Idébénone 150 mg comprimé
Posologie
Le traitement par ce médicament doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la NOHL.
Posologie
La dose recommandée est de 900 mg/jour d'idébénone (300 mg, 3 fois par jour).
Des données concernant le traitement continu par l'idébénone sur une durée allant jusqu'à 24 mois sont disponibles dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en ouvert sur l'histoire naturelle de la maladie (voir rubrique 5.1).
Populations particulières
<i>Sujets âgés </i>
Aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire pour le traitement de la NOHL chez les patients âgés.
<i>Insuffisance hépatique ou rénale </i>
Les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale ont été étudiés. Toutefois, aucune recommandation posologique particulière ne peut être formulée. La prudence est recommandée pour le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, car des événements indésirables ont entraîné une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.4).
En l'absence de données cliniques suffisantes, faire preuve de prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Raxone chez les patients atteints de NOHL âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés de Raxone doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni mâchés. Raxone doit être administré avec de la nourriture parce que les aliments augmentent la biodisponibilité de l'idébénone.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La sécurité de l'idébénone chez la femme enceinte n'a pas été établie. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. L'idébénone ne doit être administrée à des femmes enceintes ou à des femmes en âge de procréer susceptibles de devenir enceintes que s'il est estimé que les bénéfices de l'effet thérapeutique sont supérieurs aux risques potentiels.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'idébénone dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/ de s'abstenir du traitement avec Raxone en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives à l'effet de l'exposition à l'idébénone sur la fertilité humaine.
La sécurité de l'idébénone chez la femme enceinte n'a pas été établie. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. L'idébénone ne doit être administrée à des femmes enceintes ou à des femmes en âge de procréer susceptibles de devenir enceintes que s'il est estimé que les bénéfices de l'effet thérapeutique sont supérieurs aux risques potentiels.
Allaitement
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'idébénone dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/ de s'abstenir du traitement avec Raxone en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives à l'effet de l'exposition à l'idébénone sur la fertilité humaine.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique: Psychoanaleptiques, Autres psychostimulants et nootropiques; Code ATC: N06BX13
Mécanisme d'action
L'idébénone, une benzoquinone à chaîne courte, est un antioxydant supposé être capable de transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons mitochondriale, évitant ainsi le complexe I et restaurant la production d'énergie cellulaire (ATP) dans des conditions expérimentales de déficience du complexe I. De même, chez les patients atteints de NOHL, l'idébénone peut transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons, court-circuitant ainsi le complexe I qui est affecté par les trois principales mutations de l'ADN mitochondrial causant la NOHL, et restaurant la production d'énergie cellulaire ATP.
Selon ce mode d'action biochimique, l'idébénone peut réactiver les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) qui sont viables mais inactives chez les patients atteints de NOHL. En fonction du temps écoulé depuis le début des symptômes et de la proportion de CGR déjà affectées, l'idébénone peut favoriser la récupération de la vision chez les patients qui présentent une perte de vision.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité cliniques de l'idébénone dans le traitement de la NOHL ont été évaluées dans une étude en double insu, randomisée, contrôlée contre placebo (RHODOS). L'efficacité et la sécurité à long terme ont été évaluées dans une étude post-autorisation en ouvert (LEROS). La sécurité à long terme a été évaluée dans une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PAROS).
Un total de 85 patients atteints de NOHL, âgés de 14 à 66 ans, présentant l'une des 3 principales mutations de l'ADN mitochondrial (G11778A, G3460A ou T14484C) et dont la durée de la maladie n'était pas supérieure à 5 ans ont été inclus dans l'étude RHODOS. Les patients ont reçu soit
900 mg/jour de Raxone soit un placebo pendant une période de 24 semaines (6 mois). Raxone a été administré en 3 doses de 300 mg quotidiennement au cours des repas.
Le critère principal d'évaluation «meilleure récupération d'acuité visuelle (AV)» a été défini comme le résultat de l'œil qui subissait la meilleure amélioration de l'AV entre l'inclusion et la 24e semaine mesurée avec l'échelle ETDRS. Le critère d'évaluation secondaire «variation de la meilleure AV» a été mesuré comme la différence entre la meilleure AV de l'œil droit ou de l'œil gauche à 24 semaines et celle à l'inclusion (Tableau 1).
