Imfinzi 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps-médicaments conjugués, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1). Code ATC : L01FF03.
Mécanisme d’action L’expression de la protéine ligand-1 de mort cellulaire programmée (PD-L1) est une réponse immunitaire adaptative qui permet aux tumeurs d’échapper à la détection et à la destruction par le système immunitaire. L’expression de PD-L1 peut être induite par des signaux inflammatoires (l’interféron gamma par exemple) et PD-L1 peut être exprimée à la fois sur des cellules tumorales et sur des cellules immunitaires associées à la tumeur dans un microenvironnement tumoral. PD-L1 inhibe la fonction et l’activation des lymphocytes T par l’interaction avec PD-1 et CD80 (B7.1). En se liant à ses récepteurs, PD-L1 réduit l’activité et la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques et la production de cytokines. Le durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) entièrement humain, qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1).
Le durvalumab n’induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Le blocage sélectif des interactions entre PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 augmente les réponses immunitaires antitumorales et augmente l’activation des lymphocytes T.
L’association du trémélimumab, un inhibiteur de CTLA-4 et du durvalumab, un inhibiteur de PD-L1 contribue à renforcer l’activation et le fonctionnement des lymphocytes T antitumoraux à plusieurs étapes de la réponse immunitaire, maximisant ainsi l’activité antitumorale. Dans des modèles murins de tumeurs syngéniques, le double blocage de PD-L1 et CTLA-4 a entraîné une activité antitumorale accrue.
Efficacité et sécurité cliniques Des doses de durvalumab de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 1 120 mg toutes les 3 semaines ou de 1500 mg toutes les 4 semaines ont été évaluées dans les études cliniques du CBNPC, CBPC-SE et du cancer de l’endomètre. Sur la base de la modélisation et de la simulation de l'exposition, de la relation entre exposition et toxicité et les comparaisons des données d’exposition-efficacité, il n’est anticipé aucune différence cliniquement significative d'efficacité et de tolérance entre les doses de durvalumab de 10 mg/kg toutes les 2 semaines, 1 120 mg toutes les 3 semaines ou 1 500 mg toutes les 4 semaines.
CBNPC – Etude PACIFIC L’efficacité d’IMFINZI a été évaluée dans l’étude PACIFIC, une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, multicentrique portant sur 713 patients atteints d’un CBNPC localement avancé, non opérable. Les patients avaient reçu au moins 2 cycles de chimioradiothérapie définitive à base de platine dans les 1 à 42 jours précédant le début de l’étude et avait un score de performance de l’ECOG de 0 ou 1. Quatre-vingt-douze pour cent des patients avaient reçu une dose de radiation totale de 54 à 66 Gy. L’étude a exclu les patients dont la maladie avait progressé après avoir reçu une chimioradiothérapie, les patients ayant été précédemment exposés à un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1, les patients atteints d’une maladie auto-immune active ou préalablement documentée dans les 2 ans suivant le début de l’étude ; ceux ayant un antécédent d’immunodéficience ; un antécédent d’effets indésirables à médiation immunitaire graves ; ceux ayant des affections médicales nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique, hormis un traitement par corticoïdes systémiques à dose physiologique ; ceux ayant une tuberculose active, ou une hépatite B ou C ou une infection par le VIH, ou ceux ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par IMFINZI. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2 : 1 en vue de recevoir soit IMFINZI à la dose de 10 mg/kg (n = 476) soit un placebo à la dose de 10 mg/kg (n = 237) par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 mois maximum ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable ou la progression confirmée de la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction du genre, de l’âge (< 65 ans vs. ≥ 65 ans) et du statut tabagique (fumeur vs. non-fumeur). Les patients dont la maladie était contrôlée à 12 mois ont eu le choix d’être à nouveau traités au moment de la progression de la maladie. Les évaluations tumorales ont eu lieu toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois puis toutes les 12 semaines par la suite.
Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression tumorale PD-L1. Lorsqu'ils étaient disponibles, des échantillons de tissus tumoraux d'archives prélevés avant la chimioradiothérapie ont été testés rétrospectivement pour l'expression de PD-L1 sur des cellules tumorales (TC) en utilisant le test IHC VENTANA PD-L1 (SP263). Sur les 713 patients randomisés, 63 % ont fourni un échantillon de tissu d'une qualité et d'une quantité suffisantes pour déterminer l'expression de PD-L1 et 37 % étaient inconnus.
Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les bras de l’étude. Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l’étude étaient les suivantes : hommes (70 %), âge ≥ 65 ans (45 %), âge ≥ 75 ans (8 %), Blancs (69 %), Asiatiques (27 %), autres (4 %), fumeurs actifs (16 %), anciens fumeurs (75 %), personnes n’ayant jamais fumé (9 %), Performance Status ECOG 0 (49 %), Performance Status ECOG 1 (51 %). Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : grade IIIA (53 %), grade IIIB (45 %), sous-groupes de patients avec une histologie squameuse (46 %), non squameuse (54 %). Parmi les 451 patients avec un statut
PD-L1 disponible, 67% étaient TC ≥ 1 % [PD-L1 TC 1-24 % (32 %), PD-L1 TC ≥ 25 % (35 %)] et 33 % étaient TC < 1 %.
Les 2 critères d’évaluation principaux de l’étude étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) d’IMFINZI vs. placebo. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la SSP à 12 mois (SSP 12) et à 18 mois (SSP 18) depuis la randomisation et le délai depuis la randomisation jusqu’à seconde progression (SSP2). La SSP a été évaluée sur la base d’une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review) selon les critères RECIST v1.1.
L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le groupe traité par IMFINZI comparativement au groupe placebo [Hazard Ratio (HR) = 0,52 (IC à 95 % : 0,42 à 0,65), p < 0,0001]. L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG dans le groupe traité par IMFINZI comparativement au groupe placebo [HR = 0.68 (IC à 95 % : 0,53 à 0,87), p = 0,00251].
Dans l'analyse de suivi à 5 ans, avec un suivi médian de 34,2 mois, IMFINZI a continué à démontrer une amélioration de la SG et de la SSP par rapport au placebo. Les résultats de l'analyse principale et de l'analyse de suivi de la SG et la SSP sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5. Résultats d’efficacité de l’étude PACIFIC Analyse principalea Analyse de suivi à 5 ansb IMFINZI Placebo IMFINZI Placebo (n = 476) (n = 237) (n = 476) (n = 237) SG Nombre de décès (%) 183 (38,4 %) 116 (48,9 %) 264 (55,5 %) 155 (65,4 %) Médiane (mois) NA 28,7 47,5 29,1 (IC à 95 %) (34,7 ; NA) (22,9 ; NA) (38,1 ; 52,9) (22,1 ; 35,1) HR (IC à 95 %) 0,68 (0,53 ; 0,87) 0,72 (0,59 ; 0,89) Valeur bilatérale de p 0,00251 SG à 24 mois (%) 66,3 % 55,6 % 66,3 % 55,3 % (IC à 95 %) (61,7% ; 70,4 %) (48,9% ; 61,3 %) (61,8 % ; 70,4 %) (48,6 % ; 61,4 %) Valeur de p 0,005 SG à 48 mois (%) 49,7 % 36,3 % (IC à 95 %) (45,0 % ; 54,2 %) (30,1 % ; 42,6 %) SG à 60 mois (%) 42,9 % 33,4 % (IC à 95 %) (38,2 % ; 47,4 %) (27,3 % ; 39,6 %) SSP Nombre d’événements (%) 214 (45,0 %) 157 (66,2 %) 268 (56,3 %) 175 (73,8 %) a SSP médiane (mois) 16,8 5,6 16,9 5,6 (IC à 95 %) (13,0 ; 18,1) (4,6 ; 7,8) (13,0 ; 23,9) (4,8 ; 7,7) HR (IC à 95 %) 0,52 (0,42 ; 0,65) 0,55 (0,45 ; 0,68) Valeur de p p < 0,0001 SSP à 12 mois (%) 55,9 % 35,3 % 55,7 % 34,5 % (IC à 95 %) (51,0 % ; 60,4 %) (29,0 % ; 41,7 %) (51,0 % ; 60,2 %) (28,3 % ; 40,8 %) SSP à 18 mois (%) 44,2 % 27,0 % 49,1 % 27,5 % (IC à 95 %) (37,7 % ; 50,5 %) (19,9 % ; 34,5 %) (44,2 % ; 53,8 %) (21,6 % ; 33,6 %) SSP à 48 mois (%) 35,0 % 19,9 % (IC à 95 %) (29,9 % ; 40,1 %) (14,4 % ; 26,1 %) SSP à 60 mois (%) 33,1 % 19,0 % (IC à 95 %) (28,0 % ; 38,2 %) (13,6 % ; 25,2 %) SSP2c SSP2 médiane (mois) 28,3 17,1 (IC à 95 %) (25,1 ; 34,7) (14,5 ; 20,7) HR (IC à 95 %) 0,58 (0,46, ; 0,73) Valeur de p p < 0,0001 a Analyse principale de la SSP à la date limite de recueil des données du 13 février 2017. Analyse principale de la SG et de la SSP2 à la date limite de recueil des données du 22 mars 2018. b Analyse de suivi de SG et de SSP à la date limite de recueil des données du 11 janvier 2021. c La SSP2 est définie comme le délai entre la date de randomisation et la date de la seconde progression (définie par la pratique clinique locale standard) ou le décès. NA Non atteint
Les courbes de Kaplan-Meier de la SG et de la SSP de l’analyse de suivi à 5 ans sont présentées dans les figures 1 et 2.
