Icatibant (acétate) 10 mg/ml solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour traiter l'angio-œdème héréditaire, Code ATC : B06AC02.
Mécanisme d'action
L'AOH (une maladie autosomique dominante) est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement de l'inhibiteur de C1 estérase. Les crises d'AOH s'accompagnent d'une libération accrue de bradykinine, qui constitue le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.
L'AOH se manifeste par des crises intermittentes d'œdème sous-cutané et/ou sous-muqueux touchant les voies respiratoires supérieures, la peau et l'appareil gastro-intestinal. Une crise dure généralement de 2 à 5 jours.
L'icatibant est un antagoniste compétitif sélectif des récepteurs de la bradykinine de type 2 (B2). C'est un décapeptide de synthèse ayant une structure similaire à celle de la bradykinine, mais comportant 5 acides aminés non protéinogènes. Dans l'AOH, les concentrations accrues de bradykinine constituent le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.
Effets pharmacodynamiques
Chez des volontaires sains jeunes recevant l'icatibant aux doses de 0,8 mg/kg en 4 heures, de
1,5 mg/kg/jour ou 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement de l'hypotension, de la vasodilatation et de la tachycardie réflexe induites par la bradykinine a pu être prévenu. L'icatibant a été un antagoniste compétitif lorsque la dose de provocation de bradykinine a été multipliée par quatre.
Efficacité et sécurité cliniques
Les données d'efficacité sont issues d'une étude de phase II en ouvert initiale et de trois études de phase III contrôlées.
Les études cliniques de phase III (FAST-1 et FAST-2) étaient des études randomisées en double aveugle contrôlées, dont le plan expérimental était identique à l'exception du comparateur (une étude contrôlée versus acide tranexamique oral et une étude versus placebo). Au total, 130 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 30 mg d'icatibant (63 patients) ou le comparateur (acide tranexamique, 38 patients ou placebo, 29 patients). Les épisodes ultérieurs d'AOH ont été traités dans le cadre d'une extension en ouvert. Les patients présentant des symptômes d'angio-œdème laryngé ont reçu un traitement en ouvert par l'icatibant. Le critère d'efficacité primaire était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes, évalué à l'aide d'une échelle visuelle analogique (EVA). Le tableau 3 présente les résultats d'efficacité de ces études.
L'étude FAST-3 était une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez 98 patients adultes (âge médian, 36 ans). Les patients ont été randomisés pour recevoir l'icatibant 30 mg ou le placebo en injection sous-cutanée. Un sous-groupe de patients de cette étude présentait des crises aiguës d'AOH malgré l'administration d'androgènes, d'antifibrinolytiques ou d'inhibiteurs de C1. Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes, évalué par le score composite en 3 items d'une échelle visuelle analogique (EVA-3), consistant en évaluations de l'œdème cutané, de la douleur cutanée et de la douleur abdominale. Le tableau 4 présente les résultats d'efficacité de l'étude FAST-3.
Dans ces études, le délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes a été plus court chez les patients traités par l'icatibant (2,0 2,5 et 2,0 heures, respectivement) par rapport à l'acide tranexamique (12,0 heures) et au placebo (4,6 et 19,8 heures). L'effet du traitement par l'icatibant a été confirmé par les critères d'efficacité secondaires.
Dans une analyse intégrée de ces études de phase III contrôlées, le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes et le délai jusqu'au début du soulagement du symptôme primaire ont été similaires quels que soient la tranche d'âge, le sexe, les particularités ethniques, le poids et l'utilisation ou non d'androgènes ou d'antifibrinolytiques.
La réponse a également été uniforme lors des crises répétées dans les études de phase III contrôlées. Au total, 237 patients ont été traités par 1386 doses d'icatibant 30 mg pour 1278 crises aiguës d'AOH. Pour les 15 premières crises traitées par Firazyr (1114 doses pour 1030 crises), on a décrit un délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes similaire entre les crises (2,0 à 2,5 heures). 92,4 % de ces crises d'AOH ont été traitées par une dose unique de Firazyr.
Tableau 3. Résultats d'efficacité des études FAST-1 et FAST-2

