Ilaris 150 mg/ml, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des interleukines, Code ATC : L04AC08
Mécanisme d'action
Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1ß) humaine d'isotype IgG1/κ. Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l'IL-1 bêta humaine et neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l'IL-1, empêchant ainsi l'activation génique induite par l'IL-1 bêta et la synthèse de médiateurs inflammatoires.
Effets pharmacodynamiques
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF
Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF qui présentaient une surproduction non contrôlée de l'IL-1 bêta, une réponse rapide et prolongée au traitement par le canakinumab ; des paramètres biologiques comme une élévation du taux de protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles et de plaquettes et une hyperleucocytose s'étant rapidement normalisés.
Maladie de Still (AJIs et MSA)
La maladie de Still de l'adulte et l'arthrite juvénile idiopathique systémique sont des maladies auto-inflammatoires sévères, médiées par l'immunité innée par l'intermédiaire de cytokines pro-inflammatoires, dont l'une des principales est l'IL-1-bêta.
Les manifestations habituelles de l'AJIs et de la MSA comprennent notamment de la fièvre, des éruptions, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite. Le traitement par le canakinumab entraîne une amélioration rapide et prolongée des manifestations aussi bien articulaires que systémiques de l'AJIs, avec une réduction significative du nombre d'articulations inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des marqueurs biologiques de la phase aiguë de l'inflammation chez la majorité des patients (voir Efficacité et sécurité clinique).
Arthrite goutteuse
La crise d'arthrite goutteuse est déclenchée par la présence de cristaux d'acide urique (urate monosodique monohydraté) dans l'articulation et les tissus voisins, ce qui entraîne la production par les macrophages résidents d'IL-1 bêta via le complexe « inflammasome NALP3 ». L'activation des macrophages et la surproduction concomitante d'IL-1 bêta entraînent une réponse inflammatoire aiguë douloureuse. D'autres activateurs du système immunitaire inné, tels que les agonistes endogènes des récepteurs toll-like, peuvent contribuer à l'activation de la transcription du gène de l'IL-1 bêta, déclenchant alors une crise d'arthrite goutteuse. Après le traitement par le canakinumab, les marqueurs inflammatoires CRP ou SAA et les signes d'inflammation aiguë (par exemple, douleurs, gonflement, rougeur) dans l'articulation affectée disparaissent rapidement.
Efficacité et sécurité cliniques
CAPS
L'efficacité et la sécurité d'utilisation du canakinumab ont été démontrées sur un total de 211 patients adultes et pédiatriques atteints de CAPS qui présentaient des niveaux variables de sévérité de la maladie et différents phénotypes (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA). Seuls les patients avec une mutation NLRP3 confirmée ont été inclus dans l'étude pivotale.
Dans l'étude de phase I/II, le délai d'action du traitement par canakinumab a été rapide, avec la disparition ou une amélioration clinique significative des symptômes dans les 24 heures suivant l'administration. L'augmentation des paramètres biologiques comme les taux de CRP et de SAA, de neutrophiles et de plaquettes s'est rapidement normalisée en quelques jours après l'injection de canakinumab.
L'étude pivotale était une étude multicentrique de 48 semaines différenciée en trois phases, une période en ouvert de 8 semaines (partie I), une période randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines (partie II) et une période en ouvert de 16 semaines (partie III). L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité, la sécurité d'utilisation et la tolérance du canakinumab (150 mg ou 2 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints de CAPS.
− Partie I : une réponse complète au traitement par canakinumab à la fois clinique et sur les biomarqueurs (définie par un critère composite associant l'évaluation globale de la maladie auto-inflammatoire par le médecin, des lésions cutanées inférieure ou égale au score minimal et des taux de CRP ou SAA < 10 mg/litre) a été observée chez 97 % des patients et est apparue dans les 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives de l'évaluation clinique de l'activité de la maladie auto-inflammatoire par le médecin ont été observées : évaluation globale de l'activité de la maladie auto-inflammatoire, évaluation des lésions cutanées (éruptions urticariennes), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite, fatigue/malaise, évaluation des autres symptômes associés et évaluation des symptômes par le patient.