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la SG
SG médiane (IC à 95%) IMFINZI 47,5 (38,1 ; 52,9) Placebo 29,1 (22,1 ; 35,1) Hazard ratio (IC à 95%) : 0,72 (0,59 ; 0,89) Probabilité de SG
IMFINZI Placebo
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque
Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75
IMFINZI 476 464 431 414 385 364 343 319 298 289 273 264 252 241 236 227 218 207 196 183 134 91 40 18 2 0
Placebo 237 220 199 179 171 156 143 133 123 116 107 99 97 93 91 83 78 77 74 72 56 33 16 7 2 0
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la SSP
SSP médiane (IC à 95%) IMFINZ 16,9 (13,0 ; 23,9) Placebo 5,6 (4,8 ; 7,7) Probabilité de SSP
Hazard ratio (IC à 95%) : 0,55 (0,45 ; 0,68)
IMFINZI Placebo
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72
IMFINZI 476 377 301 267 215 190 165 147 137 128 119 110 103 97 92 85 81 78 67 57 34 22 11 5 0
Placebo 237 164 105 87 68 56 48 41 37 36 30 27 26 25 24 24 22 21 19 19 14 6 4 1 0
Les améliorations de la SSP et de la SG en faveur des patients recevant IMFINZI comparativement à ceux recevant le placebo ont été constamment observées dans la totalité des sous-groupes prédéfinis analysés, y compris l’origine ethnique, l’âge, le genre, les antécédents tabagiques, le statut de mutation de l’EGFR et l’histologie.
Analyse post-hoc en sous-groupe en fonction de l’expression PD-L1 Des analyses additionnelles en sous-groupes ont été réalisées pour évaluer l’efficacité en fonction de l’expression tumorale PD-L1 (≥ 25%, 1 - 24 %, ≥ 1 %, < 1 %) et pour les patients pour lesquels le statut PD-L1 ne pouvait être établi (PD-L1 inconnu). Les résultats de SSP et de SG de l’analyse de suivi à 5 ans sont résumés dans les figures 3, 4, 5 et 6.
Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les PD-L1 TC ≥ 1 %
SG médiane (IC à 95%) IMFINZI 63,1 (43,7 ; NR) Placebo 29,6 (17,7 ; 44,7) Hazard ratio (IC à 95%) : 0,61 (0,44 ; 0,85) Probabilité de SG
IMFINZI Placebo
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75
IMFINZI 212 208 193 186 178 171 165 156 146 141 132 129 124 118 117 114 109 105 103 98 74 52 29 14 1 0
Placebo 91 81 75 67 64 58 52 47 45 44 41 38 38 37 36 33 31 31 30 29 24 14 8 5 2 0
Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les PD-L1 TC ≥ 1 %
SSP médiane (IC à 95%) IMFINZI 24,9 (16,9 ; 38,7) Placebo 5,5 (3,6 ; 10,3) Hazard ratio (IC à 95%) : 0,47 (0,35 ; 0,64) Probabilité de SSP
IMFINZI Placebo
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72
IMFINZI 212 175 142 127 107 95 82 70 67 63 57 55 50 47 45 42 39 38 34 31 22 15 8 4 0
Placebo 91 59 38 34 26 22 19 16 15 15 12 11 10 10 9 9 9 9 8 8 7 2 1 1 0
Figure 5. Analyse en sous-groupe de la SG (Forest plot) selon le taux d’expression de PD-L1
Evènements/N (%) IMFINZI Placebo
264/476 (55,5 %) 155/237 (65,4 %) Tous patients
103/212 (48,6 %) 56/91 (61,5 %) PD-L1 TC ≥ 1 %
PD-L1 TC ≥ 25 % 51/115 (44,3 %) 27/44 (61,4 %)
PD-L1 TC 1-24 % 52/97 (53,6 %) 29/47 (61,7 %)
PD-L1 TC < 1 % 59/90 (65,6 %) 35/58 (60,3 %)
PD-L1 Inconnu 102/174 (58,6 %) 64/88 (72,7 %)
Figure 6. Analyse en sous-groupe de la SSP (Forest plot) selon le taux d’expression de PD-L1
Evènements/N (%) IMFINZI Placebo
Tous patients 268/476 (56,3 %) 175/237 (73,8 %)
PD-L1 TC ≥ 1 % 111/212 (52,4 %) 69/91 (75,8 %)
PD-L1 TC ≥ 25 % 61/115 (53,0 %) 33/44 (75,0 %)
PD-L1 TC 1-24 % 50/97 (51,5 %) 36/47 (762,6 %)
PD-L1 TC < 1 % 55/90 (61,1 %) 41/58 (70,7 %)
PD-L1 Inconnu 102/174 (58,6 %) 65/88 (73,9 %)
Le profil de tolérance général de durvalumab dans le sous groupe PD-L1 TC ≥ 1 % était en ligne avec la population ITT, il en était de même dans le sous-groupe PD-L1 TC< 1 %.
Critères rapportés par le patient (PRO) Les symptômes sur l’état fonctionnel et la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) rapportés par les patients ont été recueillis à l’aide de l’échelle EORTC QLQ-C30 et de son module sur le cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Le LC13 et le C30 ont été évalués à l’inclusion, toutes les 4 semaines pendant les 8 premières semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu’à l’achèvement de la période de traitement ou l’arrêt d’IMFINZI pour cause de toxicité ou de progression de la maladie. L’observance était similaire entre les groupes de traitement par IMFINZI et le placebo (83 % vs. 85,1 % dans tous les formulaires évaluables complétés).
À l’inclusion, aucune différence n’a été observée entre les groupes IMFINZI et placebo en ce qui concerne les symptômes sur l’état fonctionnel et HRQoL rapportés par les patients. Pendant toute la durée de l’étude jusqu’à la Semaine 48, aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les groupes IMFINZI et placebo en ce qui concerne les symptômes sur l’état fonctionnel et HRQoL (tels qu’évalués par une différence supérieure ou égale à 10 points).
