Infanrix hexa, poudre et suspension pour suspension injectable en seringue préremplie. vaccin diphtérique(d), tétanique(t), coquelucheux (acellulaire, multicomposé)(ca), de l'hépatite b (adnr)(hepb), poliomyélitique(inactivé)(p) et de l'haemophilus influe

Classe pharmacothérapeutique : Vaccins combinés viraux et bactériens, code ATC J07CA09
Immunogénicité
L'immunogénicité d'Infanrix hexa a été évaluée dans des études cliniques à partir de l'âge de 6 semaines. Le vaccin a été évalué selon des schémas de primovaccination en 2 et 3 doses, intégrant le schéma recommandé dans le cadre du “programme élargi de vaccination”, et en dose de rappel. Les résultats de ces études cliniques sont résumés dans les tableaux ci-après.
Après un schéma de primovaccination en 3 doses, au moins 95,7% des nourrissons ont développé des taux d'anticorps séroprotecteurs ou séropositifs contre chacun des antigènes vaccinaux. Après la vaccination de rappel (après la 4^ème dose), au moins 98,4% des enfants ont développé des taux d'anticorps séroprotecteurs ou séropositifs contre chacun des antigènes vaccinaux.
Pourcentage de sujets avec des titres en anticorps indicateurs d'une séroprotection/séropositivité un mois après une primovaccination en 3 doses et une vaccination de rappel avec Infanrix hexa

Anticorps (seuil)	Après la 3ème dose				Après la 4ème dose (vaccination de rappel au cours de la seconde année de vie après un schéma de primovaccination en 3 doses)
	2-3-4 mois N= 196 (2 études)	2-4-6 mois N= 1693 (6 études)	3-4-5 mois N= 1055 (6 études)	6-10-14 semaines N= 265 (1 étude)	N=2009 (12 études)
	%	%	%	%	%
Anti-diphtérique (0,1 UI/ml) †	100,0	99,8	99,7	99,2	99,9
Anti-tétanique (0,1 UI/ml) †	100,0	100,0	100,0	99,6	99,9
Anti-PT (5 U EL/ml)	100,0	100,0	99,8	99,6	99,9
Anti-FHA (5 U EL/ml)	100,0	100,0	100,0	100,0	99,9
Anti-PRN (5 U EL/ml)	100,0	100,0	99,7	98,9	99,5
Anti-HBs (10 mUI/ml) †	99,5	98,9	98,0	98,5*	98,4
Anti-Polio type 1 (dilution 1/8) †	100,0	99,9	99,7	99,6	99,9
Anti-Polio type 2 (dilution 1/8) †	97,8	99,3	98,9	95,7	99,9
Anti-Polio type 3 (dilution 1/8) †	100,0	99,7	99,7	99,6	99,9
Anti-PRP (0.15 µg/ml) †	96,4	96,6	96,8	97,4	99,7**

N = nombre de sujets
* dans un sous-groupe de nourrissons n'ayant pas reçu le vaccin hépatite B à la naissance, 77,7% des sujets avaient un titre en anticorps anti-HBs ≥ 10 mUI/ml
** après rappel, 98,4% des sujets avaient une concentration en anticorps anti-PRP ≥ 1 µg/ml, indicateur d'une protection à long terme
† seuil considéré comme indicateur de protection
Après un schéma de primovaccination en 2 doses, au moins 84,3% des nourrissons avaient développé des taux d'anticorps séroprotecteurs ou séropositifs contre chacun des antigènes vaccinaux. Après une vaccination complète avec Infanrix hexa selon un schéma de primovaccination en 2 doses et une dose de rappel, au moins 97,9% des sujets ont développé des taux d'anticorps séroprotecteurs ou séropositifs contre chacun des antigènes vaccinaux.
Selon différentes études, la réponse immunitaire à l'antigène PRP d'Infanrix hexa après l'administration de 2 doses à l'âge de 2 et 4 mois varie en cas d'administration concomitante avec un
vaccin conjugué à l'anatoxine tétanique. Infanrix hexa confère une réponse immunitaire anti-PRP (seuil ≥ 0,15μg / ml) chez au moins 84% des nourrissons. Ce chiffre atteint 88% en cas d'administration concomitante avec un vaccin pneumococcique contenant de l'anatoxine tétanique en tant que vecteur et à 98% lors d'une administration concomitante d'Infanrix hexa avec un vaccin méningococcique conjugué à l'anatoxine tétanique (voir rubrique 4.5).
Pourcentage de sujets avec des titres en anticorps indicateurs d'une séroprotection/séropositivité un mois après une primovaccination en 2 doses et une vaccination de rappel avec Infanrix hexa

