a posteriori, en évaluant le critère principal à 3 mois au lieu de 8 jours et en fixant une limite de non infériorité à 3 % en valeur absolue.

L'incidence observée à 3 mois a alors été de 18/304 (5,9 %) dans le groupe tinzaparine et 22/308 (7,1 %), soit une différence de -1,2 % [IC 95 % (-5,1 %, +2,7 %)]. La non-infériorité a été admise après vérification de toutes les conditions requises par les recommandations européennes en vigueur.

Etude LITE Cancer

Une étude randomisée ouverte comparative en groupes parallèles et multicentriques avait pour objectif de comparer l'efficacité et la tolérance de la tinzaparine au traitement par antivitamine K (AVK) dans le traitement prolongé de la maladie thromboembolique (thrombose veineuse profonde-TVP ou embolie pulmonaire-EP).

Parmi les 737 patients avec une maladie thromboembolique symptomatique inclus dans l'étude, 200 patients avec cancer étaient stratifiés au moment de la randomisation, permettant une analyse séparée de ce sous-groupe.

Dans le groupe tinzaparine (n=100), le traitement était initié à la posologie fixe de 175 UI anti-Xa/kg en une injection quotidienne et poursuivi pendant trois mois.

Dans le groupe AVK (n=100), le traitement était initié par l'HNF relayée par la warfarine qui était poursuivie pendant trois mois.

Les critères de jugement étaient la récidive thromboembolique (RTE), les décès, la survenue de manifestations hémorragiques, de thrombopénie à 3 et 12 mois.

L'incidence des RTE à 3 mois était de 6% dans le groupe tinzaparine versus 10% dans le groupe AVK (non significatif), la différence devenant significative à 12 mois (7% versus 16% ; p=0,04), correspondant à une réduction significative du risque de RTE avec la tinzaparine de 56% par rapport aux AVK.

Le nombre de décès était identique dans les deux groupes (n=47). L'incidence des manifestations hémorragiques a été comparable dans les deux groupes. Les thrombopénies rapportées étaient en majorité liées à la maladie cancéreuse (6% et 4% < 100 000/mm3, 11% et 7% < 150 000/mm3, respectivement dans le groupe tinzaparine et le groupe AVK).

Etude ROMERA

Une étude randomisée ouverte comparative en groupes parallèles et multicentriques avait pour objectif de comparer l'efficacité et la tolérance de la tinzaparine au traitement par antivitamine K (AVK) dans le traitement prolongé de la maladie thromboembolique (TVP ou EP).

Parmi les 241 patients avec une maladie thromboembolique symptomatique inclus dans l'étude, un sous-groupe de 69 patients avec cancer était prédéfini, permettant une analyse séparée.

Dans le groupe tinzaparine (n=36), le traitement était initié à la posologie fixe de 175 UI anti-Xa/kg en une injection quotidienne et poursuivi pendant 6 mois.

Dans le groupe AVK (n=33), le traitement était initié par la tinzaparine à la posologie de 175 UI anti‑Xa/kg en une injection quotidienne relayée par l'acenocoumarol qui était poursuivi pendant 6 mois.

Les critères de jugement étaient la récidive thromboembolique (RTE) à 6 mois et à 12 mois.

Un décès lié à la progression de la maladie cancéreuse a été rapporté dans chacun des groupes.

Des RTE sont survenues à 6 mois chez 5,5 % et 9,1 % des patients respectivement sous tinzaparine ou sous AVK (p=0,58). A 12 mois, des RTE sont survenues chez 5,5 % des patients sous tinzaparine et 21,1 % des patients sous AVK (p=0,06).

La méta-analyse des sous-groupes de patients atteints d'un cancer des études LITE Cancer, Romera et d'une troisième étude (Daskalopoulos) a montré, à la fin de la période de traitement de 3 à 6 mois, une tendance non significative en faveur de la tinzaparine dans la réduction des RTE (RR = 0,62 [IC 0,30 à 1,31]) alors qu'à 12 mois, la différence était significative en faveur de la tinzaparine avec une réduction du risque relatif de RTE de 59 % (RR = 0,41 [IC 0,21 à 0,79]). Il n'y avait pas de différence significative pour les hémorragies majeures (RR = 0,82 [IC 0,34 à 2,01]).