CBNPC – Étude POSEIDON POSEIDON était une étude visant à évaluer l’efficacité d’IMFINZI avec ou sans trémélimumab en association avec une chimiothérapie à base de platine. POSEIDON était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez 1 013 patients atteints d’un CBNPC métastatique en l’absence de mutation activatrice de l’EGFR (epidermal growth factor receptor) ou de ALK (anaplastic lymphoma kinase). Les patients atteints d’un CBNPC métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement étaient éligibles pour l’inclusion. Les patients n’avaient jamais reçu de chimiothérapie ni aucun autre traitement systémique pour leur CBNPC métastatique. Avant la randomisation, le statut tumoral PD-L1 des patients avait été confirmé au moyen du test Ventana PD- L1 (SP263). Les patients présentaient un indice de performance de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)/l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 à l’inclusion
L’étude a exclu les patients présentant les conditions suivantes : maladie auto-immune active ou précédemment documentée ; métastases cérébrales actives et/ou non traitées ; antécédent d’immunodéficience ; administration d’immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant le début du traitement par IMFINZI ou trémélimumab, à l’exception d’une dose physiologique de corticoïdes systémiques ; tuberculose active ou hépatite B ou C ou infection par le VIH ; ou patients devant recevoir un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par IMFINZI et/ou trémélimumab (voir rubrique 4.4).
La randomisation a été stratifiée selon l’expression de PD-L1 des cellules tumorales (tumour cells, TC) (TC ≥ 50 % vs TC < 50 %), le stade de la maladie (stade IVA vs stade IVB, d’après la 8e édition de la classification de l’American Joint Committee on Cancer) et l’histologie (non épidermoïde vs épidermoïde).
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 : 1 pour recevoir : • Bras 1 : IMFINZI 1 500 mg + trémélimumab 75 mg et chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles puis IMFINZI 1 500 mg toutes les 4 semaines en monothérapie. Une cinquième dose de trémélimumab 75 mg a été administrée à la semaine 16 en même temps que la dose 6 d’IMFINZI. • Bras 2 : IMFINZI 1 500 mg + chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles puis IMFINZI 1 500 mg toutes les 4 semaines en monothérapie. • Bras 3 : Chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Les patients étaient autorisés à recevoir 2 cycles supplémentaires (un total de 6 cycles après randomisation), selon l’indication clinique et à la discrétion de l’investigateur.
Dans les 3 bras de traitement, les patients ont reçu l’un des protocoles de chimiothérapie suivants basés sur l’histologie :
• CBNPC non épidermoïde • Pemetrexed 500 mg/m2 + carboplatine ASC 5-6 ou cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Sauf contre-indication soulevée par l’investigateur, un traitement d’entretien par pemetrexed pouvait être administré. • CBNPC épidermoïde • Gemcitabine 1 000 ou 1 250 mg/m2 aux Jours 1 et 8 + cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine ASC 5-6 au Jour 1 toutes les 3 semaines. • CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde • Nab-paclitaxel 100 mg/m2 aux Jours 1, 8 et 15 + carboplatine ASC 5 - 6 au Jour 1 toutes les 3 semaines. Le trémélimumab a été administré en 5 doses au maximum, sauf en cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le traitement par IMFINZI et le traitement d’entretien par pemetrexed basé sur l’histologie (si possible) étaient poursuivis jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Des évaluations tumorales ont été réalisées à la semaine 6 et à la semaine 12 à partir de la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu’à progression objective confirmée de la maladie. Les évaluations de la survie avaient lieu tous les 2 mois après l’arrêt du traitement.
Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la SSP et la SG avec IMFINZI + chimiothérapie à base de platine versus chimiothérapie à base de platine seule. Les principaux critères secondaires d’évaluation de l’étude étaient la SSP et la SG avec l’association IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine versus chimiothérapie à base de platine seule. Les critères secondaires d’évaluation étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DDR). La SSP, le TRO et la DDR ont été évalués sur la base d’une revue centralisée indépendante en aveugle BICR selon les critères RECIST v1.1.
La démographie et les caractéristiques initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les bras de l’étude. Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l’étude étaient les suivantes : hommes (76,0 %), âge ≥ 65 ans (47,1 %), âge ≥ 75 ans (11,3 %), âge médian 64 ans (de 27 à 87 ans), Caucasiens (55,9 %), Asiatiques (34,6 %), Noirs ou Afro-Américains (2,0 %), autres (7,6 %), non-hispaniques ou latinos (84,2 %), fumeurs actifs ou anciens fumeurs (78,0 %), IP OMS/ECOG 0 (33,4 %), IP OMS/ECOG 1 (66,5 %). Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : stade IVA (50,0 %), stade IVB (49,6 %), sous-groupes de patients avec une histologie épidermoïde (36,9 %), non épidermoïde (62,9 %), métastases cérébrales (10,5 %), expression PD-L1 TC ≥ 50 % (28,8 %), expression PD-L1 TC < 50 % (71,1 %).
L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG avec IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine vs. chimiothérapie à base de platine seule. L’association IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP vs. la chimiothérapie à base de platine seule. Les résultats sont résumés ci-dessous.
Tableau 6. Résultats d’efficacité de l’étude POSEIDON Bras 1 : Bras 3 : Chimiothérapie à base IMFINZI+trémélimumab de platine +chimiothérapie à base de (n = 337) platine (n = 338) SGa Nombre de décès (%) 251 (74,3) 285 (84,6) SG médiane (mois) 14,0 11,7 (IC à 95 %) (11,7 ; 16,1) (10,5 ; 13,1) HR (IC à 95 %) b 0,77 (0,650 ; 0,916) valeur de pc 0,00304
SSPa Nombre d’événements (%) 238 (70,4) 258 (76,6) SSP médiane (mois) 6,2 4,8 (IC à 95 %) (5,0 ; 6,5) (4,6 ; 5,8) HR (IC à 95 %) b 0,72 (0,600 ; 0,860) valeur de pc 0,00031 TRO n (%)d,e 130 (38,8) 81 (24,4) Réponse complète n (%) 2 (0,6) 0 Réponse partielle n (%) 128 (38,2) 81 (24,4) DDR médiane (mois) 9,5 5,1 (IC à 95 %) d,e (7,2 ; NA) (4,4 ; 6,0) a Analyse de la SSP à la date limite de recueil des données du 24 juillet 2019 (durée médiane de suivi 10,15 mois). Analyse de la SG à la date limite de recueil des données du 12 mars 2021 (durée médiane de suivi 34,86 mois). Les limites pour la déclaration de l’efficacité (Bras 1 vs. Bras 3 : SSP 0,00735, SG 0,00797 ; bilatéral) ont été déterminées sur la base d’une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets voisine d’une approche de type O’Brien Fleming. La SSP a été déterminée par un BICR selon les critères RECIST v1.1. b Le HR est dérivé en utilisant un modèle de Cox pH stratifié selon PD-L1, l’histologie et le stade de la maladie. c valeur de p bilatérale basée sur un test du log-rank test stratifié selon PD-L1, l’histologie et le stade de la maladie. d Réponse objective confirmée. e Analyse post-hoc. NA = Non Atteint, IC = Intervalle de confiance
Figure 7. Courbe de Kaplan-Meier de la SG
SG médiane (IC à 95 %) IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine 14,0 (11,7 ; 16,1) Chimiothérapie à base de platine 11,7 (10,5 ; 13,1) Hazard Ratio (IC à 95 %) IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine 0,77 (0,650 ; 0,916) Probabilité de SG
IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine Chimiothérapie à base de platine
Temps écoulé depuis la randomisation Nombre de patients à risque (mois) Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 IMFINZI + durvalumab + chimiothérapie à base de platine 338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0 Chimiothérapie à base de platine 337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0
Figure 8. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP
SSP médiane (IC à 95 %) IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine 6,2 (5,0 ; 6,5) Chimiothérapie à base de platine 4,8 (4,6 ; 5,8) Probabilité de SSP
Hazard Ratio (IC à 95 %) IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine 0,72 (0,600 ; 0,860)
IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine Chimiothérapie à base de platine
Temps écoulé depuis la randomisation (mois) Nombre de patients à risque Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine 338 243 161 94 56 32 13 5 0 Chimiothérapie à base de platine 337 219 121 43 23 12 3 2 0
La figure 9 résume les résultats d’efficacité de la SG en fonction de l’expression tumorale PD-L1 dans les analyses en sous-groupe préspécifiées.