Anticorps (seuil)	Après la 2ème dose		Après la 3ème dose
	2-4-12 mois N=223 (1 étude)	3-5-11 mois N=530 (4 études)	2-4-12 mois N=196 (1 étude)	3-5-11 mois N=532 (3 études)
	%	%	%	%
Anti-diphtérique (0,1 UI/ml) †	99,6	98,0	100,0	100,0
Anti-tétanique (0,1 UI/ml) †	100	100,0	100,0	100,0
Anti-PT (5 U EL/ml)	100	99,5	99,5	100,0
Anti-FHA (5 U EL/ml)	100	99,7	100,0	100,0
Anti-PRN (5 U EL/ml)	99,6	99,0	100,0	99,2
Anti-HBs (10 mUI/ml) †	99,5	96,8	99,8	98,9
Anti-Polio type 1 (dilution 1/8) †	89,6	99,4	98,4	99,8
Anti-Polio type 2 (dilution 1/8) †	85,6	96,3	98,4	99,4
Anti-Polio type 3 (dilution 1/8) †	92,8	98,8	97,9	99,2
Anti-PRP (0.15 µg/ml) †	84,3	91,7	100,0*	99,6*

N = nombre de sujets
† seuil considéré comme indicateur de protection
* après rappel, 94,4% des sujets ayant reçu un schéma 2-4-12 mois et 97,0% des sujets ayant reçu un schéma 3-5-11 mois avaient une concentration en anticorps anti-PRP ≥ 1 µg/ml, indicateur d'une protection à long terme.
Des corrélats sérologiques de protection ont été établis pour la diphtérie, le tétanos, la polio, l'hépatite B et le Hib. Pour la coqueluche, il n'y a pas de corrélat sérologique de protection. Cependant, la réponse immunitaire aux antigènes coquelucheux suite à l'administration d'Infanrix hexa étant équivalente à celle d'Infanrix (DTCa), il est attendu que l'efficacité protectrice des deux vaccins soit équivalente.
Efficacité protectrice contre la coqueluche
L'efficacité protectrice du composant coquelucheux d'Infanrix (DTCa) telle que définie selon les critères de l'OMS (≥ 21 jours de toux paroxystique) a été démontrée après primovaccination en 3 doses dans les études tabulées ci-dessous :

Etude	Pays	Calendrier	Efficacité vaccinale	Considérants
Etude sur les contacts familiaux (prospective en aveugle)	Allemag ne	3, 4, 5 mois	88,7%	Basé sur les données collectées à partir de contacts secondaires familiaux où un cas index de coqueluche typique était présent.
Etude d'efficacité (promoteur NIH)	Italie	2, 4, 6 mois	84%	Dans un suivi de cette même cohorte, l'efficacité a été confirmée jusqu'à 60 mois après la fin du schéma de primovaccination sans l'administration d'une dose de rappel de vaccin coquelucheux.

Persistance de la réponse immunitaire
La persistance de la réponse immunitaire après un schéma de primovaccination en 3 doses (à l'âge de 2-3-4, 3-4-5 ou 2-4-6 mois) et une dose de rappel (au cours de la deuxième année de vie) avec Infanrix hexa a été évaluée chez des enfants âgés de 4 à 8 ans. Une immunité protectrice contre les 3 types de poliovirus et le PRP a été observée chez au moins 91,0% des enfants et contre la diphtérie et le tétanos chez au moins 64,7% des enfants. Au moins 25,4% (anti-PT), 97,5% (anti-FHA) et 87,0% (anti-PRN) des enfants étaient séropositifs contre les composants coquelucheux.
Pourcentage de sujets avec des titres en anticorps indicateurs d'une séroprotection / séropositivité après primovaccination et vaccination de rappel avec Infanrix hexa