− Partie II : durant cette phase de l'étude pivotale, le critère principal était défini comme le pourcentage de patients présentant une rechute/poussée de la maladie : aucun (0%) des patients randomisés sous canakinumab n'a fait de poussées en comparaison avec le pourcentage de 81 % des patients randomisés sous placebo.
− Partie III : chez les patients sous placebo dans la partie II qui avaient présenté des poussées, les réponses cliniques et biologiques ont été restaurées et maintenues après l'administration du canakinumab durant la phase d'extension en ouvert.
Tableau 2 Tableau résumé de l'efficacité durant l'étude pivotale de phase III contrôlée contre placebo (partie II)

Période contrôlée contre placebo (partie II) de l'étude pivotale de phase III

Canakinumab N = 15 n (%) Placebo N = 16 n (%) Valeur P

Critère principal (poussées) Pourcentage de patients ayant présenté une poussée de la maladie dans la partie II 0 (0 %) 13 (81 %) < 0,001 Marqueurs inflammatoires* Protéine C réactive, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001 Serum Amyloïde A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002

* modification moyenne (médiane) depuis le début de la partie II

Deux études de phase III à long terme, non contrôlées, en ouvert, ont été réalisées. L'une d'elles était une étude de sécurité, de tolérance et d'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS. La durée totale de traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans. L'autre étude était une étude en ouvert destinée à évaluer l'efficacité et la tolérance du canakinumab chez des patients japonais atteints de CAPS pendant 24 semaines, avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines. L'objectif principal était d'évaluer la proportion de patients sans rechute à la semaine 24, y compris les patients chez qui la dose avait été augmentée.
Dans l'analyse d'efficacité poolée de ces deux études, 65,6 % des patients n'ayant pas été préalablement traités par le canakinumab ont obtenu une réponse complète avec la dose de 150 mg ou 2 mg/kg, tandis que 85,2 % des patients obtenaient une réponse complète quelle que soit la dose. Parmi les patients traités par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg (voire plus), 43,8 % ont obtenu une réponse complète. Une réponse complète a été observée moins fréquemment chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans (57,1 %) que chez les enfants plus âgés et les adultes. Parmi les patients ayant obtenu une réponse complète, 89,3 % ont maintenu la réponse sans présenter de rechute.
L'expérience chez les patients ayant obtenu une réponse complète après escalade de dose jusqu'à
600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus forte pourrait être bénéfique chez les patients n'obtenant pas de réponse complète ou ne maintenant pas la réponse complète aux doses recommandées (dose de 150 mg ou 2 mg/kg chez les patients pesant ≥ 15 kg et ≤ 40 kg). La dose a été plus souvent augmentée chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans et chez les patients présentant des symptômes de NOMID/CINCA comparativement aux patients atteints de FCAS ou de MWS.
Un registre observationnel sur 6 ans a été mis en place afin de collecter des données à long terme sur la tolérance et l'efficacité du traitement par canakinumab dans la pratique clinique de routine chez des enfants et des adultes atteints de CAPS. L'étude a inclus 243 patients atteints de CAPS (dont
85 patients de moins de 18 ans). L'activité de la maladie a été évaluée comme absente ou modérée chez plus de 90% des patients à tous les moments d'évaluation au cours de l'étude, et les valeurs médianes des marqueurs sérologiques d'inflammation (CRP et SAA) étaient normaux (< 10 mg/litre) à tous les moments d'évaluation au cours de l'étude. Bien qu'environ 22% des patients ayant reçu canakinumab ait nécessité une adaptation de dose, seul un faible pourcentage de patients (1,2%) a interrompu le traitement par canakinumab en raison d'un manque d'efficacité.