Figure 9. Analyse en sous-groupe de la SG (Forest plot) selon le taux d’expression de PD-L1 pour IMFINZI + trémélimumab + chimiothérapie à base de platine vs. chimiothérapie à base de platine seule Nb. d’événements/patients (%) IMFINZI + trémélimu Chimiothérapie à HR (IC à 95 %) mab + chimiothérapie à base de platine base de platine
Tous les patients : 251 /338 (74,3 %) 285 /337 (84,6 %) 0,77 (0,65, 0,92)
PD-L1 ≥ 50 % 69 /101 (68,3 %) 80 /97 (82,5 %) 0,65 (0,47 ; 0,89)
PD-L1 < 50 % 182 /237 (76,8 %) 205 /240 (85,4 %) 0,82 (0,67 ; 1,00)
151 /213 (70,9 %) 170 /207 (82,1 %) 0,76 (0,61 ; 0,95) PD-L1 ≥ 1 % 100 /125 (80,0 %) 115 /130 (88,5 %) 0,77 (0,58 ; 1,00) PD-L1 < 1 %
Hazard Ratio (IC à 95 %)
Population âgée
Un total de 75 patients âgés de ≥ 75 ans ont été inclus dans les bras IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine (n=35) et une chimiothérapie à base de platine seule (n=40) dans l'étude POSEIDON. Un HR exploratoire de 1,05 (IC à 95 % : 0,64 ; 1,71) pour la SG a été observé pour IMFINZI en association avec le trémélimumab et une chimiothérapie à base de platine versus une chimiothérapie à base de platine dans ce sous-groupe d'étude. De plus, des taux plus élevés d'effets indésirables graves et d'arrêt pour cause d'effets indésirables ont été notés chez les patients traités par IMFINZI en association avec le trémélimumab et la chimiothérapie à base de platine (voir rubrique 4.8). En raison de la nature exploratoire de cette analyse de sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée, mais il est recommandé de prendre des précautions lorsque le traitement est envisagé pour des patients âgés.
CBPC – Étude CASPIAN L’étude CASPIAN était conçue pour évaluer l’efficacité d’IMFINZI avec ou sans trémélimumab en association avec l’étoposide associé au carboplatine, ou au cisplatine. CASPIAN était une étude multicentrique randomisée menée en ouvert chez 805 patients atteints d’un CBPC-SE naïfs de traitement avec un indice de performance OMS/ECOG de 0 ou 1, pesant > 30 kg, aptes à recevoir une chimiothérapie à base de platine en traitement de première ligne du CBPC, avec une espérance de vie ≥12 semaines, au moins une lésion cible selon les critères RECIST 1.1 et une fonction organique et médullaire adéquate. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou traitées étaient éligibles. L’étude n’incluait pas de patients ayant des antécédents de radiothérapie thoracique ; des antécédents de déficit immunitaire primitif actif ; des affections auto-immunes, y compris un syndrome paranéoplasique (SPN) ; des affections auto-immunes ou inflammatoires documentées actives ou antérieures ; ayant utilisé des immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant la première dose de traitement, à l’exception d’une dose physiologique de corticoïdes systémiques ; ayant une tuberculose ou une hépatite B ou C ou une infection à VIH active ; ou patients recevant un vaccin atténué vivant au cours des 30 jours précédant ou suivant le début du traitement par IMFINZI.
La randomisation était stratifiée selon le traitement à base de platine (carboplatine ou cisplatine) prévu au cycle 1.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 : 1 pour recevoir :
• Bras 1 : IMFINZI 1 500 mg + trémélimumab 75 mg + étoposide et soit carboplatine, soit cisplatine. • Bras 2 : IMFINZI 1 500 mg + étoposide et soit carboplatine, soit cisplatine. • Bras 3 : soit carboplatine (ASC 5 ou 6 mg/ml/min), soit cisplatine (75-80 mg/m2) au Jour 1 et étoposide (80-100 mg/m2) par voie intraveineuse aux Jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours entre 4 et 6 cycles.
Pour les patients randomisés dans les bras 1 et 2, l’étoposide et soit le carboplatine, soit le cisplatine, étaient limités à 4 cycles, toutes les 3 semaines après la randomisation. IMFINZI en monothérapie était poursuivi toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L’administration d’IMFINZI en monothérapie était autorisée au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et tirait un bénéfice clinique tel que déterminé par l’investigateur.
Les patients randomisés dans le bras 3 étaient autorisés à recevoir un total de 6 cycles d’étoposide et soit de carboplatine, soit de cisplatine. À l’issue de l’étoposide + platine, une ICP était autorisée uniquement dans le Bras 3, à la discrétion de l’investigateur.
Des évaluations tumorales ont été réalisées à la semaine 6 et à la semaine 12 à partir de la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu’à progression objective confirmée de la maladie. Les évaluations de la survie avaient lieu tous les 2 mois après l’arrêt du traitement.
Les critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la SG sous IMFINZI + étoposide + platine (bras 2) vs. étoposide + platine seuls (bras 3) et IMFINZI + trémélimumab + étoposide + platine
(bras 1) vs. étoposide + platine seuls (bras 3). Le principal critère secondaire d’évaluation était la SSP. Les autres critères secondaires d’évaluation étaient le TRO, points de référence de la SG et de la SSP, ainsi que les PRO. La SSP et le TRO ont été évalués par l’investigateur conformément aux critères RECIST v1.1.
Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les deux bras de l’étude (268 patients dans le bras 2 et 269 patients dans le bras 3). Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l’étude étaient les suivantes : hommes (69,6 %), âge ≥ 65 ans (39,6 %), âge médian 63 ans (de 28 à 82 ans), Caucasiens (83,8 %), Asiatiques (14,5 %), Noirs ou Afro-Américains (0,9 %), Autres (0,6 %), Non Hispaniques ou Latino-Américains (96,1%), fumeurs actifs ou anciens fumeurs (93,1 %), personnes n’ayant jamais fumé (6,9 %), Performance Status ECOG 0 (35,2 %), Performance Status ECOG 1 (64,8 %), Stade IV 90,3 %, 24,6 % des patients ont reçu du cisplatine et 74,1 % des patients ont reçu du carboplatine. Dans le bras 3, 56,8 % des patients ont reçu 6 cycles d’étoposide + platine et 7,8 % des patients ont reçu une ICP.
Lors d’une analyse intermédiaire (primaire) planifiée, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG avec IMFINZI + étoposide + platine (bras 2) vs. étoposide + platine seuls (bras 3) [HR = 0,73 (IC à 95 % : 0,591 à 0,909), p = 0,0047]. Bien que la significativité de cette analyse n’ait pas fait l’objet d’un test formel, IMFINZI + étoposide + platine a démontré une amélioration de la SSP vs. étoposide + platine seuls [HR = 0,78 (IC à 95 % : 0,645 à 0,936)].
Les résultats de la SSP, de la TRO et de la DdR de l'analyse finale planifiée (DCO : 27 janvier 2020) sont résumés dans le tableau 7. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée à la figure 11.
Les résultats de SG lors de l’analyse de suivi à long terme planifiée (DCO : 22 mars 2021) (médiane de suivi : 39,3 mois) sont présentés dans le tableau 7. L’association d’IMFINZI + étoposide + platine (bras 2) vs. étoposide + platine (bras 3) continuait de démontrer une amélioration maintenue de la SG. La courbe de Kaplan-Meier de la SG est présentée dans la Figure 10.
