Imatinib (mésilate) 400 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteur de protéine kinase, code ATC : L01XE01

Mécanisme d'action

L'imatinib est une petite molécule chimique inhibitrice de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl ainsi que plusieurs récepteurs TK : Kit, le récepteur du SCF (stem cell factor) codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs du domaine discoidine (DDR1 et DDR2), le CSF-1R (récepteur du colony stimulating factor) et les récepteurs alpha et bêta du PDGF (platelet-derived growth factor) (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L'imatinib peut également inhiber les processus cellulaires médiés par l'activation des kinases de ces récepteurs.

Effets pharmacodynamiques

L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase qui inhibe puissamment la tyrosine kinase BcrAbl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Le produit inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chromosome Philadelphie positives.

In vivo, le produit présente une activité anti-tumorale lorsqu'il est administré en monothérapie chez l'animal porteur de cellules tumorales Bcr-Abl positives.

L'imatinib est également un inhibiteur des tyrosine kinases du récepteur du PDGF (platelet-derived growth factor), PDGF-R et du SCF (stem cell factor) c-Kit et il inhibe les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF. In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (GIST), qui expriment une mutation activatrice du kit. L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des tyrosine kinases Abl, résultant de la fusion à différentes protéines partenaires ou de la production constitutive de PDGF, sont impliquées dans la pathogénèse des SMD/SMP, des SHE/LCE et du DFSP. L'imatinib inhibe la signalisation et la prolifération des cellules sensibles à l'activité dérégulée des kinases Abl ou PDGFR.

Etudes cliniques dans la leucémie myéloïde chronique

L'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression. A l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas actuellement d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel qu'une amélioration des symptômes liés à la maladie ou une prolongation de la durée de vie.

Trois grandes études ouvertes internationales de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase avancée, crise blastique ou phase accélérée, ainsi que chez des patients atteints d'autres leucémies Ph+ ou de LMC en phase chronique en échec d'un traitement antérieur par interféron alpha (IFN) . Une vaste étude randomisée ouverte, multicentrique, internationale de phase III a été menée chez des patients présentant une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. De plus, des enfants ont été traités dans deux études de phase I et une étude de phase II.

Dans toutes les études cliniques, 38-40% des patients avaient ≥ 60 ans et 10-12% des patients avaient ≥ 70 ans.

Phase chronique nouvellement diagnostiquée : Cette étude de phase III, chez des patients adultes, a comparé l'administration d'imatinib en monothérapie à une association d'interféron-alpha (IFN) et de cytarabine (Ara-C). Les patients présentant une absence de réponse [absence de réponse hématologique complète (RHC) à 6 mois, augmentation des leucocytes, absence de réponse cytogénétique majeure (RCyM) à 24 mois], une perte de la réponse (perte de la RHC ou de la RCyM) ou une intolérance sévère au traitement ont été autorisés à permuter dans l'autre groupe de traitement. Dans le groupe recevant l'imatinib, les patients ont été traités par 400 mg/jour. Dans le groupe recevant IFN, les patients ont reçu une dose cible d'IFN de 5 MUI/m2/jour par voie sous-cutanée, en association à une dose sous-cutanée d'Ara-C de 20 mg/m2/jour pendant 10 jours/mois.

Au total, 1 106 patients ont été randomisés, soit 553 patients par groupe de traitement. Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 51 ans (extrêmes : 18-70 ans) dont 21,9% des patients âgés de 60 ans ou plus. Les groupes étaient composés de 59% d'hommes et 41% de femmes, de 89,9% de Caucasiens et 4,7% de Noirs. Sept ans après l'inclusion du dernier patient, la durée médiane de traitement en première ligne était respectivement de 82 et de 8 mois dans les bras traités par l'imatinib et par l'IFN. La durée médiane de traitement en seconde ligne par l'imatinib était de 64 mois. Au total, chez les patients recevant l'imatinib en première ligne, la dose moyenne quotidienne dispensée était de 406 ± 76 mg. Dans cette étude, le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité est la survie sans progression de la maladie. La progression était définie par l'un des événements suivants : évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, décès, perte de la RHC ou de la RCyM, ou, chez les patients n'obtenant pas une RHC, augmentation des leucocytes malgré une prise en charge thérapeutique adaptée. La réponse cytogénétique majeure, la réponse hématologique, la réponse moléculaire (évaluation de la maladie résiduelle), le délai avant apparition d'une phase accélérée ou d'une crise blastique et la survie sont les principaux critères d'évaluation secondaires. Le Tableau 2 présente les données relatives aux types de réponses.

Tableau 2 Réponses observées dans l'étude portant sur les LMC de diagnostic récent (données à 84 mois)

<table> <tbody><tr> <td>

(Meilleurs taux de réponse)

</td> <td> Imatinib N=553 </td> <td> IFN+Ara-C N=553 </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Réponse hématologique </td> </tr> <tr> <td> Taux de RHC n (%) </td> <td> 534 (96,6%)\* </td> <td> 313 (56,6%)\* </td> </tr> <tr> <td> [95% IC] </td> <td> [94,7%, 97,9%] </td> <td> [52,4%, 60,8%] </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Réponse cytogénétique </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Réponse majeure n (%) </td> <td> 490 (88,6%)\* </td> <td> 129 (23,3%)\* </td> </tr> <tr> <td> [95% IC] </td> <td> [85,7%, 91,1%] </td> <td> [19,9%, 27,1%] </td> </tr> <tr> <td> RCy complète n (%) </td> <td> 456 (82,5%) </td> <td> 64 (11,6%) </td> </tr> <tr> <td> RCy partielle n (%) </td> <td> 34 (6,1%) </td> <td> 65 (11,8%) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Réponse moléculaire\*\* </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Réponse majeure à 12 mois (%) </td> <td> 153/305=50,2% </td> <td> 8/83=9,6% </td> </tr> <tr> <td> Réponse majeure à 24 mois (%) </td> <td> 73/104=70,2% </td> <td> 3/12=25% </td> </tr> <tr> <td> Réponse majeure à 84 mois (%) </td> <td> 102/116=87,9% </td> <td> 3/4=75% </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> <table> <tbody><tr> <td> \* p&lt;0,001, test exact de Fischer \*\* les pourcentages de réponses moléculaires sont basés sur les prélèvements disponibles Critères de réponse hématologique (toutes les réponses devaient être confirmées après ≥ 4 semaines) : Leucocytes&lt; 10 x 109/l, plaquettes &lt; 450 x 109/l, myélocytes+métamyélocytes &lt; 5% dans le sang, aucun blaste ni promyélocyte dans le sang, basophiles &lt; 20%, aucun envahissement extramédullaire. Critères de réponse cytogénétique : complète (0% de métaphases Ph+), partielle (1-35%), mineure (36-65%) ou minime (66-95%). Une réponse majeure (0-35%) associe les réponses complètes ou partielles. Critères de réponse moléculaire majeure : dans le sang périphérique, réduction d'au moins 3 log du taux de transcrits BCR-ABL (mesuré par un test RT-PCR quantitatif en temps réel) par rapport à une valeur de base standardisée. </td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> \* p&lt;0,001, test exact de Fischer \*\* les pourcentages de réponses moléculaires sont basés sur les prélèvements disponibles Critères de réponse hématologique (toutes les réponses devaient être confirmées après ≥ 4 semaines) : Leucocytes&lt; 10 x 109/l, plaquettes &lt; 450 x 109/l, myélocytes+métamyélocytes &lt; 5% dans le sang, aucun blaste ni promyélocyte dans le sang, basophiles &lt; 20%, aucun envahissement extramédullaire. Critères de réponse cytogénétique : complète (0% de métaphases Ph+), partielle (1-35%), mineure (36-65%) ou minime (66-95%). Une réponse majeure (0-35%) associe les réponses complètes ou partielles. Critères de réponse moléculaire majeure : dans le sang périphérique, réduction d'au moins 3 log du taux de transcrits BCR-ABL (mesuré par un test RT-PCR quantitatif en temps réel) par rapport à une valeur de base standardisée. </td> </tr> </tbody></table>

