Imjudo 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Autres anticorps monoclonaux et anticorps-médicaments conjugués. Code ATC : L01FX20
Mécanisme d’action
L’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4) est principalement exprimé à la surface des lymphocytes T. L’interaction de CTLA-4 avec ses ligands,
CD80 et CD86, limite l’activation des lymphocytes T effecteurs par un certain nombre de mécanismes potentiels, mais principalement en limitant la signalisation de costimulation via CD28.
Le trémélimumab est un anticorps IgG2 entièrement humain sélectif, qui bloque les interactions entre CTLA-4 et à la fois CD80 et CD86, augmentant ainsi l’activation et la prolifération des lymphocytes T, ce qui entraîne une augmentation de la diversité des lymphocytes T et une activité antitumorale accrue.
L’association du trémélimumab, un inhibiteur de CTLA-4 et du durvalumab, un inhibiteur de PD-L1 entraîne une amélioration des réponses antitumorales dans le cancer du poumon non à petites cellules métastatique et le carcinome hépatocellulaire.
Efficacité clinique
CHC - Étude HIMALAYA
L’efficacité d’IMJUDO 300 mg en dose unique en association avec le durvalumab a été évaluée dans l’étude HIMALAYA, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez des patients présentant un CHC non résécable confirmé et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur CHC. L’étude a inclus des patients de stade C ou B selon l’échelle BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (non éligibles à un traitement locorégional) et de classe A selon le score de Child-Pugh.
L’étude a exclu les patients présentant des métastases cérébrales ou un antécédent de métastases cérébrales, une co-infection par les virus de l’hépatite B et C ; un saignement gastro-intestinal (GI) actif ou précédemment documenté au cours des 12 mois précédents ; une ascite ayant nécessité une intervention non pharmacologique au cours des 6 mois précédents ; une encéphalopathie hépatique au cours des 12 mois précédant le début du traitement ; des troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou précédemment documentés.
Les patients présentant des varices œsophagiennes étaient inclus, à l’exception de ceux présentant un saignement GI actif ou précédemment documenté au cours des 12 moins précédant l’entrée dans l’étude.
La randomisation a été stratifiée selon la présence d’une invasion macrovasculaire (IMV) (oui vs non), l’étiologie de la pathologie hépatique (virus de l’hépatite B confirmé vs virus de l’hépatite C confirmé vs autres) et l’indice de performance ECOG (0 vs 1). Dans l’étude HIMALAYA, 1 171 patients ont été randomisés selon un ratio 1/1/1 pour recevoir :
• Durvalumab 1 500 mg toutes les 4 semaines • IMJUDO 300 mg en dose unique + 1 500 mg de durvalumab ; puis 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines • Sorafenib 400 mg deux fois par jour
Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines. Des évaluations de la survie ont été réalisées chaque mois pendant les 3 premiers mois suivant l’arrêt du traitement puis tous les 2 mois.
Le critère d’évaluation principal était la survie globale (SG) pour la comparaison d’IMJUDO 300 mg en dose unique avec le durvalumab vs le sorafénib. Les critères d’évaluation secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) évalué par l’investigateur et la durée de la réponse (DdR) d’après les critères RECIST v1.1.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de l’étude. Les données démographiques de l’ensemble de la population de l’étude à l’inclusion étaient les suivantes : sexe masculin (83,7 %), âge < 65 ans (50,4 %), Blancs (44,6 %), Asiatiques (50,7 %), Noirs ou Afro-américains (1,7 %), Autre origine ethnique (2,3 %), PS ECOG 0
(62,6 %), classe Child-Pugh A (99,5 %), invasion macrovasculaire (25,2 %), dissémination extra- hépatique (53,4 %), taux initial d’AFP < 400 ng/ml (63,7 %), ≥ 400 ng/ml (34,5 %), étiologie virale ; hépatite B (30,6 %), hépatite C (27,2 %), non infectés (42,2 %), données PD-L1 évaluables (86,3 %), PD-L1 Positivitité de la zone tumorale (TAP) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) [test Ventana PD-L1 (SP263)].
Les résultats sont présentés dans le Tableau 4 et la Figure 1.