Tableau 1: RHODOS: Meilleure récupération d'AV et variation de la meilleure AV entre l'inclusion et la 24e semaine
Analyse selon un modèle mixte pour mesures répétées
Un patient dans le groupe sous placebo présentait une récupération spontanée continue de la vision à l'inclusion. L'exclusion de ce patient a conduit à des résultats similaires à ceux obtenus dans la population ITT; comme on pouvait s'y attendre, la différence entre le groupe traité par l'idébénone et le groupe placebo était légèrement plus importante.
*logMAR - Logarithm of the Minimum Angle of Resolution (logarithme de l'angle de résolution minimum)
Une analyse prédéfinie dans l'étude RHODOS a déterminé la proportion de patients ayant une AV à l'inclusion ≤ 0,5 logMAR dans un œil et dont l'AV s'était détériorée pour atteindre une valeur
≥ 1,0 logMAR. Dans ce petit sous-groupe de patients (n = 8), aucun des 6 patients dans le groupe traité par l'idébénone n'a présenté de détérioration d'AV ≥ 1,0 logMAR alors que les 2 patients du groupe placebo présentaient cette détérioration d'AV.
Dans une étude observationnelle de suivi (visite unique) de RHODOS, les évaluations de l'AV de 58 patients obtenues sur une moyenne de 131 semaines après l'interruption du traitement indiquent que l'effet de Raxone peut être maintenu.
Une analyse de réponse post-hoc a été réalisée dans l'étude RHODOS pour évaluer la proportion de patients qui ont présenté une récupération d'AV cliniquement pertinente par rapport à l'inclusion, dans au moins un œil, défini comme étant: (i) l'amélioration de l'AV telle que le patient passe d'une incapacité à lire une seule lettre à la capacité à lire au moins 5 lettres sur l'échelle ETDRS; ou (ii) l'amélioration de l'AV d'au moins 10 lettres sur l'échelle ETDRS. Les résultats sont présentés dans le tableau 2 qui comprend des données provenant de 62 patients atteints de NOHL traités par Raxone dans le cadre d'un programme d'accès élargi (PAE) et de 94 patients non traités dans le cadre d'une enquête sur les enregistrements de cas (EEC).
Tableau 2: Proportion de patients présentant une récupération de l'AV cliniquement pertinent 6 mois après l'inclusion.
Dans le PAE, le nombre de patients présentant une réponse a augmenté avec la durée du traitement, passant de 19 patients sur 62 (30,6 %) après 6 mois à 17 patients sur 47 (36,2 %) après 12 mois.
Étude LEROS : au total, 199 patients atteints de NOHL ont été inclus dans cette étude en ouvert. Plus de la moitié d'entre eux (112 [56,6 %]) présentaient la mutation G11778A, tandis que 34 (17,2 %) présentaient la mutation T14484C et 35 (17,7 %) la mutation G3460A. L'âge moyen à l'inclusion était de 34,2 ans. Les patients ont reçu 900 mg/jour de Raxone pendant 24 mois. Raxone a été administré sous la forme de 3 doses de 300 mg chaque jour, au cours des repas.
Le critère d'évaluation principal de l'étude LEROS était la proportion d'yeux ayant obtenu un bénéfice cliniquement pertinent (BCP) (c.-à-d. soit une récupération cliniquement pertinente [RCP] de l'AV par rapport à l'inclusion, soit une stabilisation cliniquement pertinente [SCP]) à 12 mois parmi les patients ayant débuté le traitement par Raxone ≤ 1 an après l'apparition des symptômes, par comparaison avec les yeux des patients du groupe contrôle externe correspondant à l'histoire naturelle (HN) de la maladie. Un BCP a été observé dans 42,3 % des yeux chez les patients de l'étude LEROS, contre 20,7 % des yeux parmi les patients du groupe HN. D'un point de vue clinique, cela représente une amélioration relative pertinente de 104 % par comparaison avec le BCP qui a pu être observé dans les yeux du groupe contrôle HN. La différence estimée entre groupe de traitement et groupe contrôle a été statistiquement significative (valeur de p de 0,0020), en faveur de Raxone, avec un rapport des chances (OR, Odds Ratio) de 2,286 (intervalle de confiance à 95 % : 1,352 ; 3,884).
L'un des critères d'évaluation secondaires de l'étude LEROS était la proportion d'yeux présentant un BCP chez les patients traités par Raxone > 1 an après l'apparition des symptômes, avec une RCP de l'AV par rapport à l'inclusion ou une SCP avec maintien à 12 mois d'une AV initiale supérieure à 1,0 logMAR, par comparaison avec un groupe contrôle externe d'HN de la maladie. Un BCP a été observé dans 50,3 % des yeux chez les patients de l'étude LEROS et 38,6 % des yeux parmi les patients du groupe HN. La différence entre les deux groupes a été statistiquement significative, en faveur de Raxone, avec une valeur de p de 0,0087 et un OR [IC à 95 %] de 1,925 [1,179 ; 3,173].