Les taux de réponse hématologique complète, de réponse cytogénétique majeure et de réponse cytogénétique complète au traitement en première ligne ont été estimés selon la méthode de Kaplan-Meier, avec laquelle les non-réponses sont censurées à la date du dernier examen. En utilisant cette approche, les taux estimés de réponse cumulée au traitement par l'imatinib en première ligne se sont améliorés de 12 mois à 84 mois respectivement comme suit : RHC de 96,4% à 98,4% et RCyC de 69,5% à 87,2%.

Dans les 7 ans de suivi, 93 (16,8%) progressions ont été observées dans le bras traité par l'imatinib : 37 (6,7%) étaient des progressions vers une phase accélérée ou une crise blastique, 31 (5,6%) étaient une perte de la réponse cytogénétique majeure, 15 (2,7%) étaient une perte de la réponse hématologique complète ou une augmentation du taux de leucocytes et 10 (1,8%) étaient des décès non liés à la LMC. Par opposition, dans le bras traité par l'IFN+Ara-C 165 (29,8%) événements ont été observés dont 130 sont apparus au cours du traitement en première ligne par IFN+Ara-C.

Le taux estimé de patients sans progression vers une phase accélérée ou une crise blastique à 84 mois est significativement plus élevé dans le bras avec l'imatinib par rapport au bras IFN (92,5% versus 85,1%, p<0,001). Le taux annuel de progression vers une phase accélérée ou une crise blastique a diminué avec la durée de traitement, il était de moins de 1% par an dans la quatrième et cinquième année de traitement. Le taux estimé de survie sans progression à 84 mois était de 81,2% avec l'imatinib, contre 60,6% dans le groupe témoin (p<0,001). Les taux annuels de progression, quel que soit le type de progression, par année de traitement par l'imatinib ont aussi diminué avec le temps.

Il y a eu au total 71 (12,8%) et 85 (15,4%) décès rapportés respectivement dans les groupes l'imatinib et IFN+Ara-C. A 84 mois, le taux de survie globale estimé est, de 86,4% (83, 90) et 83,3% (80, 87) dans les groupes randomisés traités par l'imatinib ou IFN+Ara-C (p=0,073, test log rank). Ce critère « délai jusqu'à l'événement » est fortement influencé par le taux élevé de cross-over du bras IFN+Ara-C vers le bras l'imatinib. L'effet du traitement par l'imatinib sur la survie des LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées a fait l'objet d'une évaluation supplémentaire avec une analyse rétrospective des données de l'imatinib rapportées ci-dessus avec celles issues d'une autre étude de phase III étudiant IFN+Ara-C (n=325) selon un schéma thérapeutique identique. Dans cette analyse rétrospective, la supériorité de Imatinib par rapport à l'IFN+Ara-C sur la survie globale a été démontrée (p<0,001) ; à l'issue des 42 mois de suivi, 47 (8,5%) patients traités par l'imatinib et 63 (19,4%) patients traités par l'IFN+Ara-C sont décédés.

Le degré de réponse cytogénétique et de réponse moléculaire a montré un effet net sur le devenir à long terme des patients traités par l'imatinib. Alors que 96% (93%) des patients présentant une RCy complète (RCy partielle) à 12 mois n'avaient pas progressé vers une phase accélérée/crise blastique, uniquement 81% de patients ne présentant pas de RCy majeure à 12 mois, n'ont pas progressé vers le stade avancé de la LMC à 84 mois (p<0,001 globale, p=0,25 entre RCy complète et RCy partielle). Chez les patients présentant une réduction d'au moins 3 log du taux de transcrit Bcr-Abl à 12 mois la probabilité de maintenir l'absence de progression vers la phase accélérée/crise blastique était de 99% à 84 mois. Des résultats similaires ont été mis en évidence avec une analyse landmark à 18 mois.

Dans cette étude, des augmentations de dose de 400 mg à 600 mg par jour, puis de 600 mg à 800 mg par jour ont été autorisées. Après 42 mois de suivi, une perte confirmée (dans les 4 semaines) de la réponse cytogénétique a été observée chez 11 patients. Parmi ces 11 patients, 4 patients ont eu une augmentation de dose jusqu'à 800 mg par jour et 2 d'entre eux ont obtenu de nouveau une réponse cytogénétique (1 partielle et 1 complète, cette dernière associée à une réponse moléculaire), tandis que parmi les 7 patients qui n'ont pas eu d'augmentation de doses, un seul patient a présenté de nouveau une réponse cytogénétique complète. Le pourcentage de certains effets indésirables observés était plus élevé chez les 40 patients dont la dose a été augmentée jusqu'à 800 mg par rapport aux patients observés avant toute augmentation de la dose (n=551). Les effets indésirables les plus fréquents ont été des hémorragies gastro-intestinales, des conjonctivites et une augmentation des transaminases ou de la bilirubine. D'autres effets indésirables ont été rapportés à des fréquences plus faibles ou équivalentes.

Phase chronique, échec de l'interféron : 532 patients adultes ont été traités avec une dose initiale de 400 mg. Les patients ont été répartis en trois catégories principales : échec hématologique (29%), échec cytogénétique (35%) ou intolérance à l'interféron (36%). Les patients avaient précédemment reçu un traitement par l'IFN à des doses  25 x 106 UI/semaine pendant une durée médiane de 14 mois et étaient tous en phase chronique tardive, avec un diagnostic établi depuis une durée médiane de 32 mois. Le critère principal d'efficacité de l'étude était le taux de réponse cytogénétique majeure (réponses complètes plus réponses partielles : 0 à 35% de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse).

Dans cette étude, 65% des patients ont obtenu une réponse cytogénétique majeure, la réponse étant complète chez 53% (confirmée 43%) des patients (Tableau 3). Une réponse complète hématologique a été observée chez 95% des patients.

