Hydroxycarbamide 1 g comprimé

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Comprimé pelliculé

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Le traitement par Siklos doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de drépanocytose.

Posologie

<i>Adulte, adolescent et enfant de plus de 2 ans </i>

La posologie doit être basée sur le poids corporel du patient.

La dose initiale d'hydroxycarbamide est de 15 mg/kg et la dose habituelle est comprise entre 15 et 30 mg/kg par jour.

La dose de Siklos doit être maintenue aussi longtemps que le patient présente une réponse, clinique ou hématologique, au traitement (par ex. augmentation de l'hémoglobine F (HbF), du volume globulaire moyen (VGM), diminution de la numération des neutrophiles).

En cas de non-réponse (réapparition des crises ou absence de réduction de la fréquence des crises), la dose quotidienne peut être augmentée par palier de 2,5 à 5 mg/kg par jour en utilisant la formulation la mieux adaptée.

Dans des circonstances exceptionnelles, une dose maximale de 35 mg/kg par jour peut être justifiée sous étroite surveillance hématologique (voir rubrique 4.4).

Si le patient ne présente pas de réponse à la dose maximale d'hydroxycarbamide (35 mg/kg/jour) reçue pendant trois à six mois, un arrêt définitif du traitement par Siklos devrait être envisagé.

Si les numérations globulaires atteignent des valeurs traduisant un effet toxique, le traitement par Siklos doit être temporairement arrêté jusqu'à la normalisation des numérations sanguines. Une normalisation hématologique apparaît habituellement en deux semaines. Le traitement peut alors être réintroduit à dose réduite. La dose de Siklos peut ensuite être à nouveau augmentée sous étroite surveillance hématologique. Un traitement à une dose entraînant une toxicité hématologique ne doit pas être tenté plus de deux fois.

Une toxicité peut se caractériser par les résultats suivants aux analyses sanguines :

Neutrophiles < 1 500/mm<sup>3 </sup>

Plaquettes < 80 000/mm<sup>3 </sup>

Hémoglobine < 4,5 g/dL

Réticulocytes < 80 000/mm<sup>3 </sup>si la concentration en hémoglobine est < 9 g/dL

Il existe des données sur le traitement continu à long terme par hydroxycarbamide chez des enfants et des adolescents atteints de drépanocytose ; la durée du suivi était de 12 ans chez les enfants et les adolescents et, de plus de 13 ans chez l'adulte. Actuellement, on ignore pendant combien de temps il faut traiter les patients par Siklos. La durée du traitement est sous la responsabilité du médecin prescripteur et doit reposer sur l'état clinique et hématologique de chaque patient.

<i>Populations spéciales </i>

<i>Enfants de moins de 2 ans </i>

La sécurité et l'efficacité de l'hydroxycarbamide chez les enfants de la naissance à 2 ans n'ont pas encore été établies. Des données limitées suggèrent que 20 mg/kg/jour réduisent les épisodes douloureux et sont sans danger chez les enfants de moins de 2 ans, mais la sécurité d'un traitement à long terme reste a établir. Par conséquent, aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

<i>Insuffisance rénale </i>

Comme l'excrétion rénale est la principale voie d'élimination, une réduction de la dose de Siklos doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≤ 60 mL/min, la dose initiale de Siklos doit être diminuée de 50 %. Une étroite surveillance hématologique est conseillée chez ces patients. Siklos ne doit pas être administré chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

<i>Insuffisance hépatique </i>

Il n'existe aucune donnée justifiant le recours à des ajustements posologiques spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Une étroite surveillance hématologique est néanmoins conseillée chez ces patients. Pour des raisons de sécurité, Siklos est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Mode d'administration

En fonction de la dose individuelle prescrite, le comprimé entier ou la moitié ou le quart de comprimé doit être pris une fois par jour, de préférence le matin avant le petit-déjeuner, si nécessaire avec un verre d'eau ou une très petite quantité d'aliments.

Pour les patients n'étant pas en mesure d'avaler les comprimés, il est possible de les désagréger <b>immédiatement avant leur prise</b>, dans une petite cuillère contenant un peu d'eau. On pourra y ajouter du sirop ou mélanger le tout à de la nourriture pour masquer une éventuelle amertume.

