Idursulfase 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits à visée digestive et métabolique – enzymes,
code ATC : A16AB09.
Mécanisme d'action
Le syndrome de Hunter est une affection liée au chromosome X due à un déficit en iduronate-2-sulfatase (enzyme lysosomale). L'iduronate-2-sulfatase joue un rôle dans le catabolisme du dermatane sulfate et de l'héparane sulfate (glycosaminoglycanes – GAG) en clivant les portions sulfate liées à l'oligosaccharide. Du fait de l'absence ou du déficit de l'iduronate-2-sulfatase chez les patients atteints du syndrome de Hunter, les glycosaminoglycanes s'accumulent progressivement dans les cellules, conduisant à un engorgement cellulaire, une organomégalie, une destruction des tissus et un dysfonctionnement des fonctions organiques.
L'idursulfase est une forme purifiée de l'enzyme lysosomale iduronate-2-sulfatase. Elle est produite à partir d'une lignée cellulaire humaine lui conférant un profil de glycosylation humain analogue à celui de l'enzyme produite naturellement. L'idursulfase est secrétée sous la forme d'une glycoprotéine de 525 acides aminés contenant 8 sites de glycosylation N-liés occupés par des chaînes d'oligosaccharides de type complexe, hybride et riche en mannose. L'idursulfase a un poids moléculaire d'environ 76 kD.
Le traitement par l'idursulfase par voie intraveineuse des patients atteints du syndrome de Hunter permet la capture de l'enzyme exogène dans les lysosomes cellulaires. Les résidus mannose-6-phosphate (M6P) des chaînes d'oligosaccharides permettent une liaison spécifique de l'enzyme aux récepteurs du M6P de la surface cellulaire, entraînant une internalisation cellulaire de l'enzyme,
un ciblage vers les lysosomes intracellulaires et le catabolisme ultérieur des GAG accumulés.
Efficacité et sécurité cliniques
Le profil de sécurité et d'efficacité d'Elaprase a été établi au cours de trois études cliniques : deux études cliniques randomisées contrôlées contre placebo (TKT008 et TKT024) incluant des sujets
adultes et pédiatriques de plus de 5 ans et une étude de tolérance ouverte (HGT-ELA-038) incluant des sujets pédiatriques âgés de 16 mois à 7,5 ans.
Au total, 108 patients de sexe masculin atteints du syndrome de Hunter et présentant un large spectre de symptômes ont été inclus dans les deux études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo. Cent-six (106) patients ont poursuivi le traitement au cours de deux études d'extension en ouvert.
Étude TKT024
Au cours d'une étude clinique randomisée de 52 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, 96 patients âgés de 5 à 31 ans ont reçu soit 0,5 mg/kg d'Elaprase chaque semaine (n=32) ou 0,5 mg/kg d'Elaprase tous les 15 jours (n=32), soit le placebo (n=32). L'étude incluait des patients en déficit d'activité enzymatique iduronate-2-sulfatase documenté, avec un pourcentage de CVF prédite <80 % et présentant un large spectre de degrés de sévérité de l'affection.
Le critère primaire d'efficacité était un score polyvalent à deux composantes basé sur la somme des rangs des variations observées entre la baseline et la fin de l'étude dans la distance parcourue à pied pendant six minutes (test de marche de 6 minutes, également connu sous le nom de 6MWT) comme mesure de l'endurance et dans le pourcentage (%) de la capacité vitale forcée (CVF) prédite comme mesure de la fonction pulmonaire. Ce critère d'évaluation a montré une différence significative entre les patients sous placebo et les patients traités chaque semaine (p=0,0049).
Des analyses supplémentaires du bénéfice clinique ont été menées sur chacune des composantes du critère principal d'évaluation polyvalent, sur les variations absolues en CVF, sur les variations des taux urinaires en GAG, sur les volumes du foie et de la rate, sur la mesure du volume expiratoire forcé sur 1 seconde (VEF₁) et sur les variations de la masse ventriculaire gauche (MVG). Les résultats sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2. Résultats de l'étude clinique pivot menée avec la dose de 0,5 mg/kg par semaine (étude TKT024).