Etude clinique contrôlée de FIRAZYR versus acide tranexamique ou placebo : résultats d'efficacité
FAST-2			FAST-1
	icatibant	Acide tranexamique		icatibant	Placebo
Nombre de patients de la population ITT	36	38	Nombre de patients de la population ITT	27	29
Etude clinique contrôlée de FIRAZYR versus acide tranexamique ou placebo : résultats d'efficacité
FAST-2			FAST-1
	icatibant	Acide tranexamique		icatibant	Placebo
Score EVA initial (mm)	63,7	61,5	Score EVA initial (mm)	69,3	67,7
Modification après 4 heures par rapport au score initial	-41,6	-14,6	Modification après 4 heures par rapport au score initial	-44,8	-23,5
Différence entre traitements (IC à 95 %, valeur P)	-27,8 (-39,4, -16,2) P < 0,001		Différence entre les traitements (IC à 95 %, valeur P)	-23,3 (-37,1, -9,4) P = 0,002
Modification après 12 heures par rapport au score initial	-54,0	-30,3	Modification après 12 heures par rapport au score initial	-54,2	-42,4
Différence entre les traitements (IC à 95 %, valeur P)	-24,1 (-33,6, -14,6) P < 0,001		Différence entre les traitements (IC à 95 %, valeur P)	-15,2 (-28,6, -1,7) P = 0,028
Délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes (heures)			Délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes (heures)
Tous épisodes (N = 74)	2,0	12,0	Tous épisodes (N = 56)	2,5	4,6
Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement			Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement
Tous épisodes (N = 74)	80,0 (63,1, 91,6)	30,6 (16,3, 48,1)	Tous épisodes (N = 56)	66,7 (46,0, 83,5)	46,4 (27,5, 66,1)
Délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes : tous symptômes (heures) : Douleur abdominale Œdème cutané Douleur cutanée	1,6 2,6 1,5	3,5 18,1 12,0	Délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes : tous symptômes (heures) : Douleur abdominale Œdème cutané Douleur cutanée	2,0 3,1 1,6	3,3 10,2 9,0
Délai médian jusqu'au soulagement quasi complet des symptômes (heures)			Délai médian jusqu'au soulagement quasi complet des symptômes (heures)
Tous épisodes (N = 74)	10,0	51,0	Tous épisodes (N = 56)	8,5	19,4

Etude clinique contrôlée de FIRAZYR versus acide tranexamique ou placebo : résultats d'efficacité
FAST-2			FAST-1
	icatibant	Acide tranexamique		icatibant	Placebo
Délai médian jusqu'à la régression des symptômes, évaluation par le patient (heures)			Délai médian jusqu'à la régression des symptômes, évaluation par le patient (heures)
Tous épisodes (N = 74)	0,8	7,9	Tous épisodes (N = 56)	0,8	16,9
Délai médian jusqu'à l'amélioration globale du patient, évaluation par le médecin (heures)			Délai médian jusqu'à l'amélioration globale du patient, évaluation par le médecin (heures)
Tous épisodes (N = 74)	1,5	6,9	Tous épisodes (N = 56)	1,0	5,7

Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude FAST-3

Résultats d'efficacité : FAST-3 ; phase contrôlée -- population ITT

Critère

Statistique

Firazyr

Placebo

Valeur P

(n = 43)

(n = 45)

Critère principal

Délai jusqu'au début du soulagement des symptômes - Score EVA composite (heures)

Médiane

2,0

19,8

< 0,001

Autres critères

Délai jusqu'au début du soulagement du symptôme primaire (heures)

Médiane

1,5

18,5

< 0,001

Variation du score EVA composite 2 heures après le traitement

Moyenne

-19,74

-7,49

< 0,001

Variation du score composite de symptômes évalués par le patient 2 heures après le traitement

Moyenne

-0,53

-0,22

< 0,001

Variation du score composite de symptômes évalués par l'investigateur 2 heures après le traitement

Moyenne

-0,44

-0,19

< 0,001

Délai jusqu'au soulagement quasi-complet des symptômes (heures)

Médiane

8,0

36,0

0,012

Résultats d'efficacité : FAST-3 ; phase contrôlée -- population ITT
Critère	Statistique	Firazyr	Placebo	Valeur P
		(n = 43)	(n = 45)
Délai jusqu'à la régression initiale des symptômes, évaluation par le patient (heures)	Médiane	0,8	3,5	< 0,001
Délai jusqu'à la régression initiale des symptômes, évaluation visuelle par l'investigateur (heures)	Médiane	0,8	3,4	< 0,001

Au total, 66 patients présentant des crises d'AOH touchant le larynx ont été traités dans ces études cliniques de phase III contrôlées. Les résultats ont été similaires à ceux observés chez les patients ayant présenté des crises d'AOH non laryngé en termes de délai jusqu'au début du soulagement des symptômes.
Population pédiatrique
Une étude en ouvert non randomisée, en un seul bras (HGT-FIR-086), a été menée chez 32 patients au total. Tous les patients ont reçu au moins une dose d'icatibant (0,4 mg/kg de poids corporel jusqu'à une dose maximale de 30 mg) et la majorité des patients ont été suivis pendant au moins 6 mois. Onze patients étaient au stade prépubertaire et 21 patients étaient au stade pubertaire ou postpubertaire.
La population d'analyse de l'efficacité était composée de 22 patients (11 patients au stade prépubertaire et 11 patients au stade pubertaire/postpubertaire) qui avaient été traités par l'icatibant pour une crise d'AOH.
Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes, mesuré à l'aide d'un score composite d'évaluation des symptômes par l'investigateur. Le délai jusqu'au soulagement des symptômes était défini comme la durée (en heures) nécessaire pour observer une amélioration de 20 % des symptômes.
Globalement, le délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes a été de 1 heure (intervalle de confiance à 95 % : 1,0 ; 1,1 heure). Une heure et deux heures après le traitement, un début de soulagement des symptômes a été observé chez 50 % et 90 % respectivement des patients. Globalement, le délai médian jusqu'aux symptômes minimaux (moment le plus proche après le traitement où tous les symptômes étaient légers ou absents) était de 1,1 heure (intervalle de confiance à 95 % : 1,0 ; 2,0 heures).