Au total, 198 patients ont reçu le traitement par Raxone et ont été inclus dans la population d'évaluation de la sécurité. La durée moyenne du traitement au sein de cette population a été de 589,17 jours (intervalle : 1 à 806 jours), soit une exposition totale de 319,39 personne-années. Au total, 154 patients (77,8 %) ont reçu le traitement sur une période > 12 mois. Au total, 149 patients (75,3 %) ont reçu le traitement sur une période > 18 mois et 106 (53,5 %) sur une période > 24 mois. Des événements indésirables apparus sous traitement ont été rapportés chez 154 patients (77,8 %). Les événements indésirables (EI) rapportés ont été majoritairement de sévérité légère ou modérée ; des EI sévères ont été rapportés chez 13 (6,6 %) des patients ayant reçu le traitement par Raxone. Chez
49 patients (24,7 %), les EI rapportés ont été considérés par l'investigateur comme liés au traitement. Vingt-sept patients (13,6 %) ont connu des événements indésirables graves et 10 (5,1 %) ont présenté des EI ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement de l'étude. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été mis en évidence chez les patients atteints de NOHL inclus dans l'étude LEROS.
L'étude PAROS, une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle, a été conçue pour collecter des données de sécurité et d'efficacité longitudinales en conditions cliniques standard chez des patients prenant Raxone sur prescription en traitement de la NOHL. Cette étude a été menée dans 26 centres, dans six pays européens (Autriche, France, Allemagne, Grèce, Italie et Pays-Bas).
Dans l'étude de sécurité à long terme PAROS, 224 patients atteints de NOHL au total, avec un âge médian de 32,2 ans à l'inclusion, ont reçu un traitement par Raxone et ont été inclus dans la population d'évaluation de sécurité. Plus de la moitié des patients (52,2 %) étaient porteurs de la mutation G11778A, 17,9 % de la mutation T14484C, 14,3 % de la mutation G3460A et 12,1 % d'autres mutations. La durée de traitement de ces patients est indiquée dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Durée de traitement (population d'évaluation de la sécurité)
La durée moyenne d'exposition est de 765,4 jours (ET 432,6 jours)
Le profil de sécurité à long terme de Raxone dans le traitement des patients atteints de NOHL a été évalué dans un contexte de soins cliniques courants.
Au total, 130 patients (58,0 % de la population d'évaluation de la sécurité) ont signalé 382 événements indésirables apparus sous traitement (EIST). Onze patients (4,9 %) ont rapporté des événements indésirables (EI) sévères. Cinquante patients (22,3 %) ont signalé 82 EIST qui, selon l'investigateur,
avaient un lien avec le traitement. Trente-quatre patients (15,2 %) ont présenté 39 EIST ayant entraîné l'arrêt du traitement par Raxone. Vingt-cinq patients (11,2 %) ont connu 31 EIST graves.
Un décès est survenu pendant l'étude. Il s'agissait d'un patient âgé de 81 ans décédé d'un cancer de la prostate au stade terminal, sans lien avec Raxone d'après l'investigateur.
Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié durant le traitement à long terme par Raxone chez les patients atteints de NOHL lorsque ce traitement était utilisé dans le cadre des soins cliniques courants dans l'étude PAROS. Le profil de sécurité de Raxone observé dans l'étude PAROS était comparable à celui d'une précédente étude en ouvert (l'étude LEROS).
Population pédiatrique
Dans les essais cliniques sur l'Ataxie de Friedreich, 32 patients âgés de 8 à 11 ans et 91 patients âgés de 12 à 17 ans ont reçu de l'idébénone à des doses ≥ 900 mg/jour pendant jusqu'à 42 mois.
Dans l'étude RHODOS et le programme PAE sur la NOHL, un total de 3 patients âgés entre 9 et
11 ans et de 27 patients âgés entre 12 et 17 ans ont reçu de l'idébénone à une dose de 900 mg/jour pendant une durée qui pouvait aller jusqu'à 33 mois.
Dans l'étude PAROS, seuls neuf patients âgés de moins de 14 ans ont été inclus et ont reçu Raxone à une dose de 900 mg/jour.