Phase accélérée : L'étude a inclus 235 patients adultes en phase accélérée. Les 77 premiers patients ont commencé le traitement à 400 mg. Par la suite, le protocole a été amendé pour autoriser une posologie plus élevée et les 158 patients suivants ont commencé le traitement à 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme une réponse complète hématologique, ou bien une disparition des signes de leucémie (c'est à dire : disparition des blastes de la moelle osseuse et du sang, mais sans la récupération hématologique périphérique totale observée dans le cas de réponse complète), ou encore un retour en phase chronique de la LMC. Une réponse hématologique confirmée a été obtenue chez 71,5% des patients (Tableau 3). Fait important, 27,7% des patients ont également présenté une réponse cytogénétique majeure, qui a été complète chez 20,4% des patients (confirmée 16%). Pour les patients ayant reçu une dose de 600 mg, les estimations actuelles de la médiane de survie sans progression et de la survie globale ont été de 22,9 mois et 42,5 mois respectivement.

Crise blastique myéloïde : 260 patients en crise blastique myéloïde ont été inclus. 95 patients (37%) avaient reçu une chimiothérapie (« patients prétraités ») comme traitement antérieur d'une phase accélérée ou d'une crise blastique alors que 165 (63%) n'en avaient pas reçu («patients non prétraités»). Les 37 premiers patients ont débuté le traitement à 400 mg. Le protocole a ensuite été amendé pour permettre une posologie plus élevée, et les 223 patients suivants ont reçu une dose initiale de 600 mg.

Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse hématologique, défini comme soit une réponse complète hématologique, soit une disparition des signes de leucémie (c'est-à-dire élimination des cellules blastiques de la moelle osseuse et du sang, mais sans guérison complète au niveau périphérique comme c'est le cas lors d'une réponse hématologique complète), soit un retour en phase chronique de la LMC selon les mêmes critères que ceux de l'étude menée chez des patients en phase accélérée.. Dans cette étude, 31% des patients ont obtenu une réponse hématologique (36% chez les patients non prétraités et 22% chez les patients prétraités). Le taux de réponse a également été supérieur chez les patients traités par 600 mg (33%) par rapport aux patients traités par 400 mg (16%, p=0,0220). L'estimation actuelle de la médiane de survie des patients non prétraités est de 7,7 mois, contre 4,7 mois chez les patients prétraités.

Crise blastique lymphoïde : un nombre limité de patients ont été inclus dans les études de phase I (n=10). Le taux de réponse hématologique était de 70% sur une durée de 2 à 3 mois.

Tableau 3 - Réponses dans les études LMC chez l'adulte

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Etude 0110 Données à 37 mois Phase chronique, échec IFN (n=532) </td> <td> Etude 0109 Données à 40,5 mois Phase accélérée (n=235) </td> <td> Etude 0102 Données à 38 mois Crise blastique myéloïde (n=260) </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> % des patients (IC 95%) </td> </tr> <tr> <td> Réponse hématologique </td> <td> 95% (92,3-96,3) </td> <td> 71% (65,3-77,2] </td> <td> 31% (25,2-36,8) </td> </tr> <tr> <td> Réponse complète hématologique (RCH) </td> <td> 95% </td> <td> 42% </td> <td> 8% </td> </tr> <tr> <td> Absence de signe de leucémie (ASL) </td> <td> Sans objet </td> <td> 12% </td> <td> 5% </td> </tr> <tr> <td> Retour à la phase chronique (RPC) </td> <td> Sans objet </td> <td> 17% </td> <td> 18% </td> </tr> <tr> <td> Réponse cytogénétique majeure </td> <td> 65% (61,2-69,5) </td> <td> 28% (22,0-33,9) </td> <td> 15% (11,2-20,4) </td> </tr> <tr> <td> Complète </td> <td> 53% </td> <td> 20% </td> <td> 7% </td> </tr> <tr> <td> (Confirmée) ([IC 95%] </td> <td> (43%) [38,6-47,2] </td> <td> (16%) [11,3-21,0] </td> <td> (2%) [0,6-4,4] </td> </tr> <tr> <td> Partielle </td> <td> 12% </td> <td> 7% </td> <td> 8% </td> </tr> <tr> <td colspan="4"> Critères de réponse hématologique (toutes les réponses étaient à confirmer après ≥ 4 semaines) : RCH : Etude 0110 [GB &lt; 10 x 109/l, plaquettes &lt; 450 x 109/l, myélocytes+métamyélocytes &lt; 5% dans le sang, absence de cellules blastiques et de promyélocytes dans le sang, basophiles &lt; 20%, absence d'atteinte extramédullaire] ; dans les études 0102 et 0109 [PN ≥ 1.5 x 10 /l, plaquettes ≥ 100 x 10 /l, absence de cellules blastiques dans le sang, présence de blastes dans la MO &lt; 5%, absence d'atteinte extramédullaire] ASL : Mêmes critères que pour RCH mais PN ≥ 1 x 10 /l et plaquettes ≥20 x 10 /l (uniquement pour les études 0102 et 0109) RPC : &lt; 15% de blastes dans la MO et le SP, &lt; 30% blastes+promyélocytes dans la MO et le SP, &lt; 20% basophiles dans le SP, absence d'atteinte extra-médullaire en dehors de la rate et du foie (uniquement pour les études 0102 et 0109). MO = moelle osseuse, SP = sang périphérique. Critères de réponse cytogénétique : Une réponse majeure englobe les réponses complètes et partielles : Complète (0% métaphases Ph+), partielle (1-35%). Réponse complète cytogénétique confirmée par une seconde évaluation cytogénétique de la moelle osseuse réalisée au moins un mois après l'étude initiale de moelle osseuse. </td> </tr> </tbody></table>

Patients pédiatriques : Un total de 26 patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans, présentant une LMC en phase chronique (n=11) ou une LMC en crise blastique ou une leucémie aiguë Ph+ (n=15), ont été recrutés dans une étude de phase I avec escalade de doses. Il s'agissait d'une population de patients lourdement prétraités, dans la mesure où 46% avaient déjà bénéficié d'une transplantation médullaire et 73% d'une polychimiothérapie. Les doses d'imatinib administrées étaient de 260 mg/m²/jour (n=5), 340 mg/m²/jour (n=9), 440 mg/m²/jour (n=7) et 570 mg/m²/jour (n=5). Parmi les 9 patients atteints de LMC en phase chronique dont les données cytogénétiques sont disponibles, 4 (44%) ont obtenu une réponse cytogénétique complète et 3 (33%) une réponse cytogénétique partielle, pour un taux de RCyM de 77%.

Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique en ouvert. Ces enfants étaient traités par l'imatinib à la dose de 340 mg/m²/jour, sans interruption de traitement due à une toxicité dose limitante. Le traitement par l'imatinib induit une réponse rapide chez les patients pédiatriques atteints de LMC nouvellement diagnostiqués avec une RCH de 78% après 8 semaines de traitement. Le taux élevé de RCH s'accompagne d'une réponse complète cytogénétique (RCCy) de 65% qui est comparable aux résultats observés chez les adultes. De plus, une réponse cytogénétique partielle (RCyP) était observée à un taux de 16% pour un taux de 81% de réponses cytogénétiques majeures (RCyM). La majorité des patients qui ont atteint une réponse cytogénétique complète ont développé cette réponse entre 3 et 10 mois avec une estimation selon Kaplan-Meier de la durée médiane de réponse à 5,6 mois.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'imatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (translocation bcr-abl) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Etudes cliniques dans la LAL Ph+

LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée : dans une étude contrôlée (ADE10) comparant l'imatinib versus chimiothérapie d'induction, chez 55 patients nouvellement diagnostiqués âgés de 55 ans et plus, l'imatinib utilisé seul a induit un taux significativement plus élevé de réponse hématologique complète par rapport à la chimiothérapie (96,3% versus 50% ; p = 0,0001). Lorsque le traitement de rattrapage par l'imatinib a été administré aux patients qui n'avaient pas répondu ou avaient mal répondu à la chimiothérapie, 9 patients (81,8%) sur les 11 ont atteint une réponse hématologique complète. Cet effet clinique était associé à une plus forte réduction des taux de transcrits bcr-abl après deux semaines de traitement (p = 0,02) chez les patients traités par l'imatinib par rapport aux patients traités par chimiothérapie. Tous les patients ont reçu l'imatinib et une chimiothérapie de consolidation (voir Tableau 3) après le traitement d'induction, et les taux de transcrits bcr-abl étaient identiques entre les deux bras après huit semaines de traitement. Comme on pouvait s'y attendre compte tenu du schéma de l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de durée de rémission, de survie sans maladie ou de survie globale, même s'il faut noter que les patients en réponse moléculaire complète chez qui persistait une maladie résiduelle minime avait un pronostic plus favorable tant en termes de durée de rémission (p = 0,01) que de survie sans maladie (p = 0,02).

Les résultats observés dans quatre études cliniques non contrôlées (AAU02, ADE04, AJP01 et AUS01), dans une population de 211 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, sont consistants avec les résultats décrits ci-dessus. L'imatinib en association avec la chimiothérapie d'induction (voir Tableau 3) a permis d'obtenir un taux de réponse complète hématologique de 93% (147 sur 158 patients évaluables) et un taux de réponse cytogénique majeure de 90% (19 sur 21 patients évaluables). Le taux de réponse moléculaire complète était de 48% (49 sur 102 patients évaluables). La survie sans maladie et la survie globale ont constamment dépassé un an et elles étaient supérieures aux données historiques des groupes contrôles (survie sans maladie p<0,001 ; survie globale p<0,0001) dans les deux études (AJP01 et AUS01).

Tableau 4- Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Etude ADE10 </td> </tr> <tr> <td> Pré-phase </td> <td> DEX 10 mg/m oral, jours 1 à 5 ; CP 200 mg/m i.v., jours 3, 4, 5 ; MTX 12 mg intrathécal, jour 1 </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction (rémission) </td> <td> DEX 10 mg/m oral, jours 6 et 7, 13 à 16 ; VCR 1 mg i.v., jours 7, 14 ; IDA 8 mg/m i.v. (0,5 h), jours 7, 8, 14, 15 ; CP 500 mg/m i.v.(1 h) jour 1 ; Ara-C 60 mg/m i.v., jours 22 à 25, 29 à 32 </td> </tr> <tr> <td> Traitement de consolidation I, III, V </td> <td> MTX 500 mg/m i.v. (24 h), jours 1, 15 ; 6-MP 25 mg/m oral, jours 1 à 20 </td> </tr> <tr> <td> Traitement de consolidation II, IV </td> <td> Ara-C 75 mg/m i.v. (1 h), jours 1 à 5 ; VM26 60 mg/m i.v. (1 h), jours 1 à 5 </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Etude AAU02 </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction (LAL Ph+ de novo) </td> <td> Daunorubicine 30 mg/m i.v., jours 1 à 3, 15 et 16 ; VCR dose totale 2 mg i.v., jours 1, 8, 15, 22 ; CP 750 mg/m i.v., jours 1, 8 ; Prédnisone 60 mg/m oral, jours 1 à 7, 15 à 21 ; IDA 9 mg/m oral, jours 1 à 28 ; MTX 15 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ; Ara-C 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 ; Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jours 1, 8, 15, 22 </td> </tr> <tr> <td> Consolidation (LAL Ph+ de novo) </td> <td> Ara-C 1 g/m toutes les 12 h i.v.(en 3 h), jours 1 à 4 ; Mitoxantrone 10 mg/m i.v. jours 3 à 5 ; MTX 15 mg intrathecal, jour 1 ; Methylprédnisolone 40 mg intrathecal, jour 1 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Etude ADE04 </td> </tr> <tr> <td> Pré-phase </td> <td> DEX 10 mg/m oral, jours 1 à 5 ; CP 200 mg/m i.v., jours 3 à 5 ; MTX 15 mg intrathecal, jour 1 </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction I </td> <td> DEX 10 mg/m oral, jours 1 à 5 ; VCR 2 mg i.v., jours 6, 13, 20 ; Daunorubicine 45 mg/m i.v., jours 6 à 7, 13-14 </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction II </td> <td> CP 1 g/m i.v. (1 h), jours 26, 46 ; Ara-C 75 mg/m i.v. (1 h), jours 28 à 31, 35 à 38, 42 à 45 ; 6-MP 60 mg/m oral, jours 26 à 46 </td> </tr> <tr> <td> Traitement de consolidation </td> <td> DEX 10 mg/m oral, jours 1 à 5 ; Vindésine 3 mg/m i.v., jour 1 ; MTX 1,5 g/m i.v. (24 h), jour 1 ; Etoposide 250 mg/m i.v. (1 h) jours 4 à 5 ; Ara-C 2x 2 g/m i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jour 5 </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Etude AJP01 </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction </td> <td> CP 1,2 g/m i.v. (3 h), jour 1 ; Daunorubicine 60 mg/m i.v. (1 h), jours 1 à 3 ; Vincristine 1,3 mg/m i.v., jours 1, 8, 15, 21 ; Prédnisolone 60 mg/m/jour oral </td> </tr> <tr> <td> Traitement de consolidation </td> <td> Régime de chimiothérapie en alternance : chimiothérapie à hautes doses de MTX 1 g/m i.v. (24 h), jour 1, et Ara-C 2 g/m i.v. (toutes les 12 h), jours 2 et 3, pour 4 cycles </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'entretien </td> <td> VCR 1,3 g/m i.v., jour 1 ; Prédnisolone 60 mg/m oral, jours 1 à 5 </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Etude AUS01 </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'induction et de consolidation </td> <td> Protocole Hyper-CVAD : CP 300 mg/m i.v. (en 3 h, toutes les 12 h), jours 1 à 3 ; Vincristine 2 mg i.v., jours 4 et 11 ; Doxorubicine 50 mg/m i.v. (24 h), jour 4 ; DEX 40 mg/jour jours1 à 4 et 11 à 14, en alternance avec MTX 1 g/m i.v. (24 h), jour 1, Ara-C 1 g/m i.v. (en 2 h, toutes les 12 h), jours 2 et 3 (pour un total de 8 cycles) </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'entretien </td> <td> VCR 2 mg i.v. une fois par mois pendant 13 mois ; Prédnisolone 200 mg oral, 5 jours par mois pendant 13 mois </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Tous les schémas thérapeutiques comprennent l'administration de corticoïdes en prophylaxie neuroméningée. </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Ara-C : cytarabine ; CP : cyclophosphamide ; DEX : dexaméthasone ; MTX : méthotrexate ; 6-MP : 6-mercaptopurine ; VM26 : téniposide ; VCR : vincristine ; IDA : idarubicine ; i.v.: intraveineux </td> </tr> </tbody></table>