Source : EMA

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Contre-indications

  • Insuffisance hépatique

  • Insuffisance rénale

  • Myélosuppression

interactions

Interactions

cytotoxiques <> vaccins vivants atténués
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
- Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie. - Et, à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez le patient drépanocytaire.
cytotoxiques <> olaparib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Conduite à tenir
-
hydroxycarbamide <> vaccins vivants atténués
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Dans son indication chez le patient drépanocytaire, risque théorique de maladie vaccinale généralisée.
Conduite à tenir
L'association ne devra être envisagée que si les bénéfices sont estimés comme étant supérieurs à ce risque. S'il est décidé d’interrompre le traitement par hydroxycarbamide pour effectuer la vaccination, un délai de 3 mois après l’arrêt est recommandé.
cytotoxiques <> antivitamines K
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
cytotoxiques <> flucytosine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité hématologique
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> immunosuppresseurs
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes.
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'il est déconseillé d'être enceinte pendant le traitement par hydroxycarbamide et qu'il faut prévenir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.
L'utilisation d'une contraception efficace est fortement recommandée chez les femmes en âge de procréer.
Les patients hommes et femmes traités par hydroxycarbamide souhaitant avoir un enfant doivent, dans la mesure du possible, arrêter le traitement 3 à 6 mois avant la grossesse. Le rapport bénéfice-risque doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque du traitement par hydroxycarbamide par rapport au passage à un programme de transfusions sanguines.
Grossesse
Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Les patientes traitées par hydroxycarbamide doivent être informées des risques pour le fœtus.
Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'hydroxycarbamide chez la femme enceinte. Siklos n'est pas recommandé pendant la grossesse.
La patiente doit être informée qu'elle doit immédiatement contacter un médecin en cas de suspicion de grossesse.
Allaitement
L'hydroxycarbamide est excrété dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables sévères pour le nourrisson, l'allaitement doit être arrêté pendant la prise de Siklos.
Fertilité
La fertilité des hommes peut être affectée pendant le traitement. Des cas très fréquents d'oligospermie et d'azoospermie réversibles ont été observés chez l'homme même si ces anomalies peuvent être également liées à la maladie sous-jacente. Une altération de la fertilité a été observée chez les rats males (voir rubrique 5.3).
side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, Autres antinéoplasiques, Code ATC : L01XX05.
Mécanisme d'action
Tous les mécanismes d'action de l'hydroxycarbamide ne sont pas parfaitement compris. Un des mécanismes d'action est l'augmentation des concentrations d'hémoglobine fœtale (HbF) chez les patients atteints de drépanocytose. L'hémoglobine fœtale (HbF) interfère avec la polymérisation de l'HbS et empêche ainsi la falciformation du globule rouge, ce qui diminue alors la vaso-occlusion et l'hémolyse. Dans toutes les études cliniques, il existait, après traitement par hydroxycarbamide, une augmentation significative de l'HbF par rapport à la valeur initiale. L'élévation de HbF augmente également la survie des globules rouges et le taux d'hémoglobine totale et réduit ainsi l'anémie chez ces patients.
Il a été montré que l'hydroxycarbamide s'accompagnait de la formation de monoxyde d'azote. Ceci suggère que le monoxyde d'azote stimule la production de guanosine monophosphatase cyclique (GMPc) qui active alors une protéine kinase et augmente la production d'HbF. Parmi les autres effets pharmacologiques de l'hydroxycarbamide susceptibles de contribuer à ses effets bénéfiques dans la drépanocytose, on compte une diminution des neutrophiles, une augmentation de la teneur en eau des hématies, une augmentation de la déformabilité des drépanocytes et une altération de l'adhésion des globules rouges à l'endothélium.
En outre, l'hydroxycarbamide entraîne une inhibition immédiate de la synthèse de l'ADN en agissant en tant qu'inhibiteur de la ribonucléotide réductase, sans interférer avec la synthèse de l'acide ribonucléique ou celle des protéines.
Effets pharmacodynamiques
Outre la corrélation inconstante entre la réduction de la fréquence des crises et l'augmentation de l'HbF, l'effet cytoréducteur de l'hydroxycarbamide, en particulier la diminution des neutrophiles,
représentait le facteur ayant la plus forte corrélation avec la réduction de la fréquence des crises.
Efficacité et sécurité cliniques