Une autorisation de mise sur le marché «sous circonstances exceptionnelles» a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Mécanisme d'action
L'idébénone, une benzoquinone à chaîne courte, est un antioxydant supposé être capable de transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons mitochondriale, évitant ainsi le complexe I et restaurant la production d'énergie cellulaire (ATP) dans des conditions expérimentales de déficience du complexe I. De même, chez les patients atteints de NOHL, l'idébénone peut transférer des électrons directement sur le complexe III de la chaîne de transport des électrons, court-circuitant ainsi le complexe I qui est affecté par les trois principales mutations de l'ADN mitochondrial causant la NOHL, et restaurant la production d'énergie cellulaire ATP.
Selon ce mode d'action biochimique, l'idébénone peut réactiver les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) qui sont viables mais inactives chez les patients atteints de NOHL. En fonction du temps écoulé depuis le début des symptômes et de la proportion de CGR déjà affectées, l'idébénone peut favoriser la récupération de la vision chez les patients qui présentent une perte de vision.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité cliniques de l'idébénone dans le traitement de la NOHL ont été évaluées dans une étude en double insu, randomisée, contrôlée contre placebo (RHODOS). L'efficacité et la sécurité à long terme ont été évaluées dans une étude post-autorisation en ouvert (LEROS). La sécurité à long terme a été évaluée dans une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PAROS).
Un total de 85 patients atteints de NOHL, âgés de 14 à 66 ans, présentant l'une des 3 principales mutations de l'ADN mitochondrial (G11778A, G3460A ou T14484C) et dont la durée de la maladie n'était pas supérieure à 5 ans ont été inclus dans l'étude RHODOS. Les patients ont reçu soit
900 mg/jour de Raxone soit un placebo pendant une période de 24 semaines (6 mois). Raxone a été administré en 3 doses de 300 mg quotidiennement au cours des repas.
Le critère principal d'évaluation «meilleure récupération d'acuité visuelle (AV)» a été défini comme le résultat de l'œil qui subissait la meilleure amélioration de l'AV entre l'inclusion et la 24e semaine mesurée avec l'échelle ETDRS. Le critère d'évaluation secondaire «variation de la meilleure AV» a été mesuré comme la différence entre la meilleure AV de l'œil droit ou de l'œil gauche à 24 semaines et celle à l'inclusion (Tableau 1).
Tableau 1: RHODOS: Meilleure récupération d'AV et variation de la meilleure AV entre l'inclusion et la 24e semaine
| Critère d'évaluation (ITT) | Raxone (N = 53) | Placebo (N = 29) |
| Critère principal d'évaluation: Meilleure récupération d'AV (moyenne ± SE; IC à 95 %) |
logMAR* -0,135 ± 0,041 | logMAR -0,071 ± 0,053 |
| logMAR -0,064, 3 lettres (-0,184; 0,055) p = 0,291 |
||
| Critère d'évaluation secondaire: | logMAR -0,035 ± 0,046 | logMAR 0,085 ± 0,060 |
| Variation de la meilleure AV (moyenne ± SE; IC à 95 %) |
logMAR -0,120, 6 lettres (-0,255; 0,014) p = 0,078 |
Analyse selon un modèle mixte pour mesures répétées
Un patient dans le groupe sous placebo présentait une récupération spontanée continue de la vision à l'inclusion. L'exclusion de ce patient a conduit à des résultats similaires à ceux obtenus dans la population ITT; comme on pouvait s'y attendre, la différence entre le groupe traité par l'idébénone et le groupe placebo était légèrement plus importante.
*logMAR - Logarithm of the Minimum Angle of Resolution (logarithme de l'angle de résolution minimum)
Une analyse prédéfinie dans l'étude RHODOS a déterminé la proportion de patients ayant une AV à l'inclusion ≤ 0,5 logMAR dans un œil et dont l'AV s'était détériorée pour atteindre une valeur
≥ 1,0 logMAR. Dans ce petit sous-groupe de patients (n = 8), aucun des 6 patients dans le groupe traité par l'idébénone n'a présenté de détérioration d'AV ≥ 1,0 logMAR alors que les 2 patients du groupe placebo présentaient cette détérioration d'AV.
Dans une étude observationnelle de suivi (visite unique) de RHODOS, les évaluations de l'AV de 58 patients obtenues sur une moyenne de 131 semaines après l'interruption du traitement indiquent que l'effet de Raxone peut être maintenu.