Population pédiatrique : Dans l'étude I2301, de phase III, non randomisée, en ouvert, multicentrique, en cohortes séquentielles, un total de 93 enfants, adolescents et jeunes adultes (âgés de 1 à 22 ans) atteints d'une LAL Ph+ ont été inclus et traités par l'imatinib (340 mg/m²/jour) en association avec une chimiothérapie d'intensification après une thérapie d'induction. L'imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et une administration plus précoce de cohorte en cohorte : la cohorte 1 a reçu la plus faible intensité et la cohorte 5 a reçu la plus forte intensité d'imatinib (la plus longue durée en jours avec une administration continue de la dose d'imatinib durant les premiers cycles de chimiothérapie). Comparativement aux groupes contrôles historiques (n=120) qui avaient reçu une chimiothérapie standard sans imatinib, l'exposition journalière continue et précoce à l'imatinib dans le cycle de traitement en association à la chimiothérapie chez les patients de la cohorte 5 (n=50) a augmenté la survie sans événement à 4 ans (69,6% vs. 31,6%, respectivement). La survie globale estimée à 4 ans était de 83,6% chez les patients de la cohorte 5 versus 44,8% chez ceux des groupes contrôles historiques. Vingt patients sur 50 (40%) de la cohorte 5 ont reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Tableau 5 Schéma des chimiothérapies utilisées en association avec l'imatinib dans l'étude I2301

<table> <tbody><tr> <td> Bloc de consolidation 1 (3 semaines) </td> <td> VP-16 (100 mg/m/jour, IV): jours 1-5 Ifosfamide (1.8 g/m/jour, IV): jours 1-5 MESNA (360 mg/m/dose en 3 heures, x 8 doses/jour, IV): jours 1-5 G-CSF (5 μg/kg, SC): jours 6-15 or jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir Methotrexate IT (ajusté à l'âge): jour 1 SEULEMENT Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge): jours 8 et 15 </td> </tr> <tr> <td> Bloc de consolidation 2 (3 semaines) </td> <td> Methotrexate (5 g/m² sur 24 heures, IV) : jour 1 Leucovorin (75 mg/m² à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jour 2 et 3 Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jour 1 ARA-C (3 g/m²/dose toutes les 12 heures x 4, IV) : jours 2 et 3 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 4-13 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir </td> </tr> <tr> <td> Bloc de réinduction 1 (3 semaines) </td> <td> VCR (1,5 mg/m²/jour, IV) : jours 1, 8, et 15 DAUN (45 mg/m²/jour bolus, IV) : jours 1 et 2 CPM (250 mg/m²/dose toutes les 12 heures x 4 doses, IV) : jours 3 and 4 PEG-ASP (2500 UI/m², IM) : jour 4 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15 DEX (6 mg/m2/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21 </td> </tr> <tr> <td> Bloc d'intensification 1 (9 semaines) </td> <td> Methotrexate (5 g/m² sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15 Leucovorin (75 mg/m² à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17 Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22 VP-16 (100 mg/m²/jour, IV) : jours 22-26 CPM (300 mg/m²/jour, IV) : jours 22-26 MESNA (150 mg/m²/jour, IV) : jours 22-26 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir ARA-C (3 g/m², toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44 L-ASP (6000 UI/m², IM) : jour 44 </td> </tr> <tr> <td> Bloc de réinduction 2 (3 semaines) </td> <td> VCR (1,5 mg/m²/jour, IV) : jours 1, 8 et 15 DAUN (45 mg/m²/jour bolus, IV) : jours 1 et 2 CPM (250 mg/m²/dose toutes les 12 heures x 4 doses, iv) : jours 3 et 4 PEG-ASP (2500 UI/m², IM) : jour 4 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 5-14 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 15 DEX (6 mg/m²/jour, PO) : jours 1-7 et 15-21 </td> </tr> <tr> <td> Bloc d'intensification 2 (9 semaines) </td> <td> Methotrexate (5 g/m² sur 24 heures, IV) : jours 1 et 15 Leucovorin (75 mg/m² à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2, 3, 16, et 17 Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 22 VP-16 (100 mg/m²/jour, IV) : jours 22-26 CPM (300 mg/m²/jour, IV) : jours 22-26 MESNA (150 mg/m²/jour, IV) : jours 22-26 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 27-36 ou jusqu'à un taux de neutrophile absolu &gt; 1500 post nadir ARA-C (3 g/m², toutes les 12 heures, IV) : jours 43 et 44 L-ASP (6000 UI/m², IM) : jour 44 </td> </tr> <tr> <td> Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycles 1-4 </td> <td> MTX (5 g/m2 sur 24 heures, IV) : jour 1 Leucovorin (75 mg/m2 à heure 36, IV; 15 mg/m2 IV ou PO toutes les 6 heures x 6 doses) iii: jours 2 et 3 Triple thérapie intrathécale (ajustée à l'âge) : jours 1 et 29 VCR (1,5 mg/m², IV) : jours 1 et 29 DEX (6 mg/m²/jour PO) : jours 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m²/jour, PO) : jours 8-28 Methotrexate (20 mg/m²/semaine, PO) : jours 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m², IV) : jours 29-33 CPM (300 mg/m², IV) : jours 29-33 MESNA (IV) : jours 29-33 G-CSF (5 μg/kg, SC) : jours 34-43 </td> </tr> <tr> <td> Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycle 5 </td> <td> Irradiation crânienne (cycle 5 uniquement) 12 Gy en 8 fractions pour tous les patients étant SNC1 et SNC2 au diagnostic 18 Gy en 10 fractions pour les patients étant SNC3 au diagnostic VCR (1,5 mg/m²/jour, IV) : jours 1, 29 DEX (6 mg/m²/jour, PO) : jours 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m²/jour, PO) : jours 11-56 (suspendre le 6-MP durant les jours 6-10 de l'irradiation crânienne commençant le jour 1 du cycle 5. Commencer le 6-MP le 1er jour après la fin de l'irradiation crânienne.) Methotrexate (20 mg/m²/semaine, PO) : jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 </td> </tr> <tr> <td> Maintenance (cycles de 8 semaines) Cycles 6-12 </td> <td> VCR (1,5 mg/m²/jour, IV) : jours 1 et 29 DEX (6 mg/m²/jour, PO) : jours 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m²/jour, PO) : jours 1-56 Methotrexate (20 mg/m²/semaine, PO) : jours 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 </td> </tr> </tbody></table>

G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = étoposide, MTX = méthotrexate, IV = intraveineux, SC = sous-cutané, IT = intrathécal, PO = per os, IM = intramusculaire, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexaméthasone, DAUN = daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = asparaginase péguylée, MESNA = 3-mercaptoéthane sulfonate sodium, iii = ou jusqu'à ce que le taux de méthotraxate soit < 0,1 μM, Gy = Gray.