Critère d'évaluation	52 semaines de traitement 0,5 mg/kg par semaine
	Pondération marginale (marge observée) Moyenne (erreur-type)		Différence moyenne entre les sujets sous traitement et les sujets sous placebo (erreur-type)	Valeur P (par rapport au Placebo)
	Idursulfase	Placebo
Polyvalent (6MWT et CVF en %)	74,5 (4,5)	55,5 (4,5)	19,0 (6,5)	0,0049
6MWT (m)	43,3 (9,6)	8,2 (9,6)	35,1 (13,7)	0,0131
CVF prédite (%)	4,2 (1,6)	-0,04 (1,6)	4,3 (2,3)	0,0650
CVF, volume absolu (L)	0,23 (0,04)	0,05 (0,04)	0,19 (0,06)	0,0011
Concentrations urinaires en GAG (μg GAG/mg de créatinine)	-223,3 (20,7)	52,23 (20,7)	-275,5 (30,1)	< 0,0001
Variation du volume hépatique (%)	-25,7 (1,5)	-0,5 (1,6)	-25,2 (2,2)	< 0,0001
Variation du volume de la rate (%)	-25,5 (3,3)	7,7 (3,4)	-33,2 (4,8)	< 0,0001

Un total de 11 patients sur les 31 patients (36 %) appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire contre 5 patients sur les 31 patients (16 %) appartenant au groupe sous placebo ont montré une augmentation du VEF₁ d'au moins 0,2 l avant ou au terme de l'étude. Ce résultat indique une amélioration dose-dépendante de l'obstruction des voies respiratoires. Les patients appartenant au
groupe sous traitement hebdomadaire ont montré une amélioration moyenne cliniquement significative de 15 % du VEF₁ au terme de l'étude.
Les concentrations urinaires en GAG ont été normalisées en dessous de la limite supérieure à la normale (définie comme étant de 126,6 µg de GAG/mg de créatinine) chez 50 % des patients recevant le traitement de manière hebdomadaire.
Sur les 25 patients présentant un foie anormalement volumineux à la baseline dans le groupe sous traitement hebdomadaire, 80 % d'entre eux (20 patients) ont montré une réduction de leur volume hépatique jusqu'à des valeurs normales au terme de l'étude.
Sur les 9 patients inclus dans le groupe sous traitement hebdomadaire et présentant une rate anormalement volumineuse à la baseline, 3 ont montré une normalisation du volume de leur rate au terme de l'étude.
Approximativement la moitié des patients appartenant au groupe sous traitement hebdomadaire (15 sur 32 ; 47 %) souffrait d'une hypertrophie ventriculaire gauche à la baseline (définie lorsque l'indice de MVG >103 g/m²). Six (6) d'entre eux (40 %) ont montré une normalisation du MVG au terme de l'étude.
Au cours de la phase d'extension de cette étude (TKT024EXT), tous les patients ont reçu une dose hebdomadaire d'idursulfase sur une période allant jusqu'à 3,2 ans.
Parmi les patients initialement sous idursulfase une fois par semaine au cours de l'étude TKT024, la meilleure distance parcourue au 6MWT moyenne a été observée au Mois 20 et le meilleur pourcentage de la CVF prédite moyenne a été observé au Mois 16.
Parmi tous les patients, des augmentations moyennes statistiquement significatives par rapport aux valeurs initiales (phase initiale de l'étude TKT024 pour les patients sous idursulfase et Semaine 53 pour les patients sous placebo) ont été observées pour la distance parcourue au 6MWT pour la majorité des mesures effectuées, avec des augmentations significatives moyennes et en pourcentage comprises entre 13,7 m et 41,5 m (maximum observé au Mois 20) et entre 6,4 % et 13,3 % (maximum observé au Mois 24) respectivement. Pour la plupart des mesures effectuées, les patients de l'étude TKT024 initialement sous traitement hebdomadaire ont davantage amélioré leur distance parcourue que les patients des 2 autres groupes de traitement.
Parmi tous les patients, le pourcentage moyen de la CVF prédite a augmenté significativement au Mois 16, bien qu'au Mois 36, il ait été similaire à la valeur initiale. Les patients présentant les plus sévères insuffisances pulmonaires à la phase initiale (mesurées par le % de la CVF prédite) avaient tendance à présenter le moins d'amélioration.
Une augmentation statistiquement significative par rapport à la phase initiale du volume absolu de la CVF a été observée au cours de la plupart des visites pour tous les groupes de traitement et pour chacun des groupes de traitement de l'étude TKT024 antérieure. Une évolution moyenne de 0,07 l à 0,31 l et un pourcentage compris entre 6,3 % et 25,5 % (maximum observé au Mois 30) ont été observés. L'évolution des valeurs moyennes et des pourcentages par rapport aux valeurs initiales était plus importante dans le groupe de patients issus de l'étude TKT024 ayant reçu une dose hebdomadaire, et ce, tout au long des mesures effectuées.