Population pédiatrique
Au total, 80 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans (dont la moitié environ ont été traités avec une posologie adaptée en fonction du poids) ont été inclus dans les études interventionnelles CAPS avec canakinumab. Globalement, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative du profil d'efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance du canakinumab chez les patients pédiatriques comparativement à celui observé dans la population générale atteinte de CAPS. La majorité des patients pédiatriques ont obtenu une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs objectifs de l'inflammation (par exemple, SAA et CRP).
Une étude de 56 semaines, en ouvert, a été menée pour évaluer l'efficacité, la sécurité et le profil de tolérance du canakinumab chez des enfants atteints de CAPS, âgés de 4 ans et moins. Dix-sept patients (dont 6 patients âgés de moins de 2 ans) ont été évalués, après utilisation de doses initiales en fonction de leur poids de 2-8 mg/kg. Cette étude a également évalué l'effet du canakinumab sur le développement des anticorps après des vaccinations infantiles recommandées. Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de moins de 2 ans et les patients âgés de 2 ans et plus. Tous les patients ayant reçu des vaccins non vivants recommandés par le calendrier vaccinal infantile (N=7), ont développé des niveaux d'anticorps protecteurs.
TRAPS, HIDS/MKD et FMF
L'efficacité et la sécurité d'emploi du canakinumab dans le traitement de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF ont été démontrées par une seule étude pivotale de phase III en 4 parties (N2301) avec trois cohortes de maladies distinctes.
- Partie I : les patients de chaque cohorte âgés de 2 ans et plus ont été admis en période de sélection de 12 semaines au cours de laquelle on pouvait vérifier l'apparition d'une poussée de la maladie.
- Partie II : les patients présentant une poussée ont été randomisés pour une période de traitement de 16 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle ils ont reçu soit 150 mg de canakinumab (2 mg/kg pour les patients pesant ≤ 40 kg) par voie sous-cutanée (s.c.) soit un placebo toutes les 4 semaines. Les patients âgés de > 28 jours mais < 2 ans ont été admis à participer directement à l'étude dans un bras ouvert de la Partie II en tant que patients non randomisés (et ont été exclus de l'analyse d'efficacité primaire).
- Partie III : les patients ayant reçu 16 semaines de traitement et classés comme répondeurs ont été à nouveau randomisés pendant une période en double aveugle de 24 semaines au cours de laquelle ils ont reçu canakinumab 150 mg (2 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) s.c. ou un placebo toutes les 8 semaines.
- Partie IV : tous les patients de la Partie III traités par canakinumab étaient éligibles pour participer à un programme d'extension du traitement en ouvert pendant une période de
72 semaines.
Un total de 185 patients âgés de 28 jours et plus ont été inclus et un total de 181 patients âgés de 2 ans et plus ont été randomisés dans la partie II de l'étude.
Le critère principal d'efficacité de la période de traitement randomisé (Partie II) était la proportion de répondeurs avec résolution de la poussée initiale le jour 15 au sein de chaque cohorte et qui ne présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines (défini comme réponse complète). La résolution de la poussée initiale a été définie comme le fait d'avoir une évaluation globale par le médecin (EGM) du score d'activité de la maladie < 2 (« maladie minime ou absente ») et un taux de protéine C réactive (CRP) dans les limites de la normale
(≤ 10 mg/l) ou une réduction ≥ 70 % par rapport à la valeur à l'inclusion. Une nouvelle poussée était définie comme étant un score EGM ≥ 2 (« maladie légère, modérée ou sévère ») et un CRP ≥ 30 mg/l. Les critères d'évaluation secondaires, tous basés sur les résultats à la semaine 16 (fin de la Partie II), incluaient la proportion de patients ayant obtenu un score EGM < 2, la proportion de patients en rémission sérologique (définie comme CRP ≤ 10 mg/l), et la proportion de patients présentant un taux de protéine amyloïde sérique A (SAA) normalisé (défini comme SAA ≤ 10 mg/l).