L'étude AIT07 était une étude de phase II/III multicentrique, en ouvert, randomisée qui a inclus 128 patients (de 1 à moins de 18 ans) traités avec l'imatinib en association à la chimiothérapie. Les données de tolérance de cette étude semblent correspondre au profil de tolérance de l'imatinib chez les patients atteints de LAL Ph+.

LAL Ph+ en rechute ou réfractaire : Lorsque l'imatinib a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, il a été observé un taux de réponse hématologique de 30% (9% réponse complète) et un taux de réponse cytogénétique majeure de 23% parmi les 53 patients évaluables pour la réponse sur un effectif total de 411 patients. (A noter que sur ces 411 patients, 353 avaient été traités dans le cadre d'un programme d'accès élargi au cours duquel la réponse primaire n'était pas collectée). La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie dans la population globale de 411 patients atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire était de 2,6 à 3,1 mois, avec une médiane de survie globale allant de 4,9 à 9 mois chez 401 patients évaluables. Les données étaient identiques lorsque l'analyse a été de nouveau réalisée en prenant en compte uniquement les patients âgés de 55 ans et plus.

Etudes cliniques dans les SMD/SMP

L'expérience avec l'imatinib dans cette indication est très limitée, elle est basée sur les taux de réponse hématologique et cytogénétique. Il n'y a pas d'étude contrôlée démontrant un bénéfice clinique tel que l'amélioration des symptômes liés à la maladie ou l'augmentation de la survie. Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec l'imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Cette étude a inclus 7 patients atteints de SMD/SMP traités par l'imatinib à 400 mg/jour. Trois patients ont présenté une réponse complète hématologique (RCH) et un patient a présenté une réponse partielle hématologique (RPH). A la date de l'analyse, trois des quatres patients qui avaient des réarrangements du gène du PDGFR ont présenté une réponse hématologique (2 réponses hématologiques complètes et 1 réponse hématologique partielle). L'âge des patients allait de 20 à 72 ans.

Une étude observationnelle (L2401) a été réalisée pour recueillir des données sur la sécurité et l'efficacité à long terme chez des patients atteints de syndromes myéloprolifératifs avec réarrangements de PDGFR-β et traités avec l'imatinib. Les 23 patients inclus dans cette étude ont reçu l'imatinib à la dose quotidienne médiane de 264 mg (valeurs extrêmes : 100 à 400 mg) pendant une durée médiane de 7,2 ans (valeurs extrêmes : 0,1 à 12,7 ans). Compte tenu de la nature observationnelle de cette étude, les données des évaluations hématologiques, cytogénétiques et moléculaires ont été accessibles pour 22, 9 et 17 des 23 patients inclus, respectivement. En considérant classiquement comme des non-répondeurs les patients pour qui il manquait des données, une RCH a été observée chez 20 patients sur 23 (87%), une RCyC chez 9 sur 23 (39,1%) et une RM chez 11 sur 23 (47,8%), respectivement.

En calculant le taux de réponse à partir des patients disposant au moins d'une évaluation valide, le taux de réponse a été respectivement de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) et 11/17 (64,7%) pour la RHC, la RCyC et la RM.

De plus, 24 patients supplémentaires atteints de SMD/SMP ont été rapportés dans 13 publications. 21 patients ont été traités par l'imatinib à 400 mg/j, alors que les 3 autres patients ont reçu des doses plus faibles. Chez les 11 patients pour lesquels un réarrangement du gène du récepteur PDGFR a été mis en évidence, 9 d'entre eux ont présenté une réponse hématologique complète et 1 patient une réponse hématologique partielle. L'âge allait de 2 à 79 ans. Dans une publication récente, la mise à jour du suivi sur 6 de ces 11 patients, a montré que tous restaient en rémission cytogénétique (suivi de 32-38 mois). La même publication rapportait des données du suivi à long terme de 12 patients atteints de SMD/SMP associé à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR (dont 5 patients de l'étude clinique B2225). Ces patients ont reçu de l'imatinib sur une durée médiane de 47 mois (24 jours à 60 mois). Chez 6 de ces patients, le suivi à ce jour est supérieur à 4 ans. 11 patients ont atteint une réponse hématologique complète rapide ; 10 ont présenté une résolution complète des anomalies cytogénétiques et une diminution ou une disparition du transcript de fusion (mesuré par un test RT-PCR). Les réponses hématologiques et cytogénétiques ont été respectivement maintenues sur une durée médiane de 49 mois (19 à 60 mois) et 47 mois (16 à 59 mois). La survie globale est de 65 mois à partir du diagnostic (25 à 234 mois). L'administration d'imatinib chez des patients sans translocation génétique n'a pas généralement entraîné d'amélioration.

Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SMD/SMP.

Cinq (5) cas de patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 4 publications. L'âge de ces patients allait de 3 mois à 4 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 92,5 et 340 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique et/ou une réponse clinique.

Etudes cliniques dans les SHE/LEC

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée avec l'imatinib chez des patients atteints de diverses maladies impliquant les tyrosine kinases Abl, Kit ou PDGFR et menaçant le pronostic vital. Dans cette étude, 14 de ces patients atteints de SHE/LEC ont été traités par imatinib à la dose de 100 mg à 1 000 mg par jour. 162 patients supplémentaires atteints de SHE/LEC, rapportés dans 35 publications sous la forme d'observations individuelles, ont reçu de l'imatinib à une dose allant de 75 mg à 800 mg par jour. Les anomalies cytogénétiques ont été évaluées chez 117 patients sur un total de 176 patients. La protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα a été identifiée chez 61 des 117 patients. Quatre autres patients atteints de SHE rapportés dans 3 publications étaient FIP1L1- PDGFRα positifs. Les 65 patients avec la protéine de fusion FIP1L1-PDGFRα ont atteint une RHC maintenue pendant des mois (de plus d'un mois à 44 mois censurés à la date du rapport). Comme cela a été rapporté dans une publication récente, 21 des 65 patients ont aussi présenté une rémission moléculaire avec une durée médiane de suivi de 28 mois (13 à 67 mois). L'âge de ces patients allait de 25 à 72 ans. De plus, les investigateurs ont rapporté dans ces observations individuelles des améliorations de la symptomatologie et des dysfonctionnements d'autres organes. Les améliorations ont été observées sur les groupe d'organe cardiaque, nerveux, cutané/sous-cutané, respiratoire/thoracique/médiastinal, musculosquelettique/tissu conjonctif/vasculaire, gastro-intestinal.

Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de SHE/LCE. Trois (3) cas de patients atteints de SHE/LCE associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L'âge de ces patients allait de 2 à 16 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 300 mg/m² par jour ou comprise entre 200 et 400 mg par jour. Tous les patients ont atteint une réponse hématologique complète, une réponse cytogénétique complète, et/ou une réponse moléculaire complète.