Une analyse de réponse post-hoc a été réalisée dans l'étude RHODOS pour évaluer la proportion de patients qui ont présenté une récupération d'AV cliniquement pertinente par rapport à l'inclusion, dans au moins un œil, défini comme étant: (i) l'amélioration de l'AV telle que le patient passe d'une incapacité à lire une seule lettre à la capacité à lire au moins 5 lettres sur l'échelle ETDRS; ou (ii) l'amélioration de l'AV d'au moins 10 lettres sur l'échelle ETDRS. Les résultats sont présentés dans le tableau 2 qui comprend des données provenant de 62 patients atteints de NOHL traités par Raxone dans le cadre d'un programme d'accès élargi (PAE) et de 94 patients non traités dans le cadre d'une enquête sur les enregistrements de cas (EEC).
Tableau 2: Proportion de patients présentant une récupération de l'AV cliniquement pertinent 6 mois après l'inclusion.
| RHODOS (ITT) | RHODOS Raxone (N = 53) |
RHODOS Placebo (N = 29) |
| Patients présentant une réponse (N, %) |
16 (30,2 %) | 3 (10,3 %) |
| PAE et EEC | PAE-Raxone (N = 62) | EEC-sans traitement (N = 94) |
| Patients présentant une réponse (N, %) |
19 (30,6 %) | 18 (19,1 %) |
Dans le PAE, le nombre de patients présentant une réponse a augmenté avec la durée du traitement, passant de 19 patients sur 62 (30,6 %) après 6 mois à 17 patients sur 47 (36,2 %) après 12 mois.
Étude LEROS : au total, 199 patients atteints de NOHL ont été inclus dans cette étude en ouvert. Plus de la moitié d'entre eux (112 [56,6 %]) présentaient la mutation G11778A, tandis que 34 (17,2 %) présentaient la mutation T14484C et 35 (17,7 %) la mutation G3460A. L'âge moyen à l'inclusion était de 34,2 ans. Les patients ont reçu 900 mg/jour de Raxone pendant 24 mois. Raxone a été administré sous la forme de 3 doses de 300 mg chaque jour, au cours des repas.
Le critère d'évaluation principal de l'étude LEROS était la proportion d'yeux ayant obtenu un bénéfice cliniquement pertinent (BCP) (c.-à-d. soit une récupération cliniquement pertinente [RCP] de l'AV par rapport à l'inclusion, soit une stabilisation cliniquement pertinente [SCP]) à 12 mois parmi les patients ayant débuté le traitement par Raxone ≤ 1 an après l'apparition des symptômes, par comparaison avec les yeux des patients du groupe contrôle externe correspondant à l'histoire naturelle (HN) de la maladie. Un BCP a été observé dans 42,3 % des yeux chez les patients de l'étude LEROS, contre 20,7 % des yeux parmi les patients du groupe HN. D'un point de vue clinique, cela représente une amélioration relative pertinente de 104 % par comparaison avec le BCP qui a pu être observé dans les yeux du groupe contrôle HN. La différence estimée entre groupe de traitement et groupe contrôle a été statistiquement significative (valeur de p de 0,0020), en faveur de Raxone, avec un rapport des chances (OR, Odds Ratio) de 2,286 (intervalle de confiance à 95 % : 1,352 ; 3,884).
L'un des critères d'évaluation secondaires de l'étude LEROS était la proportion d'yeux présentant un BCP chez les patients traités par Raxone > 1 an après l'apparition des symptômes, avec une RCP de l'AV par rapport à l'inclusion ou une SCP avec maintien à 12 mois d'une AV initiale supérieure à 1,0 logMAR, par comparaison avec un groupe contrôle externe d'HN de la maladie. Un BCP a été observé dans 50,3 % des yeux chez les patients de l'étude LEROS et 38,6 % des yeux parmi les patients du groupe HN. La différence entre les deux groupes a été statistiquement significative, en faveur de Raxone, avec une valeur de p de 0,0087 et un OR [IC à 95 %] de 1,925 [1,179 ; 3,173].
Au total, 198 patients ont reçu le traitement par Raxone et ont été inclus dans la population d'évaluation de la sécurité. La durée moyenne du traitement au sein de cette population a été de 589,17 jours (intervalle : 1 à 806 jours), soit une exposition totale de 319,39 personne-années. Au total, 154 patients (77,8 %) ont reçu le traitement sur une période > 12 mois. Au total, 149 patients (75,3 %) ont reçu le traitement sur une période > 18 mois et 106 (53,5 %) sur une période > 24 mois. Des événements indésirables apparus sous traitement ont été rapportés chez 154 patients (77,8 %). Les événements indésirables (EI) rapportés ont été majoritairement de sévérité légère ou modérée ; des EI sévères ont été rapportés chez 13 (6,6 %) des patients ayant reçu le traitement par Raxone. Chez
49 patients (24,7 %), les EI rapportés ont été considérés par l'investigateur comme liés au traitement. Vingt-sept patients (13,6 %) ont connu des événements indésirables graves et 10 (5,1 %) ont présenté des EI ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement de l'étude. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été mis en évidence chez les patients atteints de NOHL inclus dans l'étude LEROS.