Tableau 4. Résultats d’efficacité de l’étude HIMALAYA pour IMJUDO 300 mg en association avec le durvalumab vs Sorafénib IMJUDO 300 mg + Sorafénib durvalumab (n = 389) (n = 393) Durée du suivi Suivi médian (mois)a 33,2 32,2 SG Nombre de décès (%) 262 (66,7) 293 (75,3) SG médiane (mois) 16,4 13,8 (IC 95 %) (14,2 ; 19,6) (12,3 ; 16,1) HR (IC 95 %) 0,78 (0,66 ; 0,92) b Valeur de p 0,0035 SG à 36 mois (%) 30,7 20,2 (IC 95 %) (25,8 ; 35,7) (15,8 ; 25,1) SSP Nombre d’événements (%) 335 (85,2) 327 (84,1) SSP médiane (mois) 3,78 4,07 (IC 95 %) (3,68 ; 5,32) (3,75 ; 5,49) HR (IC 95 %) 0,90 (0,77 ; 1,05) TRO TRO n (%)c 79 (20,1) 20 (5,1) Réponse complète n (%) 12 (3,1) 0 Réponse partielle n (%) 67 (17,0) 20 (5,1) DdR DdR médiane (mois) 22,3 18,4 a Calculé en utilisant la technique inverse de Kaplan-Meier (avec l'indicateur de censure inversé). b Sur la base d’une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien-Fleming et le nombre réel d’événements observés, la limite pour la déclaration de la signification statistique pour IMJUDO 300 mg + durvalumab vs Sorafenib était de 0,0398 (Lan◦et◦DeMets 1983). c Réponse complète confirmée. IC = intervalle de confiance
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la SG
SG médiane (IC 95 %)
IMJUDO 300 mg + 16,4 (14,2-19,6) durvalumab IMJUDO 300 mg + d S 13,8 (12,3-16,1) S Censuré Probabilité de survie globale
Hazard ratio (IC 95 %) 0,78 (0,66 ; 0,92)
S
IMJUDO 300 mg + d S
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
CBNPC – étude POSEIDON
POSEIDON était une étude visant à évaluer l’efficacité du durvalumab avec ou sans IMJUDO en association avec une chimiothérapie à base de platine. POSEIDON était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez 1 013 patients atteints d’un CBNPC métastatique en l’absence de mutation activatrice de l’EGFR (epidermal growth factor receptor) ou de ALK (anaplastic lymphoma kinase). Les patients atteints d’un CBNPC métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement étaient éligibles pour l’inclusion. Les patients n’avaient jamais reçu de chimiothérapie ni aucun autre traitement systémique pour leur CBNPC métastatique. Avant la randomisation, le statut tumoral PD-L1 des patients avait été confirmé au moyen du test Ventana PD- L1 (SP263). Les patients présentaient un indice de performance de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)/l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 à l’inclusion.
L’étude a exclu les patients présentant les conditions suivantes : maladie auto-immune active ou précédemment documentée ; métastases cérébrales actives et/ou non traitées ; antécédent d’immunodéficience ; administration d’immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant le début du traitement par IMJUDO ou durvalumab, à l’exception d’une dose physiologique de corticoïdes systémiques ; tuberculose active ou hépatite B ou C ou infection par le VIH ; ou patients devant recevoir un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par IMJUDO et/ou durvalumab (voir rubrique 4.4).
La randomisation a été stratifiée selon l’expression de PD-L1 des cellules tumorales (tumour cells, TC) (TC ≥ 50 % vs TC < 50 %), le stade de la maladie (stade IVA vs stade IVB, d’après la 8e édition de la classification de l’American Joint Committee on Cancer) et l’histologie (non épidermoïde vs épidermoïde).
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1/1/1 pour recevoir : • Bras 1 : 75 mg de IMJUDO en association avec 1 500 mg de durvalumab et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines en monothérapie. Une cinquième dose de 75 mg de IMJUDO a été administrée à la semaine 16 en même temps que la dose 6 de durvalumab. • Bras 2 : 1 500 mg de durvalumab et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines en monothérapie. • Bras 3 : Chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Les patients étaient autorisés à recevoir 2 cycles supplémentaires (un total de 6 cycles après la randomisation), selon l’indication clinique et à la discrétion de l’investigateur.
Les patients ont reçu l’un des protocoles de chimiothérapie à base de platine suivants : • CBNPC non épidermoïde • Pémétrexed 500 mg/m2 en association avec carboplatine ASC 5-6 ou cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Sauf contre-indication soulevée par l’investigateur, un traitement d’entretien par pémétrexed pouvait être administré. • CBNPC épidermoïde • Gemcitabine 1 000 ou 1 250 mg/m2 les jours 1 et 8 en association avec cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine ASC 5-6 le jour 1 toutes les 3 semaines. • CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde • Nab-paclitaxel 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 en association avec carboplatine ASC 5- 6 le jour 1 toutes les 3 semaines.
