Idelvion 3500 ui poudre et solvant pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être administré sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie B.
<u>Suivi du traitement</u>
Pendant le traitement, il est recommandé de déterminer le taux du facteur IX afin de mieux définir la dose à administrer et la fréquence des perfusions. La réponse au facteur IX en termes de demi-vie et derécupération peut varier d'un patient à l'autre. Il pourra s'avérer nécessaire d'ajuster les doses chez les patients présentant un déficit pondéral ou une surcharge pondérale. Dans le cas d'une intervention chirurgicale, notamment majeure, un suivi attentif du traitement de substitution par des analyses de la coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable.
Lorsque l'activité plasmatique du facteur IX est mesurée dans les échantillons de sang des patients en utilisant le temps de céphaline activée (TCA) à l'aide d'une méthode de coagulation en un temps, les résultats peuvent être influencés de manière significative par le type de réactif de TCA et l'étalon de référence utilisé. Lorsque la mesure est effectuée en utilisant du Kaolin ou de l'Actin FS comme réactifs, les résultats de l'activité plasmatique peuvent être sous-estimés. Il faut particulièrement en tenir compte en cas de changement de laboratoire d'analyses et/ou de réactifs utilisés pour le test.
<u>Posologie</u>
La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation, de l'étendue de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur IX administrées est exprimé en unités internationales (UI), sur la base de la norme actuelle de l'OMS pour les produits à base de facteur IX. L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (sur la base d'une norme internationale relative à la concentration plasmatique du facteur IX).
Une unité internationale (UI) d'activité du facteur IX correspond à la quantité de facteur IX présente dans un ml de plasma humain normal.
<i><u>Traitement à la demande</u></i>
Le calcul de la dose requise de facteur IX repose sur le fait qu'1 UI de facteur IX par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur IX de 1,3 UI/dl (1,3 % de l'activité normale) chez les patients âgés de 12 ans et plus et de 1,0 UI/dl (1,0 % de l'activité normale) chez les patients de moins de 12 ans. La dose requise est calculée à l'aide de la formule suivante :
Dose requise (UI) = poids corporel (kg) x augmentation de facteur IX souhaitée (% de la normale ou UI/ dl) x {Inverse de la récupération observée (UI/ kg par UI/ dl)}
Augmentation attendue du taux de facteur IX (UI/ dl ou % de la normale) = Dose (UI) x récupération (UI/ dl par UI/ kg) /poids corporel (kg)
La quantité administrée et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à l'efficacité clinique au cas par cas.
<u>Patients de moins de 12 ans</u>
Pour une récupération progressive d'1 UI/ dl par 1 UI/kg, la dose est calculée comme suit :
Dose requise (UI) = poids corporel (kg) x augmentation de facteur IX souhaitée (UI/dl) x 1 dl/kg
Exemple :
-
Chez un patient hémophile B sévère de 20 kg, un taux de 50% de l'activité normale est nécessaire. La dose appropriée est de 20 kg x 50 UI/ dl x 1 dl/ kg = 1000 UIs.
-
Une dose de 1000 UIs d'IDELVION, administrée à un patient de 25 kg, doit permettre une augmentation du taux de facteur IX de 1000 UIs/ 25 kg x 1,0 (UI/dl par UI/kg) = 40 UI/dl (40 % de la normale).
<u>Patients de 12 ans et plus</u>
Pour une récupération progressive de 1,3 UI/dl par 1 UI/kg, la dose est calculée comme suit :
Dose requise (UI) = poids corporel (kg) x augmentation de facteur IX souhaité (UI/dl) x 0,77 dl/kg
Exemple :
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Chez un patient hémophile B sévère de 80 kg, un taux de 50% de l'activité normale est nécessaire. La dose appropriée est de 80 kg x 50 UI/dl x 0,77 dl/kg = 3080 UIs.
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Une dose de 2000 UIs d'IDELVION, administrée à un patient 80 kg, doit permettre une augmentation du taux de facteur IX de 2000 UIs x 1,3 (UI/dl par UI/kg) /80 kg = 32,5 UI/dl (32,5% de la normale).