L'étude PAROS, une étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle, a été conçue pour collecter des données de sécurité et d'efficacité longitudinales en conditions cliniques standard chez des patients prenant Raxone sur prescription en traitement de la NOHL. Cette étude a été menée dans 26 centres, dans six pays européens (Autriche, France, Allemagne, Grèce, Italie et Pays-Bas).
Dans l'étude de sécurité à long terme PAROS, 224 patients atteints de NOHL au total, avec un âge médian de 32,2 ans à l'inclusion, ont reçu un traitement par Raxone et ont été inclus dans la population d'évaluation de sécurité. Plus de la moitié des patients (52,2 %) étaient porteurs de la mutation G11778A, 17,9 % de la mutation T14484C, 14,3 % de la mutation G3460A et 12,1 % d'autres mutations. La durée de traitement de ces patients est indiquée dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Durée de traitement (population d'évaluation de la sécurité)
| Durée de traitement |
Naïf de tout traitement par l'idébénone à l'inclusion |
Non-naïfde traitement par l'idébénone à l'inclusion |
Tous |
| N Jour 1 ≥ 6 mois ≥ 12 mois ≥ 18 mois ≥ 24 mois ≥ 30 mois ≥ 36 mois |
39 39 (100,0 %) 35 (89,7 %) 30 (76,9 %) 20 (51,3 %) 14 (35,9 %) 8 (20,5 %) 8 (20,5 %) |
185 185 (100,0 %) 173 (93,5 %) 156 (84,3 %) 118 (63,8 %) 93 (50,3 %) 68 (36,8 %) 54 (29,2 %) |
224 224 (100,0 %) 208 (92,9 %) 186 (83,0 %) 138 (61,6 %) 107 (47,8 %) 76 (33,9 %) 62 (27,7 %) |
La durée moyenne d'exposition est de 765,4 jours (ET 432,6 jours)
Le profil de sécurité à long terme de Raxone dans le traitement des patients atteints de NOHL a été évalué dans un contexte de soins cliniques courants.
Au total, 130 patients (58,0 % de la population d'évaluation de la sécurité) ont signalé 382 événements indésirables apparus sous traitement (EIST). Onze patients (4,9 %) ont rapporté des événements indésirables (EI) sévères. Cinquante patients (22,3 %) ont signalé 82 EIST qui, selon l'investigateur,
avaient un lien avec le traitement. Trente-quatre patients (15,2 %) ont présenté 39 EIST ayant entraîné l'arrêt du traitement par Raxone. Vingt-cinq patients (11,2 %) ont connu 31 EIST graves.
Un décès est survenu pendant l'étude. Il s'agissait d'un patient âgé de 81 ans décédé d'un cancer de la prostate au stade terminal, sans lien avec Raxone d'après l'investigateur.
Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié durant le traitement à long terme par Raxone chez les patients atteints de NOHL lorsque ce traitement était utilisé dans le cadre des soins cliniques courants dans l'étude PAROS. Le profil de sécurité de Raxone observé dans l'étude PAROS était comparable à celui d'une précédente étude en ouvert (l'étude LEROS).
Population pédiatrique
Dans les essais cliniques sur l'Ataxie de Friedreich, 32 patients âgés de 8 à 11 ans et 91 patients âgés de 12 à 17 ans ont reçu de l'idébénone à des doses ≥ 900 mg/jour pendant jusqu'à 42 mois.
Dans l'étude RHODOS et le programme PAE sur la NOHL, un total de 3 patients âgés entre 9 et
11 ans et de 27 patients âgés entre 12 et 17 ans ont reçu de l'idébénone à une dose de 900 mg/jour pendant une durée qui pouvait aller jusqu'à 33 mois.
Dans l'étude PAROS, seuls neuf patients âgés de moins de 14 ans ont été inclus et ont reçu Raxone à une dose de 900 mg/jour.
Une autorisation de mise sur le marché «sous circonstances exceptionnelles» a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
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