Tableau 7. Résultats d’efficacité de l’étude CASPIAN Analyse finalea Analyse du suivi à long termeb Bras 2 : Bras 3 : Bras 2 : Bras 3 : IMFINZI + étoposide + IMFINZI + étoposide + étoposide carboplatine, étoposide carboplatine, +carboplatine, ou cisplatine +carboplatine, ou cisplatine ou cisplatine (n = 269) ou cisplatine (n = 269) (n = 268) (n = 268) SG Nombre de décès (%) 210 (78,4) 231 (85,9) 221 (82,5) 248 (92,2) SG médiane (mois) 12,9 10,5 12,9 10,5 (IC à 95 %) (11,3 ; 14,7) (9,3 ; 11,2) (11,3 ; 14,7) (9,3 ; 11,2) HR (IC à 95 %)b, c 0,75 (0,625 ; 0,910) 0,71 (0,595 ; 0,858) Valeur pd 0,0032 0,0003 SG à 18 mois (%) 32,0 24,8 32,0 24,8 (IC à 95 %) (26,5 ; 37,7) (19,7 ; 30,1) (26,5 ; 37.7) (19,7 ; 30,1) SG à 36 mois (%)(IC 17,6 5,8 à 95 %) (13,3 ; 22,4) (3,4 ; 9,1) SSP Nombre d’événements 234 (87,3) 236 (87,7) (%) SSP médiane (mois) 5,1 5,4 (IC à 95 %) (4,7 ; 6,2) (4,8 ; 6,2) HR (IC à 95 %)c 0,80 (0,665, 0,959) SSP à 6 mois (%) 45,4 45,8 (IC à 95 %) (39,3 ; 51,3) (39,5 ; 51,9)
SSP à 12 mois (%) 17,9 5,3 (IC à 95 %) (13,5 ; 22,8) (2,9 ; 8,8) TRO n (%) 182 (67,9) 156 (58,0) (IC à 95 %)e (62,0 ; 73,5) (51,8 ; 64,0) Réponse complète n 7 (2,6) 2 (0,7) (%) Réponse partielle n 175 (65,3) 154 (57,2) (%) DdR médiane (mois) 5,1 5,1 (IC à 95 %)e,f (4,9 ; 5,3) (4,8 ; 5,3) a Analyse finale de la SSP, du TRO et du DdR à la date limite de recueil des données du 27 janvier 2020. b Analyse de suivi à long terme de la SG à la date limite de recueil des données du 22 mars 2021. c L’analyse a été réalisée en utilisant le test du log-rank stratifié, avec ajustement en fonction du traitement à base de platine planifié lors du cycle 1 (carboplatine ou cisplatine), et en utilisant les tests de rank de l’approche d’association. d Sur la base d’une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming avec le nombre réel d’événements observés, les limites pour la déclaration de la signification statistique sont de 0,0178 pour un alpha global de 4 % (Lan◦and◦DeMets 1983). e Réponse objective confirmée. f Analyse post-hoc.
Figure 10. Courbe de Kaplan-Meier de la SG
IMFINZI+étoposide+platine étoposide+platine censuré
SG médiane (IC à 95 %) IMFINZI + étoposide + platine 12,9 (11,3, 14,7) Probabilité de SG
étoposide + platine 10,5 (9,3, 11,2) Hazard Ratio (IC)
IMFINZI + étoposide + platine vs. étoposide + platine : [a] (IC à 95 %) 0,71 (0,595 ; 0,858)
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 IMFINZI + étoposide + 268 244 214 177 140 109 85 70 60 54 50 46 39 25 13 3 0 0 platine étoposide + platine 269 243 212 156 104 82 64 51 36 24 19 17 13 10 3 0 0 0
Figure 11. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP
IMFINZI+étoposide+platine étoposide+platine censurés
SSP médiane (IC à 95 %) IMFINZI + étoposide + platiné 5,1 (4,7, 6,2) Probabilité de SSP
étoposide + platine 5,4 (4,8, 6,2)
Hazard Ratio (IC)
IMFINZI + étoposide + platine vs. étoposide + platine : [a] (IC à 95 %) 0,80 (0,665, 0,959)
Temps écoulé depuis la randomisation (mois) Nombre de patients à risque 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 IMFINZI + étoposide + platine 268 220 119 55 45 40 35 24 18 8 5 0 étoposide + platine 269 195 110 33 12 9 7 7 6 1 0 0
Analyse en sous-groupe Les améliorations de la SG en faveur des patients recevant IMFINZI + étoposide + platine comparativement à ceux recevant étoposide + platine seuls ont été systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris les caractéristiques démographiques, la région géographique, l’utilisation de carboplatine ou de cisplatine et les caractéristiques de la maladie.
CVB – Étude TOPAZ-1 TOPAZ-1 était une étude conçue pour évaluer l’efficacité d’IMFINZI en association avec la gemcitabine et le cisplatine. TOPAZ-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique chez 685 patients atteints d’un CVB non résécable ou métastatique (incluant le cholangiocarcinome intrahépatique et extrahépatique et le carcinome de la vésicule biliaire) et avec un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur dans le cadre d'un cancer avancé/non résécable. Les patients ayant développé une maladie récidivante > 6 mois après la chirurgie et/ou la fin d’un traitement adjuvant étaient inclus. Les patients devaient avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, et des taux de bilirubine sérique acceptables (≤ 2,0 x la limite supérieure de la normale (LSN)), et toute obstruction biliaire cliniquement significative devait être résolue avant la randomisation.
L’étude excluait les patients ayant un carcinome ampullaire, des métastases cérébrales, des affections auto-immunes ou inflammatoires documentées actives ou antérieures, une infection par le VIH ou des infections actives, y compris une tuberculose ou une hépatite C, ou les patients recevant actuellement ou ayant reçu un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose d’IMFINZI. Les patients porteurs d’un VHB actif ont été autorisés à participer s'ils étaient sous traitement antiviral.
La randomisation a été stratifiée selon le statut de la maladie (initialement non résécable vs. récidive) et la localisation de la tumeur primitive (cholangiocarcinome intrahépatique vs. cholangiocarcinome extrahépatique vs. carcinome de la vésicule biliaire).
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1 : 1 pour recevoir :
• Bras 1 : IMFINZI 1 500 mg administrés au Jour 1 + gemcitabine 1 000 mg/m² et cisplatine 25 mg/m² (chacun administré aux Jours 1 et 8) toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu’à 8 cycles, suivis de IMFINZI 1 500 mg toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable, ou • Bras 2 : placebo administré au Jour 1 + gemcitabine 1 000 mg/m² et cisplatine 25 mg/m² (chacun administré aux Jours 1 et 8) toutes les 3 semaines (21 jours) jusqu’à 8 cycles, suivis d’un placebo toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. Les évaluations tumorales ont eu lieu toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines après la date de randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu’à progression objective confirmée de la maladie.
Le critère principal d’évaluation de l’étude était la SG, le critère secondaire était la SSP. Les autres critères secondaires d’évaluation étaient le TRO, la DdR et les PRO. La SSP, le TRO et la DdR ont été évalués par l’investigateur selon les critères RECIST v1.1.
Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les deux bras de l’étude (341 patients dans le Bras 1 et 344 patients dans le Bras 2). Les caractéristiques démographiques initiales de la population globale de l’étude étaient les suivantes : hommes (50,4 %), âge < 65 ans (53,3 %), Caucasiens (37,2 %), Asiatiques (56,4 %), Noirs ou afro-américains (2,0 %), autres (4,2 %), non Hispaniques ou Latino (93,1 %), ECOG PS 0 (49,1 %), vs. PS 1 (50,9 %), localisation de la tumeur primitive (voie biliaire intrahépatique 55,9 %, voie biliaire extrahépatique 19,1 % et vésicule biliaire 25,0 %), statut de la maladie [récidive (19,1 %) vs. non résécable (80,7 %), métastatique (86,0 %) vs. localement avancée (13,9 %)]. L'expression PD-L1 a été évaluée sur les cellules tumorales et immunitaires à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263) et de l'algorithme TAP (positivité de la zone tumorale), 58,7 % des patients avaient une TAP ≥ 1 % et 30,1 % une TAP < 1 %.
La SG et la SSP ont fait l’objet d’un test formel lors d’une analyse intermédiaire préplanifiée (Data Cut-off 11 Août 2021) après un suivi médian de 9,8 mois Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 8 et la Figure 13. La maturité pour la SG était de 62 % et pour la SSP de 84 %. IMFINZI + chimiothérapie (Bras 1) a démontré une amélioration statistiquement significative vs. placebo + chimiothérapie (Bras 2) pour la SG et la SSP.