IMJUDO a été administré à raison de 5 doses au maximum, sauf en cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le durvalumab et le traitement d’entretien par pémétrexed selon l’histologie (le cas échéant) étaient poursuivis jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Des évaluations tumorales ont été réalisées à la semaine 6 et à la semaine 12 à partir de la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu’à progression objective confirmée de la maladie. Des évaluations de la survie ont été réalisées tous les 2 mois après l’arrêt du traitement.
Les deux critères d’évaluation principaux de l’étude étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) sous durvalumab + chimiothérapie à base de platine (Bras 2) vs chimiothérapie à base de platine seule (Bras 3). Les principaux critères d’évaluation secondaires de l’étude étaient la SSP et la SG sous IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine (Bras 1) et chimiothérapie à base de platine seule (Bras 3). Les critères d’évaluation secondaires étaient notamment le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DdR). La SSP, le TRO et la DdR ont été évalués sur la base d’une revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) d’après les critères RECIST v1.1.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de l’étude. Les données démographiques de l’ensemble de la population de l’étude à l’inclusion étaient les suivantes : sexe masculin (76,0 %), âge ≥ 65 ans (47,1 %), âge ≥ 75 ans (11,3 %), âge médian 64 ans (min-max : 27-87 ans), Caucasiens (55,9 %), Asiatiques (34,6 %), Noirs ou Afro-américains (2,0 %), autre (7,6 %), non Hispaniques ou latino–américains (84,2 %), fumeurs actifs ou anciens fumeurs (78,0 %), PS 0 OMS/ECOG (33,4 %), PS 1 OMS/ECOG (66,5 %). Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : stade IVA (50,0 %), stade IVB (49,6 %), sous- groupes histologiques épidermoïde (36,9 %), non épidermoïde (62,9 %), métastases cérébrales (10,5 %) expression de PD-L1 TC ≥ 50 % (28,8 %), expression de PD-L1 TC < 50 % (71,1 %).
L’étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SG avec l’association IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine (Bras 1) vs la chimiothérapie à base de platine seule (Bras 3). L’association IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP vs la chimiothérapie à base de platine seule. Les résultats sont résumés ci-dessous.
Tableau 5. Résultats d’efficacité de l’étude POSEIDON Bras 1 : Bras 3 : Chimiothérapie à IMJUDO+durvalumab+chimio base de platine thérapie à base de platine (n = 337) (n = 338) SGa Nombre de décès (%) 251 (74,3) 285 (84,6)
SG médiane (mois) 14,0 11,7 (IC à 95 %) (11,7 ; 16,1) (10,5 ; 13,1) HR (IC à 95 %) b 0,77 (0,650 ; 0,916) Valeur de pc 0,00304 SSPa Nombre d’événements (%) 238 (70,4) 258 (76,6) SSP médiane (mois) 6,2 4,8 (IC à 95 %) (5,0 ; 6,5) (4,6 ; 5,8) HR (IC à 95 %) b 0,72 (0,600 ; 0,860) Valeur de pc 0,00031 TRO n (%)d,e 130 (38,8) 81 (24,4) Réponse complète n (%) 2 (0,6) 0 Réponse partielle n (%) 128 (38,2) 81 (24,4) DdR médiane (mois) 9,5 5,1 (IC à 95 %) d,e (7,2 ; NA) (4,4 ; 6,0) a Analyse de la SSP au moment de la clôture des données le 24 juillet 2019 (suivi médian de 10,15 mois). Analyse de la SG au moment de la clôture des données, le 12 mars 2021 (suivi médian de 34,86 mois).. Les frontières pour la déclaration de l’efficacité (Bras 1 vs Bras 3 : SSP 0,00735, SG 0,00797 ; situation bilatérale) ont été déterminées à l’aide d’une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets qui établit une approximation de la frontière de O’Brien-Fleming. La SSP a été évaluée par une BICR d’après les critères RECIST v1.1. b Les HR sont dérivés à l’aide d’un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié selon PD-L1, l’histologie et le stade de la maladie c Valeur de p en situation bilatérale basée sur un test du log-rank stratifié selon PD-L1, l’histologie et le stade de la maladie. d Réponse objective confirmée. e Analyse post hoc NA = non atteint, IC = intervalle de confiance
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la SG
SG médiane (IC à 95%) IMJUDO + durvalumab + chimothérapie à base de 14,0 (11,7 ; 16,1) platine Chimiothérapie à base de platine 11,7 (10,5 ; 13,1) Probabilité de SG
Hazard Ratio (IC à 95%) IMJUDO + durvalumab + chimothérapie à base de 0,77 (0,650 ; 0,916) platine
IMJUDO + durvalumab + chimothérapie à base de platine Chimothérapie à base de platine
Temps écoulé depuis la randomisation Nombre de patients à risque (mois) Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine 338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0 Chimiothérapie à base de platine 337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP
SSP médiane 95% à CI IMJUDO + durvalumab + Chimiothérapie à base de 6,2 (5,0 ; 6.5) platine Chimiothérapie à base de platine 4,8 (4,6 ; 5.8) Hazard Ratio (IC à 95%) Probabilité de SSP
IMJUDO + durvalumab + Chimiothérapie à base de 0,72 (0,600 ; platine 0,860)
IMJUDO + durvalumab + Chimiothérapie à base de platine Chimiothérapie à base de platine
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine 338 243 161 94 56 32 13 5 0 Chimiothérapie à base de platine 337 219 121 43 23 12 3 2 0
La Figure 4 résume les résultats d’efficacité de la SG selon l’expression tumorale de PD-L1 dans les analyses en sous-groupes préspécifiées.