Pour le critère principal d'efficacité, canakinumab était supérieur au placebo pour les trois cohortes de maladies. Canakinumab a démontré également une efficacité supérieure comparativement au placebo pour les critères d'évaluation secondaires de EGM < 2 et CRP ≤ 10 mg/l dans les trois cohortes. Une proportion plus importante de patients présentaient un taux de SAA normalisé (≤ 10 mg/l) la
semaine 16 avec le traitement par canakinumab comparativement au placebo dans les trois cohortes, avec une différence statistiquement significative observée chez les patients atteints de TRAPS (voir Tableau 3 ci-dessous présentant les résultats de l'étude).
Tableau 3 Tableau résumé de l'efficacité dans l'étude pivotale de phase III randomisée, contrôlée contre placebo (Partie II)

Période contrôlée contre placebo (partie II) de l'étude pivotale randomisée de phase III

Canakinumab n/N (%) Placebo n/N (%) Valeur p

Critère principal (poussée de maladie) - Proportion de patients qui présentaient une disparition de la poussée initiale le jour 15 et qui ne présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines FMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001* HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020* TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050* Critères d'évaluation secondaires (maladie et marqueurs inflammatoires) Évaluation globale par le médecin < 2 FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001** HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006** TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028** Protéine C réactive ≤ 10 mg/l FMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001** HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010** TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149** Protéine amyloïde sérique A ≤ 10 mg/l FMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286 HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778 TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235**

n = nombre de répondeurs ; N = nombre de patients évaluables * Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du test exact de Fisher ** Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du modèle de régression logistique avec le groupe traité et l'EGM, CRP ou SAA à l'inclusion, respectivement, en tant que variables explicatives pour chaque cohorte

Augmentation de la dose
Dans la Partie II de l'étude, les patients traités par canakinumab qui présentaient une persistance de la maladie ont reçu une dose supplémentaire de 150 mg (ou de 2 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) au cours du premier mois. Cette dose supplémentaire a pu être administrée dès le 7^e jour après la première dose de traitement. Tous les patients dont la dose a été augmentée ont continué de recevoir la dose augmentée de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients ≤ 40 kg) toutes les 4 semaines.
Dans une analyse exploratoire du critère principal, il a été observé que chez les patients présentant une réponse insuffisante après la première dose, une augmentation de la dose au cours du premier mois à une dose de 300 mg (ou 4 mg/kg) toutes les 4 semaines améliorait davantage le contrôle des poussées, réduisait l'activité de la maladie et ramenait la CRP et la SAA à des taux normaux.
Patients pédiatriques :
Deux patients atteints de HIDS/MKD non randomisés âgés de > 28 jours mais de < 2 ans ont été inclus dans l'étude et ont reçu du canakinumab. Un patient présentait une résolution de la poussée initiale au jour 15 après avoir reçu une seule dose de canakinumab 2 mg/kg, mais a arrêté le traitement après cette première dose en raison d'évènements indésirables graves (pancytopénie et insuffisance hépatique). Ce patient présentait lors de l'inclusion dans l'étude un antécédent de purpura thrombocytopénique immun et une maladie associée à une fonction hépatique anormale. Le second patient a reçu une dose initiale de canakinumab de 2 mg/kg et une dose supplémentaire de 2 mg/kg la semaine 3, et a vu sa dose augmenter la semaine 5 pour recevoir une dose de 4 mg/kg administrée toutes les 4 semaines jusqu'à la fin de la Partie II de l'étude. La résolution de la poussée de la maladie a été atteinte la semaine 5 et le patient n'avait présenté aucune nouvelle poussée à la fin de la Partie II de l'étude (semaine 16).
Maladie de Still (AJIs et MSA)
AJIs
L'efficacité du canakinumab dans le traitement de l'AJIs active a été évaluée dans deux études pivotales de phase III (G2305 et G2301). Les patients inclus étaient âgés de 2 à moins de 20 ans (âge moyen de 8,5 ans et durée moyenne de la maladie de 3,5 ans lors de l'inclusion) et étaient atteints de maladie active, définie comme au moins 2 articulations présentant une arthrite active, de la fièvre et un taux de CRP élevé.