Etudes cliniques dans les GIST non résécables et/ou métastatiques

Une étude de Phase II, internationale, randomisée, en ouvert et non contrôlée a été conduite chez des patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit 400 mg soit 600 mg d'imatinib par jour par voie orale pour une durée pouvant atteindre 36 mois. Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes Kit-positives, non résécables et/ou métastatiques. Le dosage immunohistochimique a été réalisé en routine avec des anticorps anti-Kit (A-4502, antisérum polyclonal de lapin, 1:100 ; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) par la méthode utilisant le complexe peroxidase-biotine-avidine après marquage de l'antigène.

Le critère principal d'efficacité était basé sur les taux de réponses objectives. Les tumeurs devaient être mesurables pour au moins un site de la maladie et la caractérisation de la réponse était basée sur les critères du Southwestern Oncology Group (SWOG). Les résultats sont présentés dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Meilleure réponse tumorale dans l'essai STIB2222 (GIST)

<table> <tbody><tr> <td>

Meilleure réponse

</td> <td> Toutes les doses (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) </td> </tr> <tr> <td> Réponse complète </td> <td> 1 (0,7) </td> </tr> <tr> <td> Réponse partielle </td> <td> 98 (66,7) </td> </tr> <tr> <td> Stabilisation de la maladie </td> <td> 23 (15,6) </td> </tr> <tr> <td> Progression de la maladie </td> <td> 18 (12,2) </td> </tr> <tr> <td> Non évaluable </td> <td> 5 (3,4) </td> </tr> <tr> <td> Inconnu </td> <td> 2 (1,4) </td> </tr> </tbody></table>

Aucune différence des taux de réponses n'a été observée entre les deux groupes de dose. Un nombre important de patients qui présentaient une stabilisation de la maladie au moment de l'analyse intermédiaire a atteint une réponse partielle après une durée plus longue de traitement (médiane de suivi de 31 mois). La durée médiane pour obtenir une réponse était de 13 semaines (95%IC 12-23). La durée médiane jusqu'à échec du traitement chez les répondeurs était de 122 semaines (95%IC 106-147) alors que pour la population totale de l'étude, elle était de 84 semaines (95%IC 71-10). La durée médiane de survie globale n'a pas été atteinte. Après un suivi de 36 mois l'estimation selon Kaplan-Meier du taux de survie est de 68%.

Dans les deux études cliniques (étude B2222 et étude intergroupe S0033), la dose quotidienne d'imatinib a été augmentée à 800 mg chez les patients qui progressaient aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour. Au total 103 patients ont eu une augmentation de doses à 800 mg : 6 patients ont atteint une réponse partielle et 21 une stabilisation de leur maladie après augmentation de la dose pour un bénéfice clinique global de 26%. Sur la base des données de tolérance disponibles, l'augmentation de dose quotidienne à 800 mg chez des patients progressant aux plus faibles doses de 400 mg ou 600 mg par jour ne semble pas affecter le profil de sécurité d'emploi d'imatinib.

Etudes cliniques dans le traitement adjuvant des GIST

Dans le cadre du traitement adjuvant, Imatinib a été étudié dans une étude clinique de phase III multicentrique contrôlée menée en double aveugle versus placebo (Z9001) impliquant 773 patients. Leur âge était de 18 à 91 ans. Les patients inclus avaient eu un diagnostic histologique confirmé de GIST avec immunohistochimie positive pour Kit et une taille tumorale ≥ 3 cm au maximum, avec une résection complète de la masse tumorale dans les 14 à 70 jours précédents l'inclusion. Après la résection du GIST primaire, les patients étaient randomisés dans l'un des deux bras : Imatinib à 400 mg/j ou le placebo correspondant pendant un an.

Le critère primaire de l'étude était la survie sans rechute, définie comme le délai entre la date de randomisation jusqu'à la date d'une rechute ou d'un décès quelle que soit la cause.

Imatinib a prolongé significativement la survie sans rechute, 75% des patients étaient sans rechute à 38 mois dans le groupe Imatinib versus 20 mois dans le groupe placebo (95%ICs [30- non estimable] ; [14- non estimable], respectivement) : (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0.0001). A un an la survie sans rechute globale était significativement meilleure pour Imatinib (97,7%) versus placebo (82,3%), (p<0,0001). Le risque de rechute était réduit de 89% approximativement par comparaison au placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049-0,264]).

Le risque de rechute après chirurgie chez des patients atteints de GISTa été évalué rétrospectivement en fonction des facteurs pronostiques suivants : taille de la tumeur, index mitotique, localisation de la tumeur. Les valeurs de l'index mitotique étaient disponibles chez 556 patients sur les 713 patients de la population en intention de traiter (ITT). Les résultats de l'analyse en sous-groupes selon les classifications de risque NIH « United States National Institutes of Health » et AFIP « Armed Forces Institute of Pathology » sont présentés dans le Tableau 7. Aucun bénéfice n'a été observé dans les groupes à faible et très faible risque. Il n'a pas été observé de bénéfice sur la survie globale.

Tableau 7 Résumé des résultats de l'analyse de la survie sans rechute selon les classifications NIH et AFIP de l'étude Z9001

<table> <tbody><tr> <td rowspan="3"> </td> <td rowspan="3"> Risque </td> <td rowspan="3"> % of patients </td> <td> Nombre d'événements/ Nombre de patients </td> <td rowspan="3"> Hazard ratio global (95%IC)\* </td> <td colspan="2"> Taux de survie sans rechute (%) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Imatinib vs. placebo </td> <td> 12 mois </td> <td> 24 mois </td> </tr> <tr> <td> Imatinib vs placebo </td> <td> Imatinib vs placebo </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> NIH </td> <td> Faible </td> <td> 29,5 </td> <td> 0/86 vs. 2/90 </td> <td> N.E. </td> <td> 100 vs. 98,7 </td> <td> 100 vs. 95,5 </td> </tr> <tr> <td> Intermédiaire </td> <td> 25,7 </td> <td> 4/75 vs. 6/78 </td> <td> 0,59 (0,17; 2,10) </td> <td> 100 vs. 94,8 </td> <td> 97,8 vs. 89,5 </td> </tr> <tr> <td> Elevé </td> <td> 44,8 </td> <td> 21/140 vs. 51/127 </td> <td> 0,29 (0,18; 0,49) </td> <td> 94,8 vs. 64,0 </td> <td> 80,7 vs. 46,6 </td> </tr> <tr> <td rowspan="4"> AFIP </td> <td> Très faible </td> <td> 20,7 </td> <td> 0/52 vs. 2/63 </td> <td> N.E. </td> <td> 100 vs. 98,1 </td> <td> 100 vs. 93,0 </td> </tr> <tr> <td> Faible </td> <td> 25,0 </td> <td> 2/70 vs. 0/69 </td> <td> N.E. </td> <td> 100 vs. 100 </td> <td> 97,8 vs. 100 </td> </tr> <tr> <td> Modéré </td> <td> 24,6 </td> <td> 2/70 vs. 11/67 </td> <td> 0,16 (0,03; 0,70) </td> <td> 97,9 vs. 90,8 </td> <td> 97,9 vs. 73,3 </td> </tr> <tr> <td> Elevé </td> <td> 29,7 </td> <td> 16/84 vs. 39/81 </td> <td> 0,27 (0,15; 0,48) </td> <td> 98,7 vs. 56,1 </td> <td> 79,9 vs. 41,5 </td> </tr> </tbody></table>