Tableau 8. Résultats d’efficacité de l’étude TOPAZ-1a IMFINZI + Placebo + gemcitabine et gemcitabine et cisplatine cisplatine (n = 341) (n = 344) SG Nombre de décès (%) 198 (58,1) 226 (65,7) SG médiane (mois) 12,8 11,5 (IC à 95 %)b (11,1 ; 14) (10,1 ; 12,5) HR (IC à 95 %)c 0,80 (0,66 ; 0,97) Valeur de pc,d 0,021 Suivi médian chez tous les 10,2 9,5 patients (mois) SSP Nombre d’événements (%) 276 (80,9) 297 (86,3) SSP médiane (mois) 7,2 5,7 (IC à 95 %)b (6,7 ; 7,4) (5,6 ; 6,7) HR (IC à 95 %)b 0,75 (0,63, 0,89) Valeur de pc,e 0,001 Suivi médian chez tous les 7,2 5,6 patients (mois) TROf 91 (26,7) 64 (18,7) Réponse complète, n (%) 7 (2,1) 2 (0,6) Réponse partielle, n (%) 84 (24,6) 62 (18,1) DdR DdR médiane (mois) 6,4 6,2 b (IC à 95 %) (5,9 ; 8,1) (4,4 ; 7,3) a Analyse au data cut-off du 11 août 2021. b Calculé en utilisant la technique de Kaplan-Meier. IC de la médiane dérivé sur la base de la méthode de Brookmeyer-Crowley. c L’analyse du HR a été réalisée en utilisant un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié et la valeur de p bilatérale repose sur un test du log-rank stratifié, tous deux ajustés en fonction du statut de la maladie et de la localisation de la tumeur primitive. d Lors de l'analyse intermédiaire (data cut-off du 11 août 2021), la valeur p de la SG était de 0,021, ce qui correspondait à la limite pour déclarer la signification statistique de 0,03 pour un alpha bilatéral global de 4,9 %, sur la base d'une fonction de dépense de l'alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming avec le nombre réel d'événements observés. e Lors de l'analyse intermédiaire (data cut-off du 11 août 2021), la valeur p de la SSP était de 0,001, ce qui correspondait à la limite de déclaration de la signification statistique de 0,0481 pour un alpha bilatéral global de 4,9 %, sur la base d'une fonction de dépense alpha de Lan-DeMets avec une limite de type Pocock avec le nombre réel d'événements observés. f Réponse objective confirmée
Une analyse de suivi supplémentaire planifiée de la SG (data cut-off du 25 février 2022) a été effectuée 6,5 mois après l'analyse intermédiaire avec une maturité de SG de 77 %. L'association IMFINZI + chimiothérapie a continué de démontrer une amélioration de la SG par rapport à la chimiothérapie seule [HR = 0,76, (IC à 95 % : 0,64 ; 0,91)] et le suivi médian est passé à 12 mois. Figure 12 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG, analyse de suivi au data cut-off du 25 février 2022 SG médiane en mois (IC à 95%) IMFINZI + chimiothérapie 12,9 (11,6 ; 14,1) Placebo + chimiothérapie 11,3 (10,1 ; 12,5) Probabilité de survie globale
Hazard Ratio (IC à 95%) IMFINZI + chimiothérapie vs chimio 0,76 (0,64 ; 0,91)
IMFINZI + chimiothérapie (N=341) Chimiothérapie (N=344) IMFINZI + chimiothérapie (N = 341) Chimiothérapie (N = 344) Nombre de patients à risque Temps écoulé depuis la randomisation (mois) IMFINZI + chimiothérapie : Chimiothérapie :
Figure 13 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP, analyse inférentielle (primaire) au data cut-off du 11 août 2021
SSP médiane en mois (95% CI) IMFINZI + chimiothérapie 7,2 (6,7 ; 7,4) Placebo + chimiothérapie 5,7 (5,6 ; 6,7) Probabilité de survie sans progression
Hazard Ratio (95% CI): IMFINZI + chemotherapy vs chemotherapy 0,75 (0,63 ; 0,89)
IMFINZI + chimiothérapie (N=341) Chimiothérapie (N=344)
Temps écoulé depuis la randomisation (mois) Nombre de patients à risque IMFINZI + chimiothérapie Chimiothérapie
CHC - Étude HIMALAYA L’efficacité d’IMFINZI en monothérapie et en association avec une dose unique de trémélimumab 300 mg a été évaluée dans l’étude HIMALAYA, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, conduite chez des patients présentant un CHC non résécable confirmé et qui n’avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur CHC. L’étude a inclus des patients de stade C ou B selon l’échelle BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (non éligibles à un traitement locorégional) et de classe A selon le score de Child-Pugh.
L’étude a exclu les patients présentant des métastases cérébrales ou un antécédent de métastases cérébrales, une co-infection par les virus de l’hépatite B et C ; un saignement gastro-intestinal (GI) actif ou précédemment documenté au cours des 12 mois précédents ; une ascite ayant nécessité une intervention non pharmacologique au cours des 6 mois précédents ; une encéphalopathie hépatique au cours des 12 mois précédant le début du traitement ; des troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou précédemment documentés. Les patients présentant des varices œsophagiennes étaient inclus, à l’exception de ceux présentant un saignement GI actif ou précédemment documenté au cours des 12 mois précédant l’entrée dans l’étude.
La randomisation a été stratifiée selon la présence d’une invasion macrovasculaire (IMV) (oui vs non), l’étiologie de la pathologie hépatique (VHB confirmé vs VHC confirmé vs autres) et l’indice de performance ECOG (0 vs 1). Dans l’étude HIMALAYA, 1 171 patients ont été randomisés selon un ratio 1/1/1 pour recevoir :
• IMFINZI : 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines. • Trémélimumab 300 mg en dose unique + 1 500 mg d’IMFINZI ; puis 1 500 mg d’IMFINZI toutes les 4 semaines. • Sorafénib : 400 mg deux fois par jour.
Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines. Des évaluations de la survie ont été réalisées chaque mois pendant les 3 premiers mois suivant l’arrêt du traitement puis tous les 2 mois.
Le critère d’évaluation principal était la supériorité de la SG pour la comparaison avec IMFINZI administré en association avec une dose unique de trémélimumab vs Sorafénib. Les principaux critères secondaires d’évaluation étaient la SG pour la non-infériorité, puis la supériorité pour la comparaison de IMFINZI vs Sorafénib. Les autres critères d’évaluation secondaires étaient notamment la SSP, le TRO évalué par l’investigateur et la DdR d’après les critères RECIST v1.1.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient bien équilibrées entre les bras de l’étude. Les données démographiques de l’ensemble de la population de l’étude à l’inclusion étaient les suivantes : sexe masculin (83,7 %), âge < 65 ans (50,4 %), Blancs (44,6 %), Asiatiques (50,7 %), Noirs ou Afro-américains (1,7 %), Autre origine ethnique (2,3 %), PS ECOG 0 (62,6 %), classe Child-Pugh A (99,5 %), invasion macrovasculaire (25,2 %), dissémination extra- hépatique (53,4 %), taux initial d’AFP < 400 ng/ml (63,7 %), ≥ 400 ng/ml (34,5 %), étiologie virale ; hépatite B (30,6 %), hépatite C (27,2 %), non infectés (42,2 %), données PD-L1 évaluable (86,3 %), PD-L1 TAP (Tumor Area Positivity) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) (test Ventana PD- L1 [SP263]).
Les résultats sont présentés dans le Tableau 9, la figure 14 et la Figure 15.