Etude G2305
L'étude G2305 était une étude de 4 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité à court terme du canakinumab chez 84 patients randomisés pour recevoir une dose unique de 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) de canakinumab ou un placebo. L'objectif principal était la proportion de patients ayant obtenu au jour 15 une amélioration d'au moins 30 % des critères de réponse pédiatrique de l'American College of Rheumatology (ACR) adaptés pour inclure l'absence de fièvre. Le traitement par canakinumab a amélioré tous les scores de réponse ACR pédiatrique versus placebo aux jours 15 et 29 (Tableau 4).
Tableau 4 Réponse ACR pédiatrique et statut de la maladie aux jours 15 et 29

Jour 15 Jour 29

Canakinumab N = 43 Placebo N = 41 Canakinumab N = 43 Placebo N = 41

ACR 30 84 % 10 % 81 % 10 % ACR 50 67 % 5 % 79 % 5 % ACR 70 61 % 2 % 67 % 2 % ACR 90 42 % 0 % 47 % 2 % ACR 100 33 % 0 % 33 % 2 % Maladie inactive 33 % 0 % 30 % 0 % La différence entre les traitements pour tous les scores ACR était significative (p ≤ 0,0001)

Les résultats pour les différentes composantes de la réponse ACR pédiatrique adaptée, incluant les composantes systémiques et articulaires, étaient cohérents avec les résultats de la réponse ACR globale. Au jour 15, la modification médiane du nombre d'articulations avec arthrite active et limitation de la mobilité par rapport à l'inclusion a été respectivement de -67 % et -73 % avec canakinumab (N = 43) versus une modification médiane respectivement de 0 % et 0 % avec le placebo (N = 41). La modification moyenne du score de douleur (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm) au jour 15 a été de -50,0 mm avec canakinumab (N = 43) versus +4,5 mm avec le placebo (N = 25). La modification moyenne du score de douleur chez les patients traités par canakinumab au jour 29 était cohérente avec les résultats précédents.
Etude G2301
L'étude G2301 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de prévention des poussées par canakinumab. L'étude était composée de deux parties, avec deux critères principaux d'évaluation indépendants (succès de la réduction des doses de corticoïdes et délai de survenue d'une poussée). Dans la Partie I (en ouvert), 177 patients ont été inclus et ont reçu 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) de canakinumab administrés toutes les 4 semaines jusqu'à 32 semaines. Les patients de la Partie II (en double aveugle) ont reçu soit canakinumab 4 mg/kg soit un placebo toutes les 4 semaines jusqu'à la survenue de 37 poussées.
Réduction progressive de la dose de corticoïdes :
Sur les 128 patients inclus au total dans la Partie I qui recevaient des corticoïdes, 92 ont tenté une réduction progressive des corticoïdes. Cinquante-sept (62 %) des 92 patients ayant tenté une réduction progressive ont réussi à réduire leur dose de corticoïdes et 42 (46 %) ont arrêté les corticoïdes.
Délai de survenue d'une poussée :
Les patients traités par canakinumab dans la Partie II ont obtenu une réduction de 64 % du risque de survenue d'une poussée par rapport aux patients du groupe placebo (risque relatif de 0,36 ; IC à 95 % : 0,17 à 0,75 ; p = 0,0032). Soixante-trois des 100 patients inclus dans la Partie II, qu'ils aient été randomisés pour recevoir le placebo ou le canakinumab, n'ont pas présenté de poussée au cours de la période d'observation (jusqu‘à 80 semaines au maximum).