Au cours de leur visite finale, 21 patients sur les 31 issus du groupe TKT024 sous dose hebdomadaire, 24 sur les 32 issus du groupe TKT024 sous traitement une semaine sur deux et 18 sur les 31 du groupe sous placebo de l'étude TKT024 ont présenté une concentration urinaire finale en GAG normalisée et inférieure à la limite haute de la normale. Une variation des concentrations en GAG urinaires constituait le signe plus précoce d'amélioration clinique par traitement à l'idursulfase et les diminutions les plus fortes de GAG urinaires ont été observées au cours des 4 premiers mois de traitement dans tous les groupes de traitement. L'évolution entre les Mois 4 et 36 était minime. Plus
les taux de GAG urinaires étaient élevés à la phase initiale, plus leur diminution était importante avec le traitement par idursulfase.
Les diminutions des volumes hépatique et splénique observées à la fin de l'étude TKT024
(Semaine 53) ont été maintenues au cours de la phase d'extension (TKT024EXT) chez tous les patients et ce, quel que soit le traitement précédemment attribué. Le volume hépatique était normalisé avant le Mois 24 pour 73 % des patients (52 sur 71) présentant une hépatomégalie à la phase initiale. En outre, le volume hépatique moyen avait diminué jusqu'à son point quasi-maximum au Mois 8 chez tous les patients préalablement traités, avec une légère augmentation au Mois 36. Les diminutions du volume hépatique moyen ont été observées quels que soient l'âge, la sévérité de la maladie et le statut en anticorps IgG ou en anticorps neutralisants. Le volume splénique était normalisé aux Mois 12 et 24 pour 9,7 % des patients atteints de splénomégalie issus du groupe TKT024 sous traitement hebdomadaire.
L'IMVG cardiaque moyen est resté stable au cours des 36 mois de traitement par idursulfase pour chacun des groupes sous traitement de l'étude TKT024.
Une analyse post-hoc des données d'immunogénicité des études TKT024 et TKT024EXT
(voir rubrique 4.8) a montré que les patients présentaient soit une mutation faux-sens, soit un décalage du cadre de lecture/une mutation non-sens. Après 105 semaines d'exposition à l'idursulfase, ni le statut en anticorps, ni le génotype n'ont eu d'influence sur les réductions des volumes hépatiques et spléniques ni sur les résultats du test de marche de 6 minutes ou sur la mesure de la capacité vitale forcée. La diminution de l'excrétion urinaire des GAG était inférieure chez les patients testés positifs en anticorps par rapport aux patients testés négatifs. Les effets à plus long terme de la production d'anticorps sur les résultats cliniques n'ont pas été établis.
Étude HGT-ELA-038
C'était une étude multicentrique, à bras unique, en ouvert, de l'idursulfase en perfusion chez des patients de sexe masculin atteints du syndrome de Hunter âgés de 16 mois à 7,5 ans.
Le traitement par l'idursulfase a entraîné une diminution allant jusqu'à 60 % des glycosaminoglycanes urinaires et des volumes hépatique et splénique (résultats comparables à ceux obtenus au cours de l'étude TKT024). Les diminutions observées ont été décrites à partir de la semaine 18 et ont pu être observées jusqu'à la semaine 53. Les patients ayant développé un titre en anticorps élevé ont moins bien répondu à l'idursulfase, tel qu'attesté par les glycosaminoglycanes urinaires et les volumes hépatique et splénique.
Analyses génotypiques des patients dans l'étude HGT-ELA-038
Les patients ont été répartis en trois groupes : mutations faux-sens (13), délétion totale/grand réarrangement (8) et décalage du cadre de lecture/mutation d'un site d'épissage (5). Un patient est resté non classé/sans classification possible.
Les patients du groupe délétion totale/grand réarrangement ont présenté plus fréquemment un titre élevé en anticorps et en anticorps neutralisants dirigés contre l'idursulfase et présentaient plus volontiers une réponse atténuée au médicament. Il n'a pas été possible, toutefois, d'anticiper un résultat clinique individuel précis sur la seule base de la réponse en anticorps ou du génotype des patients.
Il n'existe aucune donnée clinique montrant un bénéfice en termes de manifestations neurologiques de la maladie.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.