En cas de survenue des événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur IX ne doit pas diminuer en dessous du taux d'activité plasmatique donné (en % de l'activité normale ou en UI/dl)pour la période correspondante. Le tableau suivant peut être utilisé comme référence pour la posologieen cas d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Degré d'hémorragie/ Type de </b><br/><b>procédure chirurgicale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Taux de facteur IX </b><br/><b>requis (%) ou (UI/dl)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Fréquence des doses </b><br/><b>(heures)/ Durée du </b><br/><b>traitement (jours)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémorragie<br/>Hémarthrose mineure ou modérée, <br/>hémorragie musculaire (exceptée<br/>l'ilio-psoas) ou buccale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 - 60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Une dose unique doit être <br/>suffisante pour la majorité <br/>des épisodes hémorragiques. <br/>Dose d'entretien après <br/>24 – 72 heures en cas <br/>d'épisode hémorragique.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémorragie majeure<br/>Hémorragies mettant en jeu le <br/>pronostic vital, hémorragie <br/>musculaire profonde, y compris <br/>ilio-psoas</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 - 100</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter la perfusion toutes <br/>les 24 – 72 heures la 1<sup>ère</sup><br/>semaine et perfusion d'une <br/>dose d'entretien jusqu'à <br/>résolution des épisodes <br/>hémorragiques et <br/>cicatrisation.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Chirurgie mineure<br/>incluant une extraction dentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 – 80 (pré et post-<br/>opératoire)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Une dose unique doit être <br/>suffisante pour la majorité <br/>des chirurgies mineures. Une <br/>dose d'entretien après 24 – 72 <br/>heures jusqu'à résolution des <br/>épisodes hémorragiques et <br/>cicatrisation.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Chirurgie majeure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 – 100 (pré et post-<br/>opératoire)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter la perfusion toutes <br/>les 24 – 72 heures la 1ère <br/>semaine et perfusion d'une à <br/>2 doses d'entretien par <br/>semaine jusqu'à résolution <br/>des épisodes hémorragiques<br/>et cicatrisation.</td> </tr> </table><i><u>Prophylaxie</u></i>
Pour la prophylaxie à long terme des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie B sévère, les doses usuelles sont de 35 à 50 UI / kg une fois par semaine.
Certains patients bien contrôlés par un traitement d'une dose hebdomadaire peuvent être traités avec un maximum de 75 UI / kg sur un intervalle de 10 ou 14 jours. Pour les patients âgés de plus de 18 ans, une extension supplémentaire de l'intervalle de traitement peut être envisagée (voir rubrique 5.1).
Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles d'injection plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
Après un épisode hémorragique lors de la prophylaxie, les patients doivent maintenir leur traitement prophylactique en prenant en compte que les administrations d'IDELVION pour le traitement de l'hémorragie et pour la prophylaxie doivent être espacées d'au moins 24h, voire plus longtemps si cela est jugé approprié pour le patient.
<i><u>Population pédiatrique</u></i>
Pour la prophylaxie à long terme, la posologie recommandée est de 35 à 50 UI / kg une fois par semaine (voir rubriques 5.1 et 5.2). Pour les adolescents de 12 ans et plus, les doses recommandées sont les mêmes que pour les adultes (voir ci-dessus).
<u>Méthode d'administration</u>
Voie intraveineuse
La préparation reconstituée doit être injectée lentement par voie intraveineuse à un taux confortable pour le patient jusqu'à un maximum de 5 ml/ min.
Pour obtenir des instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique
6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Par conséquent, le facteur IX ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.
Il n'existe aucune information sur les effets du facteur IX recombinant sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
ATC code : B02BD04
Mécanisme d'action
Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique d'une masse moléculaire d'environ 68 000 Daltons. C'est un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K et il est synthétisé dans le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie de coagulation intrinsèque et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque. Le facteur IX activé, en combinaison avec le facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot est formé. L'hémophilie B est un trouble de la coagulation sanguine héréditaire lié au sexe dû à une diminution des taux de facteur IX et qui entraîne des saignements abondants dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément, soit à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. La thérapie de substitution augmente les taux plasmatiques de facteur IX, ce qui permet de corriger temporairement la carence en facteur et les tendances hémorragiques.
Il convient de noter que le TAH (taux annualisé d'hémorragies) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.
L'albutrepenonacog alfa est un facteur IX de coagulation recombinant. La prolongation de la demi-vie d'albutrepenonacog alfa et l'exposition systémique accrue (voir rubrique 5.2) sont dues à la fusion avec de l'albumine recombinante. L'albumine est une protéine de transport naturelle, inerte, présente dans le plasma, avec une demi-vie d'environ 20 jours.