Figure 4. Forest plot de la SG selon l’expression de PD-L1 pour l’association IMJUDO + durvalumab + chimiothérapie à base de platine vs la chimiothérapie à base de platine
Nombre d’évènements/patients (%) IMJUDO + durvalumab chimiothérapie à HR (IC à 95%) + chimiothérapie à base base de platine de platine
251/338 (74.3%) 285/337 (84.6%) 0.77 (0.65, 0.92) All Patients
69/101 (68.3%) 80/97 (82.5%) 0.65 (0.47, 0.89) PD-L1 ≥ 50%
PD-L1 < 50% 182/237 (76.8%) 205/240 (85.4%) 0.82 (0.67, 1.00)
PD-L1 ≥ 1% 151/213 (70.9%) 170/207 (82.1%) 0.76 (0.61, 0.95)
PD-L1 < 1% 100/125 (80.0%) 115/130 (88.5%) 0.77 (0.58, 1.00)
Hazard Ratio (IC à 95%)
Population âgée Un total de 75 patients âgés de ≥ 75 ans ont été inclus dans les bras IMJUDO en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine (n=35) et une chimiothérapie à base de platine seule (n=40) dans l'étude POSEIDON. Un HR exploratoire de 1,05 (IC à 95 % : 0,64, 1,71) pour la SG a été observé pour IMJUDO en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine versus une chimiothérapie à base de platine dans ce sous-groupe d'étude. En raison de la nature exploratoire de cette analyse de sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée, mais il est recommandé de prendre des précautions lorsque le traitement est envisagé pour des patients âgés.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’IMJUDO en association avec le durvalumab chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’étude D419EC0001 était une étude de recherche de dose et d’extension de dose, multicentrique, en ouvert, visant à évaluer la sécurité, l’efficacité préliminaire et la pharmacocinétique d’IMJUDO en association avec le durvalumab, suivi par le durvalumab en monothérapie, chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides malignes à un stade avancé (à l’exception des tumeurs primitives du système nerveux central) qui ont présenté une progression de la maladie et pour lesquels il n’existe pas de traitement de référence. L’étude a inclus 50 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans présentant des catégories de tumeurs primaires : neuroblastome, tumeur solide et sarcome. Les patients ont reçu IMJUDO 1 mg/kg soit en association avec le durvalumab 20 mg/kg ou soit le durvalumab 30 mg/kg toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis de durvalumab en monothérapie toutes les 4 semaines. Lors de la phase de recherche de dose, le traitement par IMJUDO en association avec le durvalumab a été précédé d’un cycle unique de durvalumab en monothérapie; 8 patients de cette phase ont toutefois arrêté le traitement avant de recevoir IMJUDO. Ainsi, sur les 50 patients inclus dans l’étude, 42 ont reçu IMJUDO en association avec le durvalumab et 8 ont reçu le durvalumab seul. Lors de la phase d’extension de dose, un taux de réponse (ORR) de 5,0 % (1/20 patients) a été rapporté dans la population évaluable pour l’analyse de la réponse. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé par rapport aux profils de sécurité connus d’IMJUDO et du durvalumab chez les adultes.