* Période complète de suivi; NE - Non estimable

Une seconde étude de phase III multicentrique, en ouvert (SSG XVIII/AIO), a comparé un traitement par Imatinib 400 mg/jour pendant 12 mois à un traitement pendant 36 mois chez des patients après résection chirurgicale d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) présentant l'une des caractéristiques suivantes : diamètre de la tumeur > 5 cm et index mitotique > 5/50 HPF (high power fields) ; ou diamètre de la tumeur > 10 cm quel que soit l'index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique > 10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale. Au total,

397 patients ont donné leur consentement pour participer à l'étude et ont été randomisés (199 patients dans le groupe de 12 mois de traitement et 198 patients dans le groupe de 36 mois de traitement), leur âge médian était de 61 ans (extrêmes : 22 et 84 ans). La durée médiane du suivi a été de 54 mois (depuis la date de la randomisation jusqu'à la date limite de recueil des données), avec un total de 83 mois entre le premier patient randomisé et la date limite de recueil des données.

Le critère primaire de l'étude était la survie sans rechute, définie comme le délai entre la date de randomisation jusqu'à la date d'une rechute ou d'un décès quelle que soit la cause.

Un traitement par Imatinib sur une durée de 36 mois a prolongé significativement la survie sans rechute comparativement à un traitement de 12 mois (avec un hazard ratio (HR) global = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tableau 8, figure 1).

De plus, le traitement par Imatinib pendant 36 mois a prolongé significativement la survie globale comparativement à un traitement de 12 mois (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tableau 8, figure 2).

Un traitement de plus longue durée (> 36 mois) pourrait retarder la survenue de rechutes ultérieures ; cependant, l'impact de ces données sur la survie globale reste inconnu.

Le nombre total de décès a été de 25 dans le groupe de traitement de 12 mois et de 12 dans le groupe de traitement de 36 mois.

Un traitement par imatinib pendant 36 mois était supérieur à un traitement pendant 12 mois, selon l'analyse en ITT, c'est-à-dire en incluant la population entière de l'étude. Dans l'analyse planifiée par sous-groupes par type de mutation, chez les patients ayant des mutations de l'exon 11, le hazard ratio de la survie sans rechute était de 0,35 [95% IC :0,22, 0,56] en faveur d'un traitement pendant 36 mois. On ne peut pas tirer de conclusion pour les autres sous-groupes ayant des mutations moins fréquentes en raison du faible nombre d'évènements observés

Tableau 8 Traitement de 12 mois et de 36 mois par Imatinib (essai SSGXVIII/AIO)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Groupe de traitement de 12 mois </td> <td> Groupe de traitement de 36 mois </td> </tr> <tr> <td> Survie sans rechute </td> <td> % (IC) </td> <td> % (IC) </td> </tr> <tr> <td> 12 mois </td> <td> 93,7 (89,2-96,4) </td> <td> 95,9 (91,9-97,9) </td> </tr> <tr> <td> 24 mois </td> <td> 75,4 (68,6-81,0) </td> <td> 90,7 (85,6-94,0) </td> </tr> <tr> <td> 36 mois </td> <td> 60,1 (52,5-66,9) </td> <td> 86,6 (80,8-90,8) </td> </tr> <tr> <td> 48 mois </td> <td> 52,3 (44,0-59,8) </td> <td> 78,3 (70,8-84,1) </td> </tr> <tr> <td> 60 mois </td> <td> 47,9 (39,0-56,3) </td> <td> 65,6 (56,1-73,4) </td> </tr> <tr> <td> Survie </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 36 mois </td> <td> 94,0 (89,5-96,7) </td> <td> 96,3 (92,4-98,2) </td> </tr> <tr> <td> 48 mois </td> <td> 87,9 (81,1-92,3) </td> <td> 95,6 (91,2-97,8) </td> </tr> <tr> <td> 60 mois </td> <td> 81,7 (73,0-87,8) </td> <td> 92,0 (85,3-95,7) </td> </tr> </tbody></table>

Figure 1 Estimations de Kaplan-Meier pour le critère principal d'évaluation : la survie sans rechute (population ITT)

Figure 2 Estimations de Kaplan-Meier pour la survie globale (population ITT)

Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez les patients pédiatriques atteints de GIST c-Kit positive. Dix-sept (17) cas de patients atteints de GIST (avec ou sans mutation de Kit ou PDGFR) ont été rapportés dans 7 publications. L'âge de ces patients allait de 8 à 18 ans et l'imatinib était administré en adjuvant et en situation métastatique à une posologie comprise entre 300 et 800 mg par jour. Les données confirmant les mutations c-Kit ou PDGFR manquaient chez la majorité des patients pédiatriques, ce qui a pu conduire à des résultats cliniques mitigés.

Etudes cliniques dans le DFSP

Une étude ouverte multicentrique de phase II (étude B2225) a été menée incluant 12 patients atteints de DFSP traité par imatinib à 800 mg/jour. L'âge des patients atteints de DFSP allait de 23 à 75 ans ; leur maladie était métastatique ou en rechute locale après une chirurgie d'exérèse initiale et n'était pas considéré comme relevant d'une chirurgie d'exérèse supplémentaire au moment de l'entrée dans l'étude. Le critère primaire d'efficacité reposait sur les taux de réponse objective. Parmi les 12 patients inclus, 9 ont répondu, 1 réponse complète et 8 réponses partielles. Trois des répondeurs partiels ont été rendu indemnes de maladie par chirurgie. La durée médiane de traitement dans l'étude B2225 était de 6,2 mois, avec une durée maximale de 24,3 mois. 6 autres patients atteints de DFSP et traités par imatinib ont été rapportés sous la forme de 5 observations individuelles, leur âge allait de 18 mois à 49 ans. Les patients adultes rapportés dans la littérature ont été traités par imatinib soit à la posologie de 400 mg/jour (4 cas) soit par 800 mg/jour (1 cas). 5 patients ont répondu, 3 complètement et 2 partiellement. La durée médiane de traitement dans la littérature allait de 4 semaines à plus de 20 mois. La translocation t(17 :22)[(q22 :q13)], ou la protéine issue de ce gène hybride, était présente chez pratiquement tous les répondeurs au traitement par imatinib.

Il n'existe pas d'étude clinique chez les patients pédiatriques atteints de DFSP. Cinq (5) cas de patients atteints de DFSP associés à des réarrangements du gène PDGFR ont été rapportés dans 3 publications. L'âge de ces patients allait du nouveau-né à 14 ans et l'imatinib était administré à une posologie de 50 mg par jour ou comprise entre 400 et 520 mg/m² par jour. Tous les patients ont atteint une réponse partielle et/ou complète.