L'albutrepenonacog alfa reste intacte dans la circulation jusqu'à ce que le facteur IX soit activé, après quoi l'albumine est clivée, libérant le facteur IX activé (FIXa), lorsque cela est nécessaire pour la coagulation.
Informations générales sur l'efficacité et la sécurité clinique
Une étude de phase 1/2 a évalué l'efficacité du traitement par rIX-FP dans la prévention des épisodes hémorragiques chez 17 sujets (âgés de 13 à 46 ans), 13 sujets dans le bras « prophylaxie » ayant reçu un traitement prophylactique hebdomadaire avec IDELVION pendant environ 11 mois, et 4 sujets dans le bras « à la demande » ayant reçu IDELVION lors de la survenue d'épisodes hémorragiques. Les 85 épisodes hémorragiques ont été traités avec succès avec 1 ou 2 doses d'IDELVION.
L'efficacité d'IDELVION a été évaluée dans l'étude en ouvert, non-contrôlée de phase 2/3, dans laquelle un total de 63 patients masculins préalablement traités (PTP) entre 12 et 61 ans ont reçu IDELVION soit en prophylaxie une fois tous les 7, 10 et/ ou 14 jours et/ ou pour le traitement « à la demande » des épisodes hémorragiques. Tous les sujets présentaient une hémophilie B sévère (niveau de FIX <1%) ou modérément sévère (niveau de FIX ≤ 2%). Quarante PTP ont reçu IDELVION pour la prophylaxie.
Les sujets ayant reçu un traitement prophylactique ont commencé avec 35-50 UI / kg une fois par semaine. Un sous-groupe de patients est passé à des intervalles de traitement étendus (tous les 10 ou 14 jours) avec une dose recommandée de 75 UI / kg et des ajustements individuels. 21 PTP sont restés sous un traitement prophylactique sur un intervalle de 14 jours pour une durée supplémentaire de traitement de 98 à 575 jours (médiane de 386). 8 de ces sujets (38%) ont connu au moins une hémorragie pendant le traitement prophylactique tous les 14 jours, alors qu'aucune hémorragie n'a été constatée en traitement prophylactique une fois par semaine. La médiane du taux annualisé
d'hémorragie (TAH) sous traitement prophylactique tous les 7 jours par IDELVION pour toutes les hémorragies a été de 0,0 (intervalle de 0 à 6) et de 1,08 (étendue de 0 à 9,1) tous les 14 jours.
L'efficacité et la sécurité à long terme du traitement prophylactique de routine ont été confirmées dans une étude d'extension en ouvert de 5 ans. Dans cette étude, un total de 59 PTP ≥ 12 ans (54 adultes et 5 adolescents) ont reçu IDELVION en prophylaxie et/ou en traitement à la demande des épisodes hémorragiques.
Les patients ayant reçu un traitement prophylactique ont continué ou commencé avec 35-50 UI / kg une fois par semaine. Un sous-groupe de patients est passé à des intervalles de traitement étendus (tous les 10, 14 ou 21 jours) avec une dose recommandée de 75 UI / kg (10 ou 14 jours) ou de 100 UI / kg (21 jours). À la fin de l'étude, l'intervalle prophylactique était de 7 jours pour 14 PTP (24 %) et l'intervalle prophylactique étendu à 10, 14 et 21 jours était maintenu pour un total de respectivement 11 (19 %), 25 (42 %) et 9 (15 %) PTP. Pendant l'étude, 2 PTP (18 %) recevant le traitement tous les 21 jours sont revenus à une administration plus fréquente en raison de complications hémorragiques accrues. La médiane du taux annualisé d'hémorragie (TAH) sous traitement prophylactique tous les 7, 14 et 21 jours par IDELVION pour toutes les hémorragies a été de respectivement 1,3 (étendue de 0 à 8), 0,9 (étendue de 0 à 13) et 0,3 (étendue de 0 à 5).
Les données actuellement disponibles suggèrent que de plus grands intervalles de traitement,envisageables pour certains patients, peuvent potentiellement être associés à un risque accru d'hémorragie par rapport à un traitement une fois par semaine.
Prophylaxie et contrôle des hémorragies chez les PTP de moins de 12 ans
L'efficacité d'IDELVION a été évaluée dans une étude de phase 3, dans laquelle un total de 27 PTP de sexe masculin entre 1 et 10 ans (âge médian de 6,0 ans) dont 12 patients < 6 ans, ont reçu IDELVION pour la prophylaxie et le contrôle des épisodes hémorragiques. Les 27 patients ont reçu un traitement prophylactique hebdomadaire avec IDELVION pendant une durée moyenne sur l'étude de 13,1 mois (9 à 18 mois).