Résultats relatifs à la santé et à la qualité de vie dans les études G2305 et G2301
Le traitement par canakinumab a entraîné des améliorations cliniquement pertinentes des capacités physiques et de la qualité de vie des patients. Dans l'étude G2305, l'amélioration moyenne des scores du questionnaire d'évaluation de la santé de l'enfant (Childhood Health Assessment Questionnaire) a été de 0,69 avec canakinumab versus placebo, ce qui représente 3,6 fois la différence minimale cliniquement pertinente de 0,19 (p = 0,0002). L'amélioration médiane entre l'inclusion et la fin de la Partie I de l'étude G2301 a été de 0,88 (79 %). Des améliorations statistiquement significatives des scores du questionnaire sur la santé de l'enfant (Child Health Questionnaire-PF50) ont été rapportées avec canakinumab versus placebo dans l'étude G2305 (bien-être physique, p = 0,0012 ; bien-être psychosocial, p = 0,0017).
Analyse d'efficacité poolée
Les données des 12 premières semaines de traitement par canakinumab dans les études G2305, G2301 et de l'étude d'extension ont été poolées afin d'évaluer le maintien de l'efficacité. Ces données ont montré des améliorations de la réponse ACR pédiatrique adaptée et de ses composantes entre l'inclusion et la semaine 12 similaires à celles observées dans l'étude contrôlée contre placebo (G2305). A la semaine 12, les réponses ACR pédiatriques adaptées 30, 50, 70, 90 et 100 ont été de 70 %, 69 %, 61 %, 49 % et 30 % respectivement, et 28 % des patients avaient une maladie inactive (N = 178).
Bien que limitées, les données issues des essais cliniques suggèrent que les patients ne répondant pas au tocilizumab ou à l'anakinra pourraient répondre au canakinumab.
Etude G2301E1
L'efficacité observée dans les études G2305 et G2301 s'est maintenue dans l'étude d'extension à long terme en ouvert G2301E1. Parmi les 270 patients de l'étude atteints d'AJIs, 147 patients avaient reçu un traitement par canakinumab dans les études G2305 ou G2301 (Cohorte I), et 123 patients étaient naïfs de traitement par canakinumab (Cohorte II). Les patients de la Cohorte I ont été traités pendant une durée médiane de 3,2 ans (jusqu'à 5,2 ans), et les patients de la Cohorte II ont été traités pendant une durée médiane d'1,8 ans (jusqu'à 2,8 ans). Dans l'étude d'extension, tous les patients ont reçu
4 mg/kg de canakinumab (jusqu'à un maximum de 300 mg) toutes les 4 semaines. Dans les deux cohortes, les patients qui étaient répondeurs et bien contrôlés (définis rétrospectivement par une réponse ACR90 adaptée à la pédiatrie) et qui ne nécessitaient pas l'utilisation concomitante d'un corticostéroïde étaient autorisés à diminuer leur dose de canakinumab à 2 mg/kg toutes les 4 semaines
(62/270 ; 23%).
Etude G2306
L'étude G2306 était une étude en ouvert permettant d'évaluer le maintien de la réponse au traitement avec réduction de dose de canakinumab (2 mg/kg toutes les 4 semaines) ou avec prolongation de l'intervalle d'administration des doses (4 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints d'AJIs ayant reçu 4 mg/kg de canakinumab toutes les 4 semaines. Soixante-quinze patients âgés de 2 à 22 ans ayant maintenu une maladie inactive pendant au moins 6 mois consécutifs (rémission clinique) avec du canakinumab en monothérapie, incluant les patients ayant maintenu une maladie inactive malgré l'arrêt de l'utilisation concomitante de corticostéroïdes et/ou méthotrexate pendant au moins
4 semaines, ont été randomisés afin de recevoir canakinumab 2 mg/kg toutes les 4 semaines (N=38) ou canakinumab 4 mg/kg toutes les 8 semaines (N=37). Après 24 semaines, 71% (27/38) des patients ayant reçu une dose réduite (2 mg/kg toutes les 4 semaines) et 84% (31/37) des patients ayant bénéficié d'une prolongation de l'intervalle d'administration (4 mg/kg toutes les 8 semaines) ont été capables de maintenir une maladie inactive pendant 6 mois. Parmi les patients en rémission clinique ayant continué avec une réduction supplémentaire de dose (1 mg/kg toutes les 4 semaines) ou une prolongation supplémentaire de l'intervalle d'administration (4 mg/kg toutes les 12 semaines), respectivement 93% (26/28) et 91% (30/33) des patients ont été capables de maintenir une maladie inactive pendant 6 mois. Les patients ayant maintenu une maladie inactive pendant 6 mois supplémentaires avec ce plus faible régime de dose ont été autorisés à arrêter canakinumab. Dans l'ensemble, 33% (25/75) des patients randomisés dans les bras de réduction de dose ou de prolongation de l'intervalle de prise ont pu arrêter leur traitement par canakinumab et maintenir la maladie inactive pendant 6 mois. Le taux d'événements indésirables dans les deux bras de traitement était similaire au taux observé chez les patients traités par canakinumab 4 mg/kg toutes les 4 semaines.