Anticorps (seuil)	Enfants âgés de 4-5 ans		Enfants âgés de 7-8 ans
	N	%	N	%
Anti-diphtérique (0,1 UI/ml)	198	68,7*	51	66,7
Anti-tétanique (0,1 UI/ml)	198	74,7	51	64,7
Anti-PT (5 U EL/ml)	197	25,4	161	32,3
Anti-FHA (5 U EL/ml)	197	97,5	161	98,1
Anti-PRN (5 U EL/ml)	198	90,9	162	87,0
Anti-HBs (10 mUI/ml)	250§ 171§	85,3 86,4	207§ 149§	72,1 77,2
Anti-Polio type 1 (dilution 1/8)	185	95,7	145	91,0
Anti-Polio type 2 (dilution 1/8)	187	95,7	148	91,2
Anti-Polio type 3 (dilution 1/8)	174	97,7	144	97,2
Anti-PRP (0,15 µg/ml)	198	98,0	193	99,5

N = nombre de sujets
* Les échantillons analysés par ELISA avec des concentrations en anticorps anti-diphtérie < 0,1 UI/ml ont été analysés à nouveau avec le test de neutralisation de cellules Vero (seuil de séroprotection ≥ 0,016 UI/ml) : 96,5% des sujets étaient séroprotégés
§ Nombre de sujets provenant de 2 études cliniques
Concernant l'hépatite B, des concentrations en anticorps séroprotecteurs (≥10 mUI/ml) après un schéma de primovaccination en 3 doses et une dose de rappel avec Infanrix hexa ont été maintenues
chez ≥ 85% des sujets âgés de 4 à 5 ans, chez ≥ 72% des sujets âgés de 7 à 8 ans, chez ≥ 60% des sujets âgés de 12 à 13 ans et chez 53,7 % des sujets âgés de 14 à 15 ans. Par ailleurs, après une primovaccination en 2 doses et une dose de rappel, des concentrations en anticorps séroprotecteurs contre l'hépatite B ont été maintenues chez ≥ 48% des sujets âgés de 11 à 12 ans.
La mémoire immunologique contre l'hépatite B a été confirmée chez les enfants âgés de 4 à 15 ans. Ces enfants avaient reçu dans l'enfance Infanrix hexa en primovaccination et en rappel, et lorsqu'une dose supplémentaire de vaccin monovalent HBV était administrée, une immunité protectrice a été observée chez au moins 93 % des sujets.
Immunogénicité chez les nourrissons et les enfants nés de mères vaccinées avec le dTca pendant la grossesse
L'immunogénicité d'Infanrix hexa chez les nourrissons et les enfants nés de mères en bonne santé vaccinées avec le dTca à 27-36 semaines de grossesse a été évaluée dans deux études cliniques. Infanrix hexa a été co-administré avec un vaccin pneumococcique conjugué 13-valent aux nourrissons à 2, 4 et 6 mois ou à 2, 3 et 4 mois dans le cadre du schema de primovaccination en trois doses(n=241), ou à 3 et 5 mois ou à 2 et 4 mois dans le cadre du schéma de primovaccination en deux doses (n=27) ; et aux mêmes nourrissons/enfants de 11 à 18 mois en dose de rappel (n=229).
Après la primovaccination et la vaccination de rappel, les données immunologiques n'ont pas montré d'interférence cliniquement pertinente de la vaccination maternelle avec le dTca sur les réponses du nourrisson et du jeune enfant à la diphtérie, au tétanos, à l'hépatite B, au poliovirus inactivé, à l'Haemophilus influenzae type b ou aux antigènes pneumococciques.
Des concentrations d'anticorps plus faibles contre les antigènes de la coqueluche, après la primovaccination (PT, FHA et PRN) et la vaccination de rappel (PT, FHA), ont été observées chez les nourrissons et les jeunes enfants nés de mères vaccinées avec le dTca pendant la grossesse. L'augmentation des concentrations d'anticorps anticoquelucheux avant le rappel et un mois après le rappel était similaire pour les nourrissons et les jeunes enfants nés de mères vaccinées avec le dTca ou avec un placebo, ce qui démontre une primovaccination efficace du système immunitaire. En l'absence de corrélats de protection contre la coqueluche, la pertinence clinique de ces observations reste à comprendre. Cependant, les données épidémiologiques actuelles sur la coqueluche, suite à la mise en place de l'immunisation maternelle par le dTca, ne suggèrent pas de pertinence clinique de cette interférence immunitaire.