Tableau 9. Résultats d’efficacité de l’étude HIMALAYA pour le schéma IMFINZI en association avec une dose unique de trémélimumab 300 mg et IMFINZI en monothérapie vs Sorafénib IMFINZI + Sorafénib IMFINZI trémélimumab 300 mg (n = 389) (n = 389) (n = 393) Durée du suivi Suivi médian (mois)a 33,2 32,2 32,6 SG Nombre de décès (%) 262 (66,7) 293 (75,3) 280 (72,0) SG médiane (mois) 16,4 13,8 16,6 (IC 95 %) (14,2 ; 19,6) (12,3 ; 16,1) (14,1 ; 19,1) HR (IC 95 %)b,c 0,78 (0,66 ; 0,92) - d Valeur de p 0,0035 - HR (IC 95 %)b,c,e - 0,86 (0,73 ; 1,03) SSP Nombre d’événements (%) 335 (85,2) 327 (84,1) 345 (88,7) SSP médiane (mois) 3,78 4,07 3,65 (IC 95 %) (3,68 5,32) (3,75 ; 5,49) (3,19 ; 3,75)
IMFINZI + Sorafénib IMFINZI trémélimumab 300 mg (n = 389) (n = 389) (n = 393) HR (IC 95 %) 0,90 (0,77 ; 1,05) - HR (IC 95 %) - 1,02 (0,88 ; 1,19) TRO TRO n (%)f 79 (20,1) 20 (5,1) 66 (17,0) Réponse complète n (%) 12 (3,1) 0 6 (1,5) Réponse partielle n (%) 67 (17,0) 20 (5,1) 60 (15,4) DdR DdR médiane (mois) 22,3 18,4 16,8 a Calculé en utilisant la technique inverse de Kaplan-Meier (avec l'indicateur de censure inversé). b Sur la base d’un modèle de Cox stratifié tenant compte du traitement, de l'étiologie de la maladie hépatique (VHB versus VHC versus autres), de l’ECOG (0 versus 1). c Réalisé à l'aide d'un test log-rank stratifié tenant compte du traitement, de l'étiologie de la maladie hépatique (VHB versus VHC versus autres), de l'ECOG (0 versus 1) et de l'invasion macrovasculaire (oui versus non). d Sur la base d’une fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien-Fleming et le nombre réel d’événements observés, la limite pour la déclaration de la signification statistique pour le schéma IMFINZI + trémélimumab 300 mg vs Sorafénib était de 0,0398 (Lan◦et◦DeMets 1983). e La marge de non-infériorité pour le HR (IMFINZI vs Sorafénib) est de 1,08 en utilisant un intervalle de confiance de 95,67 % basé sur une fonction de dépense alpha Lan-DeMets avec une limite de type O'Brien Fleming et le nombre réel d'événements observés (Lan◦and◦DeMets 1983). La valeur P basée sur le test de supériorité d'IMFINZI par rapport à Sorafénib était de 0,0674 et n'était pas statistiquement significative. f Réponse complète confirmée. IC = intervalle de confiance
Figure 14. Courbe de Kaplan-Meier de la SG d’IMFINZI administré en association avec une dose unique de 300 mg de trémélimumab
SG médiane (IC 95 %)
IMFINZI +T 300 mg 16,4 (14,2 ; 19,6) IMFINZI +T 300 mg Sorafénib Sorafénib 13,8 (12,3 ; 16,1) Censuré Probabilité de survie globale
Hazard ratio (IC 95 %) 0,78 (0,66 ; 0,92)
IMFINZI +T 300 mg Sorafénib
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Figure 15. Courbe de Kaplan-Meier de la SG d’IMFINZI administré en monothérapie
SG médiane (IC 95%)
IMFINZI 16,6 (14,1-19,1) IMFINZI + T300mg Sorafénib 13,8 (12,3-16,1) Sorafénib Censuré Probabilité de survie globale
Hazard ratio (IC 95%) 0,86 (0,73 ; 1,02)
S
IMFINZI Sorafénib Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Cancer de l’endomètre – Étude DUO-E DUO-E était une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, portant sur un traitement de première ligne par chimiothérapie à base de platine en association avec IMFINZI, suivi d’un traitement par IMFINZI avec ou sans olaparib chez des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre avancé ou récurrent. Les patientes devaient avoir un cancer de l'endomètre dans l'une des catégories suivantes : maladie de stade III nouvellement diagnostiquée (maladie mesurable selon RECIST v1.1 après une intervention chirurgicale ou une biopsie diagnostique), maladie de stade IV nouvellement diagnostiquée (avec ou sans maladie après une intervention chirurgicale ou une biopsie diagnostique) ou récidive de la maladie (maladie mesurable ou non-mesurable selon RECIST v1.1) où le potentiel de guérison par chirurgie seule ou en association est faible. Pour les patientes présentant une maladie récurrente, une chimiothérapie antérieure n’était autorisée que si elle avait été administrée en situation adjuvante et si au moins 12 mois s’étaient écoulés entre la date de l’administration de la dernière dose de chimiothérapie et la date de la récidive suivante. L’étude a inclus des patientes atteintes de carcinomes épithéliaux de l’endomètre de toute histologie, y compris les carcinosarcomes. Les patientes atteintes d’un sarcome de l’endomètre n’ont pas été incluses. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de réparation des mésappariements (MMR) du tissu tumoral (sans déficience [pMMR] versus avec déficience [dMMR]), le statut de la maladie (récurrente versus nouvellement diagnostiquée) et la région géographique (Asie versus reste du monde). Les patientes ont été randomisées selon un rapport de 1:1:1 dans un des bras suivants : • Bras 1 (Chimiothérapie à base de platine) : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec placebo du durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu le placebo du durvalumab toutes les 4 semaines et des comprimés de placebo d’olaparib deux fois par jour en traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie. • Bras 2 (Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI) : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec 1 120 mg de durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu 1 500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines avec des comprimés de placebo d’olaparib deux fois par jour en traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie. • Bras 3 (Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib) : Chimiothérapie à base de platine (paclitaxel et carboplatine) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles avec 1 120 mg de durvalumab toutes les 3 semaines. Après la fin du traitement par chimiothérapie, les patientes sans progression objective de la maladie ont reçu 1 500 mg de
durvalumab toutes les 4 semaines avec des comprimés de 300 mg d’olaparib deux fois par jour en traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie.
Les patientes ayant arrêté l’un des médicaments (IMFINZI/placebo ou olaparib/placebo) pour des raisons autres qu’une progression de la maladie pouvaient poursuivre leur traitement avec l’autre médicament si cela était approprié en fonction de considérations relatives à la toxicité et à la discrétion de l’investigateur. Le traitement a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie d’après les critères RECIST v1.1 ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines pendant les 18 premières semaines suivant la randomisation puis toutes les 12 semaines. Le critère d’évaluation principal était la SSP, déterminée par l’investigateur d’après les critères RECIST v1.1. Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité incluaient la SG, le TRO et la DdR. L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans la population en intention de traiter (ITT) pour les patientes traitées par chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib par rapport aux patientes ayant reçu la chimiothérapie à base de platine (HR = 0,55 ; [IC à 95% : 0,43 ; 0,69 ), p=<0.0001]) et pour les patientes traitées par chimiothérapie à base de platine + IMFINZI par rapport aux patientes ayant reçu la chimiothérapie à base de platine (HR = 0,71 ; [IC à 95% : 0,57 ; 0,89), p=0.003]). Au moment de l’analyse de la SSP, les données de SG intermédiaires étaient matures à 28 % avec des événements chez 199 patientes sur 718. Le statut de réparation des mésappariements (MMR) a été déterminé de manière centralisée à l’aide d’un test de panel d’immunohistochimie MMR. Sur un total de 718 patientes randomisées dans l'étude, 575 (80 %) patientes ne présentaient pas de déficience du système MMR (pMMR) et 143 (20 %) patients présentaient un statut tumoral MMR-déficient (dMMR). Patientes qui présentent une déficience du système MMR (dMMR) dans le cancer de l'endomètre Parmi les patientes présentant un statut tumoral dMMR, les caractéristiques démographiques à l’inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras de traitement. Les données démographiques de base dans les trois bras étaient les suivantes : âge médian de 62 ans (de 34 à 85 ans) ; 41 % étaient âgées de 65 ans ou plus ; 1,5 % âgées de 75 ans ou plus ; 62 % de patientes Caucasiennes, 29 % de patientes Asiatiques et 2 % de patientes Noires ou Afro-américaines. Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : ECOG PS de 0 (58 %) ou 1 (42 %) ; 46 % de maladies nouvellement diagnostiquées et 54 % de maladies récurrentes. Les sous-types histologiques étaient endométrioïde (83 %), épithélial mixte (5 %), séreux (3 %), carcinosarcome (3 %), indifférencié (2 %), et autres (3 %). Les résultats chez les patients présentant un statut tumoral dMMR sont résumés dans le Tableau 10 et la Figure 16. La durée médiane de suivi de la SSP chez les patientes censurées présentant un statut tumoral dMMR était de 15,5 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI et de 10,2, mois dans le bras chimiothérapie à base de platine. Au moment de l'analyse de la SSP, les données intermédiaires de SG étaient matures à 26 % avec des événements chez 25 des 95 patientes traitées par une chimiothérapie à base de platine + IMFINZI et une chimiothérapie à base de platine. Tableau 10. Résultats d’efficacité de l’étude DUO-E (Patientes avec un statut dMMR) Chimiothérapie à base Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI de platine n=46 n=49 SSP a,b Nombre d’événements (%) 15 (32,6) 25 (51,0) SSP médiane (mois) NA (NA ; NA) 7,0 (6,7 ; 14,8) (IC à 95 %)c
