Ifosfamide 1 g poudre pour solution injectable

HOLOXAN peut uniquement être administré par des médecins ayant l'expérience de l'utilisation de ce médicament.

Posologie

La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitement et/ou les intervalles posologiques dépendent de l'indication thérapeutique, du schéma de l'association médicamenteuse, de l'état de santé général et de la fonction organique du patient et des résultats de laboratoire.

L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle.

En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.

Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.

Population pédiatrique :

Chez les enfants, la dose et le mode d'administration doivent être déterminés en fonction du type de tumeur, du stade de la tumeur, de l'état général du patient, de tout traitement cytotoxique antérieur et selon qu'une radiothérapie ou une chimiothérapie est administrée en concomitance ou pas. Les données actuellement disponibles et les doses utilisées lors d'essais cliniques sont décrites à la rubrique 5.1, sous-section « Population pédiatrique ».

Patients présentant une atteinte rénale :

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier en cas d'insuffisance rénale sévère, une diminution de l'excrétion rénale peut entraîner une hausse des taux plasmatiques de l'ifosfamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue (p. ex. neurotoxicité, néphrotoxicité, hématotoxicité) et doit être pris en compte lors de la détermination de la dose chez ces patients.

HOLOXAN et ses métabolites sont dialysables. Chez les patients nécessitant une dialyse, un intervalle cohérent entre l'administration d'HOLOXAN et la dialyse doit être respecté.

Patients présentant une atteinte hépatique :

Une atteinte hépatique, en particulier si elle est grave, peut être associée à une diminution de l'activation d'HOLOXAN. Cela pourrait réduire l'efficacité du traitement par HOLOXAN.

Chez les patients souffrant déjà d'une insuffisance hépatique avant que le traitement ne soit instauré, la dose et l'interprétation de la réponse à la dose choisie seront donc soumises à une évaluation individuelle.

Patients âgés :

De manière générale, le choix de la dose chez un patient âgé doit se faire avec prudence, en raison de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies concomitantes ou d'autres traitements médicamenteux.

Mode d'administration

HOLOXAN doit être administré en combinaison avec le mesna comme traitement uroprotecteur, pour prévenir la cystite hémorragique (voir rubrique 4.8).

Pendant ou immédiatement après l'administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité urothéliale (voir rubrique 4.4).

En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administration journalière nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter la dose d'Uromitexan administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.

Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.

Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).

Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4%. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante.

D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler tout(e) particule ou changement de couleur avant l'administration.

Avant l'administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinérateur dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Femmes en âge de procréer :

• Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes (voir rubrique 4.4)

• Il importe chez les femmes en âge de procréer traitées de vérifier par un test de grossesse l'absence de grossesse avant l'administration d'ifosfamide et tout au long du traitement (Voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les études menées chez l'animal ont montré que l'ifosfamide possède des effets embryotoxique et tératogène (anomalies du système nerveux central, des reins, de la face, du crâne, des membres et du squelette) sur plusieurs espèces (souris, et lapin).

Les données d'exposition au cours de la grossesse avec l'ifosfamide sont trop peu nombreuses pour évaluer son risque malformatif mais il ne peut pas être exclu. Ces données rapportent des cas d'oligoamnios ou d'anamnios, de retards de croissance et d'atteintes des lignées sanguines. De plus, par analogie avec le cyclophosphamide, un effet tératogène et un effet foetotoxique de l'ifosfamide sont attendus.

Durant la grossesse, l'ifosfamide doit être utilisé lorsque le bénéfice potentiel pour la mère a été pesé au regard des risques possibles d'effets délétères sur l'embryon. Si l'ifosfamide est utilisé pendant la grossesse, ou en cas de grossesse survenant au cours du traitement/après le traitement (voir rubrique 4.4), il convient d'informer la patiente des effets que peut engendrer le traitement sur le fœtus.

En cas d'exposition au premier trimestre, le suivi échographique doit être orienté sur les organes cibles (système nerveux central, reins, face, crâne, membres et squelette). En cas d'exposition au 2ème et/ou 3ème trimestre, la croissance fœtale et le volume de liquide amniotique doivent être surveillés et une numération-formule du nouveau-né doit être réalisée.

Allaitement

Il n'y a pas de données relatives au passage de l'ifosfamide dans le lait maternel. Du fait de la possibilité d'effets indésirables graves pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement (voir rubrique 4.3). Une reprise de l'allaitement pourra être envisagée 1 semaine après l'arrêt du traitement.

Fertilité

Les données animales mettent en évidence une atteinte des gamètes (voir rubrique 5.3) L'ifosfamide peut entraîner des effets toxiques sur les gamètes se manifestant par une azoospermie, ou une aménorrhée qui peuvent être transitoires ou définitifs. Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d'atteinte des gamètes et les moyens de les préserver doivent être envisagés (voir rubrique 4.4)