Imlifidase 11 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA41.
Mécanisme d'action
L'imlifidase est une protéase à cystéine dérivée de l'enzyme dégradant les immunoglobulines G (IgG) de Streptococcus pyogenes, qui clive les chaînes lourdes de toutes les sous-classes d'IgG humaines, mais pas celles des autres immunoglobulines. Le clivage des IgG entraîne la suppression des fonctions effectrices dépendantes de la région Fc, y compris la cytotoxicité dépendante du complément (CDC) et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). En clivant toutes les IgG, l'imlifidase réduit le taux de DSA, ce qui permet ainsi la transplantation.
Effets pharmacodynamiques
Des études cliniques ont démontré que les IgG étaient clivées en quelques heures après l'administration d'imlifidase à la dose de 0,25 mg/kg. Aucune augmentation précoce des IgG plasmatiques due à un reflux à partir du compartiment extravasculaire d'IgG non clivées n'a été observée, ce qui indique que l'imlifidase clive non seulement les IgG plasmatiques, mais aussi
l'ensemble du pool d'IgG, y compris les IgG extravasculaires. La réapparition des IgG endogènes commence 1 à 2 semaines après l'administration de l'imlifidase et se poursuit au cours des semaines suivantes.
Il convient de noter que les méthodes de turbidimétrie et de néphélométrie, couramment utilisées à l'hôpital pour doser les IgG totales, ne permettent pas de distinguer les différents fragments d'IgG générés après le traitement par l'imlifidase et ne peuvent donc pas être utilisées pour évaluer l'effet du traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
Trois études cliniques en ouvert, à bras unique, d'une durée de 6 mois, ont été menées pour évaluer le schéma posologique, l'efficacité et la sécurité de l'imlifidase en traitement prétransplantation visant à réduire les IgG spécifiques du donneur et à permettre aux patients hyperimmunisés candidats d'être éligibles à la transplantation rénale. Quarante-six patients âgés de 20 à 73 ans ont été transplantés, tous avaient une insuffisance rénale terminale (IRT) et étaient dialysés, 21 étaient des femmes (46 %) et 25 des hommes (54 %). Tous les patients étaient immunisés, 41 (89 %) étaient hyperimmunisés (cPRA ≥ 80 %), dont 33 (72 %) avaient un cPRA ≥ 95 %. Tous les patients dont le crossmatch était positif avant le traitement par l'imlifidase ont obtenu une conversion en crossmatch négatif dans les 24 heures. La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique a montré que le crossmatch est susceptible de devenir négatif 2 heures après administration de 0,25 mg/kg d'imlifidase chez 96 % des patients et 6 heures après administration chez au moins 99,5 % des patients. Les 46 patients étaient tous en vie à 6 mois, avec un taux de survie du greffon rénal de 93 %. La fonction rénale a été restaurée dans l'intervalle de valeurs attendues après une transplantation rénale, 90 % des patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) supérieur à 30 mL/min/1,73 m² à 6 mois.
L'étude 03 visait à évaluer la sécurité et l'efficacité de l'imlifidase administrée selon différents schémas posologiques avant une transplantation rénale chez des patients en IRT. Dix patients ont été traités avec une dose unique de 0,25 (n = 5) ou 0,5 (n = 5) mg/kg d'imlifidase et transplantés.
Sept patients avaient des DSA et 6 patients avaient un crossmatch positif avant le traitement par l'imlifidase. Les DSA ont été réduits chez les 7 patients et tous les crossmatchs positifs ont été convertis en crossmatchs négatifs après le traitement. Les dix patients ont tous été transplantés avec succès et avaient un greffon fonctionnel à 6 mois. Huit des dix patients avaient un DFGe supérieur à 30 mL/min/1,73 m². Les patients ont reçu un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes, un inhibiteur de la calcineurine, le mycophénolate mofétil et des IgIV. Trois patients ont développé un RH au cours de l'étude, aucun épisode de RH n'ayant entraîné la perte du greffon.
L'étude 04 visait à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'imlifidase chez des patients hyperimmunisés. Dix-sept patients ont été inclus et traités avec une dose unique de 0,24 mg/kg. Quinze (88 %) patients avaient des DSA-positifs et 14 (82%) patients avaient un crossmatch positif avant le traitement par l'imlifidase. Les DSA ont été réduits à des niveaux acceptables pour la transplantation chez tous les patients, et tous les patients ont été transplantés dans les quelques heures suivant le traitement par l'imlifidase. Seize des dix-sept patients avaient un greffon fonctionnel à 6 mois et 15 (94 %) avaient un DFGe supérieur à 30 mL/min/1,73 m². Trois patients ont présenté un RH au cours de l'étude, aucun épisode de RH n'ayant entraîné la perte du greffon. Les patients ont reçu un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes, un inhibiteur de la calcineurine, le mycophénolate mofétil, l'alemtuzumab et des IgIV.
L'étude 06 visait à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'imlifidase pour l'élimination des DSA et la conversion d'un crossmatch positif en crossmatch négatif chez des patients hyperimmunisés, permettant ainsi la transplantation. Tous les patients inclus étaient sur liste d'attente de transplantation rénale et avaient un crossmatch positif contre leur donneur disponible à l'inclusion dans l'étude (y compris 2 patients présentant un crossmatch confirmé positif en microlymphocytotoxicité sur lymphocytes T). Dix-huit patients ont reçu la pleine dose de 0,25 mg/kg d'imlifidase, dont trois ayant reçu 2 doses à 12 et 13 heures d'intervalle, ce qui a entraîné le clivage des IgG et la conversion du crossmatch positif en négatif chez tous les patients. La conversion du crossmatch a été obtenue dans
les deux heures pour 57 % des patients analysés et dans les six heures pour 82 % d'entre eux. Tous les patients ont été transplantés avec succès et 16 (89 %) avaient un greffon fonctionnel à 6 mois (y compris les 2 patients présentant un crossmatch positif en LCT sur lymphocytes T).
Quinze (94 %) patients avaient un DFGe supérieur à 30 mL/min/1,73 m². Les patients ont reçu un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes, un inhibiteur de la calcineurine, le mycophénolate mofétil, le rituximab, des IgIV et l'alemtuzumab ou des immunoglobulines équines anti-thymocytes. Sept patients ont développé un RH actif et un huitième patient un RH infraclinique, aucun épisode de RH n'ayant entraîné la perte du greffon.
Le suivi à long terme de 46 patients transplantés dans le cadre des études initiales (02, 03, 04 et 06) a montré que 5 ans après la transplantation, la survie globale du greffon (censurée par le décès) était de 85 % (IC 95 % [70-93]) et la survie des patients de 92 % (IC 95 % [77-97]).
Cinq ans après la transplantation, 25 (83,3 %) des 30 patients ayant fait l'objet d'une évaluation du DFGe avaient un DFGe ≥30 mL/min/1,73 m².
Patients âgés
Trois patients âgés de 65 ans et plus ont reçu l'imlifidase avant une transplantation rénale dans les études cliniques. Chez ces patients, les résultats en termes de sécurité et d'efficacité, évaluées par la survie du patient et du greffon, la fonction rénale et les épisodes de rejet aigu, concordaient avec ceux observés dans la population totale étudiée.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'imlifidase dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de transplantation rénale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.