Immunogénicité chez les prématurés
L'immunogénicité d'Infanrix hexa a été évaluée au cours de trois études incluant environ 300 prématurés (nés après une période de grossesse de 24 à 36 semaines) suite à un schéma de primovaccination en 3 doses à 2, 4 et 6 mois. L'immunogénicité d'une dose de rappel administrée entre 18 et 24 mois a été évaluée chez environ 200 prématurés.
Un mois après une primovaccination, au moins 98,7 % des sujets étaient séroprotégés contre la diphtérie, le tétanos et les poliovirus de type 1 et 2 ; au moins 90,9 % avaient des taux d'anticorps séroprotecteurs dirigés contre les antigènes hépatite B, PRP et poliovirus de type 3 ; et tous les sujets étaient séropositifs pour les anticorps anti-FHA et anti-PRN tandis que 94,9 % étaient séropositifs pour les anticorps anti-PT.
Un mois après la dose de rappel, au moins 98,4 % des sujets présentaient des taux d'anticorps séroprotecteurs ou séropositifs dirigés contre chacun des antigènes vaccinaux, excepté contre PT (au moins 96,8 %) et hépatite B (au moins 88,7 %). L'augmentation des concentrations en anticorps (de 15 à 235 fois) après la dose de rappel indique que les prématurés étaient correctement primovaccinés pour l'ensemble des antigènes d'Infanrix hexa.
Dans une étude de suivi menée chez 74 enfants, environ 2,5 à 3 ans après la dose de rappel, 85,3 % des enfants étaient toujours séroprotégés contre l'hépatite B et au moins 95,7 % étaient séroprotégés contre les trois types de poliovirus et PRP.
Expérience post-commercialisation
Les résultats de suivi à long terme en Suède démontrent que les vaccins coquelucheux acellulaires sont efficaces chez les nourrissons, lorsqu'ils sont administrés selon le schéma de primovaccination à 3 et 5 mois, avec une dose de rappel à l'âge de 12 mois environ. Cependant, les données indiquent que la protection contre la coqueluche pourrait diminuer à l'âge de 7-8 ans avec ce schéma 3-5-12 mois. Ceci suggère qu'une seconde dose de rappel de vaccin coquelucheux est justifiée chez les enfants âgés de 5 à 7 ans préalablement vaccinés avec ce schéma particulier.
L'efficacité sur le terrain du composé Hib de Infanrix hexa a été étudiée dans le cadre d'une large étude de surveillance post-commercialisation menée en Allemagne. Après un suivi de 7 ans l'efficacité sur le terrain de la valence Hib de deux vaccins hexavalents, dont l'un était Infanrix hexa, a été de 89,6 % pour un schéma de primovaccination complet et de 100 % pour un schéma complet de primovaccination et une dose de rappel (quel que soit le vaccin Hib utilisé pour la primovaccination).
Les résultats de la surveillance nationale de routine en cours en Italie démontrent qu'Infanrix hexa est efficace sur le contrôle des infections à Hib chez les nourrissons lorsque le vaccin est administré selon le schéma de primovaccination à 3 et 5 mois, avec une dose de rappel à 11 mois environ. Sur une période de 6 ans débutant en 2006, pendant laquelle Infanrix hexa était le principal vaccin utilisé contenant la valence Hib avec une couverture vaccinale excédant 95%, les infections invasives à Hib ont continué à être bien contrôlées, avec quatre cas confirmés d'infection à Hib rapportés dans le cadre de la surveillance passive chez des enfants italiens âgés de moins de 5 ans.