Indacatérol (maléate) 150 µg poudre pour inhalation en gélule

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l'obstruction des voies aériennes, agonistes sélectifs des récepteurs bêta-2-adrénergiques, Code ATC : R03AC18
Mécanisme d'action
Les effets pharmacologiques des bêta-2-agonistes sont imputables au moins en partie à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, l'enzyme qui catalyse la conversion de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate-3',5' cyclique (AMP cyclique). L'augmentation du taux d'AMP cyclique entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique. Des études in vitro ont indiqué que l'indacatérol, un bêta-2-agonistes de longue durée d'action, présente une activité agoniste plus de 24 fois supérieure sur les récepteurs bêta-2 que sur les récepteurs bêta-1 et 20 fois plus élevée que sur les récepteurs bêta-3.
Lorsqu'il est inhalé, l'indacatérol exerce un effet bronchodilatateur local dans les poumons. L'indacatérol est un agoniste partiel des récepteurs bêta-2-adrénergiques humains ayant une activité nanomolaire. Dans les bronches humaines isolées, l'indacatérol a un délai d'action rapide et une longue durée d'action.
Bien que les récepteurs bêta-2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta-1 soient prédominants dans le muscle cardiaque, il existe également des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur humain, qui représentent 10 à 50 % de tous les récepteurs adrénergiques. La fonction précise des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur n'est pas connue, mais du fait de leur présence, il existe une possibilité que même des bêta-2-agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.
Effets pharmacodynamiques
Dans de nombreuses études de pharmacodynamique et d'efficacité clinique, Onbrez Breezhaler, administré une fois par jour aux doses de 150 et 300 microgrammes, a induit de façon uniforme des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximum par seconde, VEMS) pendant 24 heures. Il a été observé un délai d'action rapide, dans les 5 minutes suivant l'inhalation, avec une augmentation du VEMS par rapport aux valeurs initiales de 110 à 160 ml, comparable à l'effet de l'bêta-2-agoniste d'action rapide salbutamol 200 microgrammes et une rapidité d'action supérieure statistiquement significative à celle du salmétérol/fluticasone 50/500 microgrammes. Les améliorations moyennes du VEMS par rapport aux valeurs initiales ont été de 250-330 ml à l'état d'équilibre.
L'effet bronchodilatateur n'a pas été dépendant du moment d'administration (matin ou soir).
Onbrez Breezhaler a montré une réduction de la distension pulmonaire, entraînant une augmentation de la capacité inspiratoire pendant l'effort et au repos, par rapport au placebo.
Effets sur l'électrophysiologie cardiaque
Une étude en double aveugle contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine) de 2 semaines chez 404 volontaires sains a montré des allongements moyens maximaux (intervalles de
confiance à 90 %) de l'intervalle QTcF (en millisecondes) de respectivement 2,66 (0,55, 4,77) 2,98
(1,02, 4,93) et 3,34 (0,86, 5,82) après l'administration de doses répétées de 150 microgrammes, 300 microgrammes et 600 microgrammes. Il n'a pas été retrouvé de relation de dose à effet entre les concentrations et les variations (delta) du QTc dans l'intervalle de doses évaluées.
Chez 605 patients atteints de BPCO dans une étude de phase III en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines, il n'a pas été observé de différence cliniquement significative dans la survenue d'événements arythmiques surveillés pendant 24 heures, au début de l'étude et jusqu'à trois temps d'évaluation pendant la période de traitement de 26 semaines, entre les patients recevant les doses recommandées d'Onbrez Breezhaler et ceux qui avaient reçu le placebo ou un traitement par le tiotropium.
Efficacité et sécurité cliniques
Le programme de développement clinique incluait une étude randomisée contrôlée de 12 semaines, deux études de 6 mois (dont une a été étendue à un an pour évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance) et une étude d'un an chez des patients ayant un diagnostic clinique de BPCO. Ces études incluaient des mesures de la fonction pulmonaire, des critères tels que la dyspnée et les exacerbations et la qualité de vie liée à la santé.
Fonction pulmonaire
Onbrez Breezhaler, administré une fois par jour aux doses de 150 microgrammes et
300 microgrammes, a entraîné des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire. Pour le critère d'évaluation principal à 12 semaines (VEMS de base sur 24 heures), la dose de 150 microgrammes a permis d'obtenir une augmentation moyenne de 130 à 180 ml par rapport au placebo (p < 0,001) et de 60 ml par rapport au salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour (p < 0,001). La dose de 300 microgrammes a induit une augmentation de 170 à 180 ml par rapport au placebo (p < 0,001) et de 100 ml par rapport au formotérol 12 microgrammes deux fois par jour (p < 0,001). Les deux doses ont induit une augmentation de 40 à 50 ml par rapport au tiotropium 18 microgrammes une fois par jour administré en ouvert (150 microgrammes, p = 0,004,
300 microgrammes, p = 0,01). L'effet bronchodilatateur sur 24 heures d'Onbrez Breezhaler a été maintenu à partir de la première dose sur toute la période de traitement d'un an sans signes de perte d'efficacité (tachyphylaxie).
Amélioration des symptômes
Les deux doses ont montré des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du soulagement des symptômes par rapport au placebo pour la dyspnée et l'état de santé (évalués respectivement par les questionnaires Transitional Dyspnoea Index [TDI] et St.George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). L'amplitude de la réponse était généralement plus grande que celle des comparateurs actifs (tableau 2). De plus, chez les patients traités par Onbrez Breezhaler, le recours à un traitement de secours a été significativement moins fréquent, la nécessité d'un traitement de secours a été significativement inférieure par rapport au placebo et le pourcentage de jours sans symptômes diurnes a été significativement plus élevé.
Une analyse réunissant l'ensemble des résultats d'efficacité à 6 mois a montré que le taux d'exacerbation de la BPCO avec le traitement était significativement plus faible qu'avec le placebo. La comparaison du traitement au placebo a montré un rapport des taux de 0,68 (IC 95 % [0,47, 0,98] ; p=0,036) et 0,74 (IC 95 % [0,56, 0,96] ; p=0,026) respectivement pour les doses de
150 microgrammes et 300 microgrammes.
L'expérience concernant le traitement chez les personnes d'origine africaine est limitée.
Tableau 2 Soulagement des symptômes après 6 mois de traitement

Dose du traitement (microgrammes)	Indacatérol 150 une fois par jour	Indacatérol 300 une fois par jour	Tiotropium 18 une fois par jour	Salmétérol 50 deux fois par jour	Formoterol 12 deux fois par jour	Placebo
Pourcentage de patients ayant obtenu la DMCS sur le TDI1	57 a 62 b	71 b 59 c	57 b	54 a	54 c	45 a 47 b 41 c
Pourcentage de patients ayant obtenu la DMCS sur le SGRQ1	53 a 58 b	53 b 55 c	47 b	49 a	51 c	38 a 46 b 40 c
Réduction du nombre de bouffées/jour du médicament de secours par rapport au début de l'étude	1,3 a 1,5 b	1,6 b	1,0 b	1,2 a	n/e	0,3 a 0,4 b
Pourcentage de jours sans recours au médicament de secours	60 a 57 b	58 b	46 b	55 a	n/e	42 a 42 b

Etude menée avec ^a: indacatérol 150 microgrammes, salmétérol et placebo ; ^b: indacatérol 150 et 300 microgrammes, tiotropium et placebo ; ^c : indacatérol 300 microgrammes, formotérol et placebo † DMCS = différence minimale cliniquement significative (modification ≥ 1 point sur le TDI,
≥ 4 points sur le SGRQ)
n/e = non évalué à 6 mois
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Onbrez Breezhaler dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).