HR (IC à 95%) 0,42 (0,22 ; 0,80) - SGb Nombre d’événements (%) 7 (15,2) 18 (36,7) SG médiane (mois) (IC à 95 %)c NA (NA ; NA) 23,7 (16,9, NR) HR (IC à 95%) 0,34 (0,13 ; 0,79) - TRO b TROd n (%) 30 (71,4) 17 (40,5) DdRb Médiane DdR (mois) (95% IC)c NA (NA ; NA) 10,5 (4,3 ; NA) a Évaluée par l’investigateur. b Résultats basés sur la première analyse intermédiaire (DCO: 12 Avril 2023). c Calculée en utilisant la technique de Kaplan-Meier. d Réponse: Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle confirmée. Basée sur le nombre de patientes dans le groupe de traitement avec une maladie mesurable à l’inclusion (n=42 dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI, n=42 dans le bras chimiothérapie à base de platine). IC = intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio ; NA = Non Atteint
Figure 16. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP de l’étude DUO-E (Patientes avec un statut tumoral dMMR) Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI Chimiothérapie à base de platine Platinum-based chemotherapy Proportion de patientes sans évènement
SSP médiane (95% IC) Chimiothérapie + IMFINZI NR (NA-NA) Chimiothérapie 7,0 (6,7-14,8) Hazard Ratio (95% IC) Chimiothérapie + IMFINZI vs. Chimiothérapie 0,42 (0,22, 0,80)
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque :
Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI
Chimiothérapie à base de platine
Patientes qui ne présentent pas de déficience du système MMR (pMMR) dans le cancer de l'endomètre Parmi les patients présentant un statut tumoral pMMR, les caractéristiques démographiques à l’inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les bras de traitement. Les données démographiques initiales dans les trois bras étaient les suivantes : âge médian de 64 ans (intervalle : de
22 à 86 ans) ; 48 % étaient âgées de 65 ans ou plus ; 8,1 % âgées de 75 ans ou plus ; 56 % de patientes Caucasiennes, 30 % de patientes Asiatiques et 6 % de patientes Noires ou Afro-américaines. Les caractéristiques de la maladie étaient les suivantes : ECOG PS de 0 (69 %) ou 1 (31 %) ; 47 % de maladies nouvellement diagnostiquées et 53 % de maladies récurrentes. Les sous-types histologiques étaient endométrioïde (54 %), séreux (26 %), carcinosarcome (8 %), épithélial mixte (4 %), à cellules claires (3 %), indifférencié (2 %), mucineux (<1 %) et autres (3 %). Les résultats chez les patients présentant un statut tumoral pMMR sont résumés dans le Tableau 11 et la Figure 17. La durée médiane de suivi chez les patientes censurées présentant un statut tumoral pMMR était de 15,2 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib et de 12,8 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine. Au moment de l'analyse de la SSP, les données intermédiaires de SG étaient matures à 29 % avec des événements chez 110 des 383 patientes traitées par une chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib et une chimiothérapie à base de platine. Tableau 11. Résultats d’efficacité de l’étude DUO-E (Patientes avec un statut pMMR) Chimiothérapie à base de Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + platine olaparib n=192 n=191 SSP a,b Nombre d’événements (%) 108 (56,5) 148 (77,1) SSP médiane (mois) 15,0 (12,4 ; 18,0) 9,7 (9,2 ; 10,1) (IC à 95 %) c HR (IC à 95%) 0,57 (0,44 ; 0,73) - SGb Nombre d’événements (%) 46 (24,1) 64 (33,3) SG médiane (mois) (IC à NA (NA ; NA) 25,9 (25,1 ; NA) 95 %)c HR (IC à 95%) 0,69 (0,47 ; 1,00) - TRO b TROd n (%) 90 (61,2) 92 (59,0) DdRb Médiane DdR (mois) (95% 18,7 (10,5 ; NA) 7,6 (7,1 ; 10,2) IC)c a Évaluée par l’investigateur. b Résultats basés sur la première analyse intermédiaire (DCO: 12 Avril 2023). c Calculée en utilisant la technique de Kaplan-Meier. d Réponse: Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle confirmée. Basée sur le nombre de patientes dans le groupe de traitement avec une maladie mesurable à l’inclusion (n=147 dans le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib, n=156 dans le bras chimiothérapie à base de platine). IC = intervalle de confiance, HR = Hazard Ratio ; NA = Non Atteint
Figure 17. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP de l’étude DUO-E (Patientes présentant un statut tumoral pMMR)
Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib Chimiothérapie à base de platine Proportion de patientes sans évènement
SSP médiane (95% IC) Chimiothérapie + IMFINZI + olaparib 15,0 (12,4-18,0) Chimiothérapie 9,7 (9,2-10,1) Hazard Ratio (95% IC)
Chimiothérapie + IMFINZI + olaparib vs. 0,57 (0,44, 0,73) Chimiothérapie
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Nombre de patients à risque : Chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib
Chimiothérapie à base de platine
Parmi les patients présentant un statut tumoral pMMR, les HR de SSP étaient de 0,44 (IC à 95 % : 0,31 ; 0,61) chez les patients présentant un statut positif d'expression de PD-L1 (236/383 ; 62 %) et de 0,87 (IC à 95 % : 0,59 ; 1,28) chez patients avec un statut d'expression négatif de PD-L1 (140/383 ; 37 %), pour le bras chimiothérapie à base de platine + IMFINZI + olaparib versus le bras chimiothérapie à base de platine. L'expression positive de PD-L1 a été définie comme une zone tumorale positive (TAP) ≥ 1 %. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’IMFINZI en association avec le trémélimumab chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’étude D419EC0001 était une étude de recherche de dose et d’extension de dose, multicentrique, en ouvert, visant à évaluer la sécurité, l’efficacité préliminaire et la pharmacocinétique d’IMFINZI en association avec le trémélimumab, suivi d’IMFINZI en monothérapie, chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides malignes à un stade avancé (à l’exception des tumeurs primitives du système nerveux central) qui ont présenté une progression de la maladie et pour lesquels il n’existe pas de traitement de référence. L’étude a inclus 50 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans présentant des catégories de tumeurs primaires : neuroblastome, tumeur solide et sarcome. Les patients ont reçu IMFINZI 20 mg/kg en association avec le trémélimumab 1 mg/kg ou IMFINZI 30 mg/kg en association avec le trémélimumab 1 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivis d’IMFINZI en monothérapie toutes les 4 semaines. Lors de la phase de recherche de dose, le traitement par IMFINZI en association avec le trémélimumab a été précédé d’un cycle unique d’IMFINZI en monothérapie; 8 patients de cette phase ont toutefois arrêté le traitement avant de recevoir le trémélimumab. Ainsi, sur les 50 patients inclus dans l’étude, 42 ont reçu IMFINZI en association avec le trémélimumab et 8 ont reçu IMFINZI seul. Lors de la phase d’extension de dose, un taux de réponse (ORR) de 5,0 % (1/20 patients) a été rapporté dans la population évaluable pour l’analyse de la réponse. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé par rapport aux profils de sécurité connus d’IMFINZI et du trémélimumab chez les adultes. (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).