Sur les 106 épisodes hémorragiques, la majorité (94 ; 88,7%) a été traitée avec une seule injection, et 103 (97,2%) sujets ont été traités avec 1 ou 2 injections. L'efficacité hémostatique avec résolution des épisodes hémorragiques a été jugée excellente ou bonne dans 96% des épisodes traités.
L'efficacité et la sécurité à long terme du traitement prophylactique de routine ont été confirmées dans une étude d'extension en ouvert de 5 ans. Dans cette étude, un total de 24 PTP < 12 ans ont reçu IDELVION en prophylaxie et/ou en traitement à la demande des épisodes hémorragiques.
Les patients ayant reçu un traitement prophylactique ont continué avec 35-50 UI / kg une fois par semaine. Un sous-groupe de patients est passé à des intervalles de traitement étendus (tous les 10 ou 14 jours) avec une dose recommandée de 75 UI/kg. À la fin de l'étude, l'intervalle prophylactique était de 7 jours pour 17 PTP (71%) et l'intervalle prophylactique étendu à 10 et 14 jours était maintenu pour un total de respectivement 3 (12%) et 4 (17%) PTP. Pendant l'étude, 4 PTP (50%) recevant le traitement tous les 14 jours sont revenus à une administration plus fréquente en raison de complications hémorragiques accrues. La médiane du taux annualisé d'hémorragie (TAH) sous traitement prophylactique tous les 7 et 14 jours par IDELVION pour toutes les hémorragies a été de respectivement 2,0 (intervalle de 0 à 14) et 5,6 (intervalle de 0 à 8).
Prise en charge péri-opératoire
La sécurité et l'efficacité dans le contexte péri-opératoire ont été évaluées dans deux études pivots de phase 3 et dans une étude d'extension à long terme. L'analyse d'efficacité per protocole comprend 30chirurgies pratiquées chez 21 patients entre 5 et 58 ans ayant subi des procédures chirurgicales invasives majeures ou mineures, dentaires ou autres. La posologie était individualisée en fonction de la pharmacocinétique et de la réponse clinique du sujet au traitement. Un seul bolus préopératoire compris entre 14 et 163 UI/kg a été utilisé dans 96,7% (n = 29) des chirurgies. L'efficacité hémostatique a été jugée excellente ou bonne dans toutes les procédures évaluées. Pendant la période postopératoire de 14 jours, les patients ont reçu entre 0 et 11 perfusions et des doses totales comprises entre 0 et 444 UI/kg.
Patients non préalablement traités (PUP)
La sécurité et l'efficacité d'IDELVION ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique multicentrique en ouvert auprès de 12 patients pédiatriques atteints d'hémophilie B (activité du facteur IX ≤ 2%), non préalablement traités (PUPs) dont 11 étaient âgés de 0 à 1 an. La médiane des jours d'exposition était de 50 (intervalle de 22 à 146), et 8 PUPs ont atteint ≥ 50 jours d'exposition pendant les périodes de traitement à la demande, de prophylaxie, de chirurgie et pharmacocinétique. Les 12 PUPs ont tous reçu un traitement prophylactique de routine dont 11 qui ont reçu le traitement 1 fois par semaine. La durée médiane globale de la prophylaxie était de 11,5 mois (intervalle de 3,1 à 32,3 mois). Chez les 9 PUPs ayant reçu le traitement prophylactique hebdomadaire et ayant été traités pendant plus de 6 mois, la médiane du Taux Annualisé d'Hémorragies (TAH) était de 1,16 (intervallede 0 à 3,1). 5 des 9 PUPs avaient un TAH de 0. La dose médiane mensuelle était de 195,9 UI/kg (intervalle de 171,8 à 215,6 UI/kg) pour le traitement prophylactique hebdomadaire (N=9).
Cinq patients ont reçu un traitement à la demande sur des périodes variables avant la prophylaxie, avec des jours d'exposition allant de 1 et 4.
Sur les 37 événements hémorragiques observés chez 10 PUPs sur l'ensemble des périodes de l'étude, 94% ont été contrôlés avec succès avec 1 ou 2 perfusions.
Source : EMA
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Source : BDPM
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