MSA
Dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée contre placebo, l'efficacité de canakinumab 4 mg/kg (jusqu'à un maximum de 300 mg) administré toutes les 4 semaines chez 36 patients atteints de MSA (âgés de 22 à 70 ans) était comparable à celle observée chez les patients atteints d'AJIs. Dans l'étude GDE01T, un pourcentage plus élevé de patients (12/18, 66,7%) du groupe canakinumab par rapport au groupe placebo (7/17, 41,2%) a obtenu une amélioration par rapport à l'inclusion du score DAS28-ESR (Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate) de > 1,2 à la semaine 12, ce qui n'atteint pas le niveau de différence statistiquement significative (odds ratio 2,86, différence de traitement [%] 25,49 [IC 95% : 9,43-55,80]). A la semaine 4, 7 des 18 patients (38,9%) traités par canakinumab étaient déjà en rémission selon le score DAS28-ESR contre 2 des 17 patients (11,8%) sous placebo. Ces données sont conformes aux résultats d'une analyse d'efficacité poolée sur
418 patients atteints d'AJIs qui a montré que l'efficacité de canakinumab dans un sous-groupe de patients atteints d'AJIs et âgés de 16 à < 20 ans (n=34) était similaire à l'efficacité observée chez les patients âgés de moins de 16 ans (n=384).
Arthrite goutteuse
L'efficacité du canakinumab pour le traitement des crises aiguës d'arthrite goutteuse a été démontrée par deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un produit actif, réalisées chez des patients présentant des crises d'arthrite goutteuse fréquentes (≥ 3 crises au cours des 12 mois précédents) ne pouvant pas utiliser d'AINS ou de colchicine (en raison d'une contre-indication, d'une intolérance ou d'un manque d'efficacité). Les études ont duré 12 semaines, suivies d'une extension en double aveugle de 12 semaines. Au total, 225 patients ont été traités par canakinumab 150 mg en sous-cutané et 229 patients ont été traités par l'acétonide de triamcinolone (AT) 40 mg en intramusculaire lors de l'inclusion dans l'étude puis en cas de nouvelle crise. Le nombre moyen de crises d'arthrite goutteuse dans les 12 mois précédents était de 6,5. Plus de 85% des patients présentaient une comorbidité, tels que hypertension (60%), diabète (15%), maladie cardiaque ischémique (12%), et insuffisance rénale chronique de stade ≥ 3 (25%). Environ un tiers des patients (76 [33,8%] dans le groupe canakinumab et 84 [36,7%] dans le groupe acétonide de triamcinolone) présentait une incapacité documentée (intolérance, contre-indication, absence de réponse) à utiliser un AINS ou de la colchicine. Un traitement concomitant par THU a été rapporté par 42% des patients à l'entrée dans les études.
Les co-critères principaux d'évaluation étaient les suivants : (i) intensité de la douleur liée à l'arthrite goutteuse (échelle visuelle analogique, EVA) 72 heures après l'administration, et (ii) délai de survenue de la première nouvelle crise d'arthrite goutteuse.
