Hydroxocobalamine 5 g poudre pour solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antidotes, Code ATC : V03AB33
Mécanisme d'action
L'action de l'hydroxocobalamine pour le traitement de l'intoxication au cyanure repose sur sa capacité à se lier fortement aux ions cyanures. Chaque molécule d'hydroxocobalamine peut se lier à un ion cyanure par substitution du ligand hydroxo lié à l'ion cobalt trivalent pour former de la cyanocobalamine. La cyanocobalamine est un composé stable et non toxique, excrété dans l'urine.
Efficacité
En raison de considérations éthiques, aucune étude contrôlée d'efficacité n'a été réalisée chez l'homme.
 Pharmacologie animale
L'efficacité de l'hydroxocobalamine a été évaluée dans le cadre d'une étude contrôlée portant sur des chiens adultes intoxiqués au cyanure. Les chiens ont été intoxiqués par administration intraveineuse d'une dose létale de cyanure de potassium. Les chiens ont ensuite reçu du chlorure de sodium à
9 mg/mL, de l'hydroxocobalamine à 75 mg/kg ou de l'hydroxocobalamine à 150 mg/kg, administrés par voie intraveineuse en 7,5 minutes. Les doses de 75 mg/kg et 150 mg/kg équivalent approximativement à 5 g et 10 g d'hydroxocobalamine respectivement, chez l'homme, non seulement sur la base du poids corporel, mais également sur la base de la C_max de l'hydroxocobalamine [cobalamines-(III) totales, voir rubrique 5.2].
La survie à la 4^ème heure et au 14^ème jour des chiens ayant reçu des doses de 75 mg/kg et 150 mg/kg d'hydroxocobalamine était significativement plus élevée que celle des chiens ayant reçu uniquement du chlorure de sodium à 9 mg/mL :
Survie des chiens intoxiqués au cyanure

Paramètre	Traitement
	Chlorure de sodium 9 mg/mL (n = 17)	Hydroxocobalamine
		75 mg/kg (n = 19)	150 mg/kg (n = 18)
Survie à la 4ème heure, n (%)	7 (41)	18 (95)*	18 (100)*
Survie au 14ème jour, n (%)	3 (18)	15 (79)*	18 (100)*

* p< 0,025
L'histopathologie a révélé des lésions cérébrales compatibles avec une hypoxie induite par le cyanure. L'incidence des lésions cérébrales était nettement moindre chez les chiens ayant reçu 150 mg/kg d'hydroxocobalamine que chez les chiens ayant reçu 75 mg/kg d'hydroxocobalamine ou du chlorure de sodium à 9 mg/mL.
La restauration rapide et complète de l'hémodynamique et, ultérieurement, des gaz sanguins, du pH et du lactate après l'intoxication au cyanure a probablement contribué au meilleur résultat observé chez les animaux traités à l'hydroxocobalamine. L'hydroxocobalamine a réduit la concentration en cyanure dans le sang total de 120 nmol/mL environ à 30-40 nmol/mL à la fin de la perfusion, contre
70 nmol/mL dans le groupe de chiens ayant reçu uniquement du chlorure de sodium à 9 mg/mL.
 Patients intoxiqués au cyanure
Au total, 245 patients avec une intoxication au cyanure suspectée ou confirmée ont été inclus dans les études cliniques sur l'efficacité de l'hydroxocobalamine en tant qu'antidote. Le taux de survie était de 58 % chez les 213 patients chez lesquels le résultat est connu. Parmi les 89 patients décédés, 63 se trouvaient initialement en arrêt cardiaque, ce qui suggère qu'une grande partie de ces patients souffraient probablement de lésions cérébrales irréversibles avant l'administration d'hydroxocobalamine. Parmi les 144 patients non initialement en arrêt cardiaque dont la survie est documentée, 118 (82 %) ont survécu. En outre, sur 34 patients dont les concentrations en cyanure
avaient été déterminées et étaient supérieures au seuil létal (≥ 100 µmol/L), 21 (62 %) ont survécu suite au traitement par l'hydroxocobalamine.
L'administration d'hydroxocobalamine était généralement associée à une normalisation de la pression artérielle (pression artérielle systolique > 90 mmHg) chez 17 patients sur 21 (81 %) qui présentaient une pression artérielle basse (pression artérielle systolique > 0 et ≤ 90 mmHg) après exposition au cyanure. Parmi les patients pour lesquels une évaluation de l'évolution neurologique était possible (96 patients sur les 171 qui présentaient des symptômes neurologiques avant l'administration d'hydroxocobalamine), 51 (53 %) ayant reçu de l'hydroxocobalamine ont présenté une amélioration ou une restauration complète de leur état neurologique.
 Personnes âgées
Environ 50 victimes confirmées ou suspectées d'intoxication au cyanure âgées de 65 ans et plus ont reçu de l'hydroxocobalamine au cours des études cliniques. En général, l'efficacité de l'hydroxocobalamine chez ces patients était similaire à celle observée chez des patients plus jeunes.
 Population pédiatrique
La documentation de l'efficacité porte sur 54 patients pédiatriques. L'âge moyen des patients pédiatriques était d'environ six ans et la dose moyenne d'hydroxocobalamine était de l'ordre de
120 mg/kg de poids corporel. Le taux de survie de 41 % dépendait fortement du tableau clinique. Sur les 20 patients pédiatriques non initialement en arrêt cardiaque, 18 (90 %) ont survécu, dont 4 avec des séquelles. En général, l'efficacité de l'hydroxocobalamine chez les patients pédiatriques était similaire à celle observée chez des adultes.