Dans presque toutes les études cliniques portant sur la drépanocytose, l'hydroxycarbamide a réduit de 40 à 80 % la fréquence des épisodes vaso-occlusifs chez l'enfant et l'adulte. La même diminution a été observée pour le nombre d'admissions à l'hôpital et le nombre de jours d'hospitalisation dans les groupes traités. La fréquence annuelle des syndromes thoraciques aigus a également été réduite de 25 à 68 % sous hydroxycarbamide dans plusieurs études. Dans la drépanocytose, le syndrome thoracique aigu est une complication fréquente qui menace le pronostic vital et qui se caractérise par une douleur thoracique ou une fièvre ou une dyspnée qui s'accompagne d'un infiltrat récent sur les radiographies du thorax.
Un bénéfice clinique prolongé a été démontré chez les patients restant sous traitement par hydroxycarbamide pendant plus de 8 ans.
Chez 1 906 patients inclus dans l'étude de cohorte ESCORT HU, une augmentation significative du taux d'Hb (+1,4 g/dL et 1,5 g/dL) et du pourcentage d'HbF (+14,65 % et 15 %) ont été observées après douze et vingt-quatre mois de traitement par hydroxycarbamide par rapport aux valeurs initiales. Parallèlement, après un an de traitement, il existait une réduction significative du nombre de crises douloureuses d'une durée supérieure à 48 heures (-40 % chez les enfants et -50 % chez les adultes), des épisodes de syndrome thoracique aigu (-68 % chez les enfants et -57 % chez les adultes) et des hospitalisations (-44 % chez les enfants et -45 % chez les adultes) et le pourcentage de patients nécessitant une transfusion sanguine a diminué de 50 %. Dans l'étude ESCORT-HU, le profil de tolérance de l'hydroxycarbamide observé chez les adultes et les enfants correspondait aux données publiées précédemment et ne présentait aucun nouveau risque (Montalembert 2021).
Population pédiatrique
Dans l'essai NOHARM (Opoka 2017), des enfants ayant un âge moyen de 2,2 ans (de 1 à 3,99 ans) ont été randomisés de manière à recevoir soit l'hydroxycarbamide (n = 104) soit un placebo (n = 104). Le traitement a été administré une fois par jour à raison de 20 ± 2,5 mg/kg pendant 12 mois. Le critère composite clinique lié à la drépanocytose (regroupant crise douloureuse vaso-occlusive, dactylite, syndrome thoracique aigu, séquestration splénique ou transfusion sanguine) était moins fréquent avec l'hydroxycarbamide (45 %) qu'avec le placebo (69 %, p = 0,001). Le risque d'augmentation des infections chez les enfants atteints de neutropénie d'origine médicamenteuse était rare dans l'étude NOHARM et ne présentait pas de différence entre le traitement par hydroxycarbamide ou placebo.
À la fin de l'essai NOHARM, des enfants ont été recrutés dans l'essai d'extension NOHARM (John 2020) et répartis par randomisation dans des proportions de 1:1 pour recevoir l'hydroxycarbamide soit à une dose standard fixe (moyenne [± écart-type], 20 ± 5 mg par kilogramme par jour), soit en escalade de dose jusqu'à la dose maximale tolérée. 187 enfants ont été répartis par randomisation : 94 (âge 4,6 ± 1,0) dans le groupe à dose fixe (19,2 ± 1,8 mg/kg/j) et 93 (âge 4,8 ± 0,9) dans le groupe avec escalade de dose (29,5 ± 3,6 mg/kg/j). Après 18 mois, une augmentation du taux d'Hb
(+0,3 g/dL) et du % d'HbF (+8 %) a été constatée dans le groupe avec escalade de dose.
Les événements indésirables cliniques de tout grade étaient plus fréquents dans le groupe à dose fixe, y compris tous les événements liés à la drépanocytose (245 vs. 105) et les événements spécifiques : crise douloureuse vaso-occlusive (200 vs. 86) et syndrome thoracique aigu ou pneumonie (30 vs. 8). Le nombre d'interventions médicales majeures était également plus faible dans le groupe avec escalade de dose que dans le groupe à dose fixe, tant pour les transfusions (34 vs. 116) que pour les hospitalisations (19 vs. 90).
Chez des jeunes enfants atteints de drépanocytose SS/Sb0, âgés de 9 à 23 mois, une diminution des épisodes douloureux (-52 %, 177 vs. 375 événements), de dactylites (-80 %, 24 vs. 123), de syndrome thoracique aigu (8 vs. 27) et d'hospitalisations (-28 %, 232 vs. 324) a été rapportée respectivement avec l'hydroxycarbamide (n = 96) par rapport au placebo (n = 97) dans l'étude randomisée contrôlée Baby Hug. Chez 25 patients traités pendant 1 an dans l'étude non contrôlée ESCORT HU, il a été observé, une réduction des crises vaso-occlusives (-42 %) et des hospitalisations (-55 %) par rapport à l'année précédant l'inclusion (n = 25).
Le rapport bénéfice/risque et la tolérance à long terme restent à établir dans cette population.
Dans l'étude de cohorte non contrôlée ESCORT HU, un sous-ensemble de 27 patients pédiatriques atteints d'anémie chronique sévère avec des taux d'hémoglobine initiaux inférieurs à 7 g/dL ont été traités par Siklos pendant 12 mois. Parmi ceux-ci, seulement 6 patients (22 %) avaient des taux inférieurs à 7 g/dL 12 mois après le début du traitement. Bien qu'une majorité de patients (56 %) ait présenté une augmentation égale ou supérieure à 1 g/dL par rapport à la valeur initiale, en raison d'une proportion importante de données manquantes, d'une régression vers la moyenne et d'un effet des transfusions qui ne pouvait être exclu, aucune conclusion robuste sur l'efficacité ne peut être faite à partir de cette étude non contrôlée.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • azoospermie

  • macrocytose

  • myélosuppression

  • neutropénie

  • oligospermie

  • réticulocytopénie

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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