Dans la population totale étudiée, l'intensité de la douleur a été statistiquement significativement plus faible avec canakinumab 150 mg qu'avec l'acétonide de triamcinolone à 72 heures. Canakinumab diminue également le risque de crises ultérieures (voir Tableau 5).
Les résultats d'efficacité chez les patients ne pouvant utiliser ni AINS ni colchicine et qui bénéficiaient d'un THU, étaient en échec sous THU ou présentaient une contre-indication au THU (N=101) ont été cohérents avec ceux observés dans la population totale étudiée, avec une différence statistiquement significative versus acétonide de triamcinolone dans l'intensité de la douleur à
72 heures (-10,2 mm ; p=0,0208) et dans la réduction du risque de crises ultérieures (Risque relatif 0,39 ; p=0,0047 à 24 semaines)
Les résultats d'efficacité dans un sous-groupe plus restreint, limité aux utilisateurs de THU (N=62), sont présentés dans le tableau 5. Le traitement par canakinumab a entrainé une diminution de la douleur et a réduit le risque de crises ultérieures chez les patients traités par THU et qui ne pouvaient pas recevoir d'AINS ou de colchicine, bien que la différence observée versus acétonide de triamcinolone ait été moins prononcée que dans la population totale étudiée.
Tableau 5 Efficacité dans la population totale étudiée et chez les patients traités par THU ne pouvant pas utiliser d'AINS et de colchicine
Critère d'évaluation de l'efficacité Population totale étudiée ; Patients sous THU ne N=454 pouvant pas utiliser d'AINS et de colchicine
N=62
Efficacité du traitement des crises d'arthrite goutteuse mesurée à partir de l'intensité de la
douleur (EVA) à 72 h
Différence estimée des moyennes des
-10,7 -3,8
moindres carrés par rapport à
l'acétonide de triamcinolone
IC (-15,4 ; -6,0) (-16,7 ; 9,1)
Valeur de p, unilatérale p < 0,0001* p=0,2798
Réduction du risque de crises ultérieures d'arthrite goutteuse mesurée à partir du délai de survenue de la première nouvelle crise (24 semaines)
Risque relatif par rapport à l'acétonide
0,44 0.71
de triamcinolone
IC (0,32 ; 0,60) (0,29 ; 1,77)
Valeur de p, unilatérale p < 0,0001* p=0,2337
* indique une valeur de p significative  0,025
Les résultats de sécurité ont montré une augmentation de l'incidence des évènements indésirables pour le canakinumab comparativement à l'acétonide de triamcinolone, avec 66% vs 53% de patients ayant rapporté un évènement indésirable et 20% vs 10% de patients ayant rapporté un évènement indésirable infectieux sur 24 semaines.
Population âgée
Dans l'ensemble, le profil d'efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance du canakinumab chez les patients âgés ≥ 65 ans a été comparable à celui des patients âgés < 65 ans.
Patients sous traitement hypo-uricémiant (THU)
Dans les études cliniques, canakinumab a été administré sans encombre avec un THU. Dans la population totale étudiée, les patients sous THU ont montré une différence sous traitement moins prononcée à la fois de la réduction de la douleur et du risque de crises ultérieures en comparaison aux patients qui n'étaient pas sous THU.
Immunogénicité
Des anticorps contre canakinumab ont été observés chez environ 1,5 %, 3 % et 2 % des patients traités par canakinumab respectivement pour un CAPS, pour une AJIs et pour une arthrite goutteuse. Aucun anticorps neutralisant n'a été détecté. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'événements indésirables n'a été observée.
Il n'a pas été détecté d'anticorps dirigés contre canakinumab chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF et traités aux doses de 150 mg et 300 mg pendant 16 semaines.
Population pédiatrique
Le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché a réalisé quatre plans d'investigation pédiatrique pour canakinumab (dans les CAPS, l'AJIs, la FMF – HIDS/MKD et les TRAPS respectivement). Les informations sur le produit ont été mises à jour pour inclure les résultats d'études réalisées avec canakinumab dans la population pédiatrique.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec canakinumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'arthrite goutteuse (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).